Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем в онкологии на сегодняшний день в связи с высокими показателями заболеваемости и смертности. Ежегодно в мире диагностируют около 1,6 млн случаев РПЖ, а 366 тыс. мужчин ежегодно умирают от прогрессирования данного заболевания [1]. Несмотря на высокие показатели заболеваемости РПЖ во всем мире, частота его выявления значительно различается в зависимости от региона и конкретной страны [2].

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России РПЖ занимает 2-е место, что соответствует 15% от всех диагностированных новообразований у мужчин [3]. Практически у четверти мужчин с впервые установленным диагнозом РПЖ уже имеется местно-распространенный опухолевый процесс, поэтому данную категорию больных следует изначально относить к группе высокого риска прогрессирования. Также необходимо учитывать, что у ряда пациентов с локализованными формами заболевания выявляют такие неблагоприятные факторы прогноза, как низкодифференцированные опухоли с дифференцировкой по Глисону 8 баллов и более и/или уровень ПСА 20 нг/мл и более. Таким образом, можно констатировать, что на момент установления диагноза около 1/3 пациентов относятся к группе высокого риска прогрессирования заболевания. РПЖ является одной из наиболее важных и актуальных проблем в онкологии по причине продолжающегося роста заболеваемости и смертности от данной патологии. Вопрос определения тактики лечения больных РПЖ высокого риска прогрессирования на сегодняшний день является дискутабельным и крайне актуальным.

РПЖ относится к относительно медленно прогрессирующим опухолям по сравнению с другими злокачественными новообразованиями, обладающим агрессивным течением (например, рак поджелудочной железы, рак легкого, перстневидно-клеточный рак желудка и др.). Кроме того, ряд больных РПЖ низкого риска чаще всего умирают от других причин, таких как сердечно-сосудистые заболевания и др. Тем не менее существует группа больных, у которых РПЖ протекает более агрессивно, и необходимость лечения этих пациентов не вызывает сомнений, так как в данной группе больных существует высокая вероятность прогрессирования опухолевого процесса и смерти. Тактика лечения больных РПЖ зависит от распространенности опухолевого процесса и различных клинических факторов, которые определяют риск прогрессирования онкологического процесса и смерти от РПЖ. Риск прогрессирования РПЖ соотносится со следующими основными характеристиками: уровень ПСА, местная распространенность опухоли, дифференцировка опухоли по шкале Глисона (индекс ISUP). Помимо вышеперечисленных факторов, по данным ряда авторов, большое прогностическое значение также имеют процент положительных биоптатов и статус хирургического края после проведенного хирургического лечения [4]. Группы высокого и очень высокого риска характеризуются более агрессивным течением заболевания и достоверно меньшими показателями безрецидивной (БРВ), опухолево-специфической (ОСВ) и общей выживаемости (ОВ) по сравнению с группами низкого и промежуточного риска. У данной категории пациентов риск развития биохимического рецидива, прогрессирования заболевания и смерти от РПЖ существенно выше.

Выбор тактики лечения конкретного больного РПЖ во многом зависит от факторов прогноза: уровня ПСА до биопсии, местной распространенности опухоли простаты по данным методов лучевой диагностики (УЗИ, МРТ), а также от данных планового гистологического исследования материала, полученного при биопсии простаты. Лечение больных РПЖ с высоким риском прогрессии требует более агрессивного терапевтического подхода: комбинации лучевой терапии (ЛТ) с длительной гормонотерапией (ГТ) в течение 2—3 лет либо выполнения радикальной операции с возможностью последующего дополнительного гормонального или лучевого лечения.

Длительное время стандартом лечения больных РПЖ с высоким и очень высоким риском прогрессирования являлась комбинированная гормонально-лучевая терапия [5]. Завершено несколько рандомизированных исследований, в ходе которых оценивали эффективность дистанционной ЛТ (ДЛТ) и ГТ в различных комбинациях, которые показали улучшение показателей ОВ, ОСВ, а также снижение риска смерти от РПЖ в группах комбинированного гормонально-лучевого лечения по сравнению с применением изолированной Л.Т. Группа исследователей EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) оценили эффективность ЛТ 415 больных РПЖ высокого риска, у большинства из которых диагностированы местно-распространенные опухоли сТ3 и сТ4 [6]. Больные получили ДЛТ с СОД 70 Гр. Пациентов рандомизировали на две подгруппы: в 1-й пациенты получили только лучевое лечение, во 2-й больным дополнительно назначали гормонотерапию агонистом ЛГРГ гозерелином в течение 3 лет. При анализе отдаленных результатов лечения показатель 5-летней ОСВ оказался достоверно выше в группе комбинированной гормонально-лучевой терапии и составил 74% против 40% в группе только ДЛТ (р=0,0001). Целью схожего исследования, проведенного учеными RTOG (Radiation Therapy Oncology Group), также явилась оценка показателей выживаемости больных РПЖ после ЛТ [7]. 977 мужчин рандомизировали на две подгруппы. Авторы сравнивали эффективность только ЛТ с СОД 60—70 Гр и комбинации ЛТ с длительной Г.Т. Авторы выяснили, что больные, получавшие гормонально-лучевую терапию, имели лучшие показатели выживаемости по сравнению с больными, которые получили ЛТ в монорежиме. Показатель опухолево-специфической смертности в группе комбинированного лечения составил 16%, в группе ЛТ — 22% (р=0,0052), а показатель ОВ – соответственно 49 и 39% (р=0,002). Продолжительность Г.Т. после ЛТ у больных местно-распространенным РПЖ также является вопросом, широко обсуждаемым среди онкологов. В исследовании EORTC 22 961 больного местно-распространенным РПЖ рандомизировали на две группы: первым проводили гормональное лечение после ЛТ в течение 6 мес, больные из второй группы получили длительный курс гормонотерапии в течение 3 лет [8]. При анализе отдаленных результатов лечения авторы доказали преимущество длительной ГТ за счет снижения показателя опухолево-специфической смертности: 4,7% против 3,2% (р=0,02). Другой систематический обзор, включивший 6 исследований по оценке различной длительности ГТ после ЛТ у больных РПЖ промежуточного и высокого риска, также продемонстрировал улучшение показателей ОВ и ОСВ при длительном применении ГТ [9]. Таким образом, больным РПЖ высокого риска, которым проведена ЛТ, рекомендуется назначение адъювантной ГТ на 2—3 года [10]. Помимо исследования преимуществ комбинированного гормонально-лучевого подхода к лечению больных РПЖ, ряд авторов поставили целью проанализировать роль увеличения дозы облучения. Рандомизированное многоцентровое исследование, в которое включили 664 больных РПЖ с клинической стадией сТ1b-Т4, подтвердило данную гипотезу [11]. Больных распределили на две группы в зависимости от дозы облучения: 68 или 78 Гр. При анализе результатов авторы отметили лучшие показатели безрецидивной выживаемости в течение 5 лет наблюдения больных, получавших большую дозу облучения. В другом исследовании повышение дозы облучения с 70 до 78 Гр позволило добиться увеличения показателей БРВ и ОСВ больных РПЖ с уровнем стартового ПСА более 10 нг/мл или соответствующих критериям группы высокого риска [12]. Одним из относительно новых подходов к лучевому лечению больных РПЖ высокого риска является совмещение брахитерапии и ДЛТ, за счет чего достигается увеличение дозы облучения приблизительно на 50% [13]. Помимо улучшения локального контроля над заболеванием, сочетанная ЛТ может быть ассоциирована с увеличением токсичности и стоимости лечения. Тем не менее данный подход обеспечивает определенное преимущество в онкологических показателях [14—18]. Например, J. Sathya и соавт. [19] доказали, что сочетание ДЛТ и брахитерапии позволяет снизить частоту возникновения биохимического рецидива с 66 до 29% (р=0,0024) по сравнению с ДЛТ без брахитерапии при медиане наблюдения 8,2 года. Другие исследования [20, 21] также выявили улучшение показателя биохимической БРВ у больных РПЖ высокого риска, которым проводили сочетанную Л.Т. Несмотря на увеличение дозы облучения при сочетанной ЛТ, проведение адъювантной ГТ в течение 2—3 лет у больных данной категории, так же как и при ЛТ в отдельности, является необходимым.

М. Meng и соавт. [22] в 2005 г. на основе данных регистра CaPSURE подтвердили, что пациенты группы высокого риска значительно реже подвергались хирургическому лечению, чем ДЛТ или Г.Т. Однако, несмотря на длительное традиционное применение гормонально-лучевой терапии у больных РПЖ с высоким риском прогрессирования, более поздние работы и исследования продемонстрировали удовлетворительные результаты хирургического лечения больных данной категории. Интерес к проведению хирургического лечения у данного контингента больных может быть обоснован высокой частотой завышения клинической стадии заболевания. Так, по данным ряда исследований, у больных с наличием клинически местно-распространенных опухолей стадии Т3а–b при плановом морфологическом исследовании препаратов после радикальной простатэктомии (РПЭ) в 13—27% случаев выявляют локализованный РПЖ стадии рТ2а–с. У части больных РПЖ с низкодифференцированными опухолями по данным биопсии (более 7 баллов по Глисону) после простатэктомии при плановом гистологическом исследовании выставляется дифференцировка опухоли 7 баллов по Глисону, таким образом, у 10% больных по данным планового морфологического исследования может быть выявлена более высокодифференцированная опухоль по сравнению с гистологическим материалом, полученным при биопсии [23]. Кроме того, некоторые исследования продемонстрировали сопоставимые отдаленные онкологические результаты лечения больных с наличием экстракапсулярной инвазии и отсутствием опухоли в краях резекции с результатами лечения пациентов с локализованным РПЖ (стадия рТ2) после выполненной РПЭ [24, 25]. Исследование М. Cooperberg и Р. Carroll [26] показало изменение подходов к лечению больных РПЖ высокого риска. За последние годы количество выполняемых РПЭ значительно выросло, тогда как от ГТ в монорежиме отказываются все больше специалистов, также снизилась частота применения ДЛТ для лечения данной категории пациентов. Эти изменения вызваны большим числом исследований эффективности РПЭ и расширенной тазовой лимфаденэктомии у больных РПЖ с высоким риском прогрессирования. С. Mitchell и соавт. [27] в 2012 г. опубликовали результаты наблюдения в течение 20 лет за больными РПЖ после лечения. В послеоперационном периоде 42% не получили ни один из видов ГТ, показатель ОСВ составил 81%. А. Briganti и соавт. [28] в 2015 г. привели результаты хирургического лечения больных РПЖ высокого риска. Ретроспективно проанализированы данные 2065 пациентов, которым выполнили РПЭ. При медиане наблюдения 70 мес 5-летняя выживаемость без биохимического рецидива составила 55,2%. Показатель 10-летней опухолево-специфической смертности составил 14,8%. Авторы выяснили, что раннее возникновение биохимического рецидива является крайне неблагоприятным фактором прогноза: у больных с ранним биохимическим рецидивом после хирургического лечения (менее 36 мес после РПЭ) показатель опухолево-специфической смертности был достоверно выше по сравнению с мужчинами, у которых рецидив развивался позднее 36 мес после хирургического лечения (19,1 и 4,4% соответственно; p<0,001). В следующем исследовании J. Beauval и соавт. [29] проанализировали результаты хирургического лечения 615 больных РПЖ высокого риска, пролеченных в различных медицинских клиниках Франции. Проведен ретроспективный анализ, для чего пациенты распределены по группам в соответствии с классификацией d’Amico, комбинировали неблагоприятные прогностические критерии (cT2c-T3a, ПСА более 20 нг/мл, дифференцировка опухоли по Глисону более 7 баллов). Показатель БРВ достоверно различался в подгруппах и составил 56,4, 27,06 и 18,46% (1 фактор, 2 фактора и 3 фактора соответственно). Авторы заключают, что онкологические результаты хирургического лечения данной когорты больных зависят от наличия неблагоприятных факторов, определяющих агрессивность онкологического процесса. Тем не менее радикальная простатэктомия обеспечивает хороший локальный контроль и приемлемые показатели выживаемости, особенно у больных с одним неблагоприятным фактором.

К. Touijer и соавт. [30] провели анализ результатов хирургического лечения больных РПЖ с лимфогенными метастазами, выявленными при плановом гистологическом исследовании операционного материала. В данной работе проанализированы результаты хирургического лечения 369 больных РПЖ, оперированных в 1988—2010 гг. в медицинском центре Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, США, Нью-Йорк. По данным планового гистологического исследования у всех больных выявлены метастазы РПЖ в регионарных лимфатических узлах. Целью данного исследования явилась оценка показателей выживаемости в данной категории больных без назначения адъювантного гормонального лечения. За время наблюдения 64 пациента умерли, из них 37 — от прогрессирования РПЖ. У 70 больных зарегистрировано прогрессирование опухолевого процесса, у 201 больного — биохимический рецидив. Показатели 10-летней ОВ и ОСВ составили 60% (95% ДИ 49—69) и 72% (95% ДИ 61—80) соответственно. Десятилетняя выживаемость без прогрессирования и биохимическая БРВ составили соответственно 65% (95% ДИ 56—73) и 28% (95% ДИ 21—36). По данным многофакторного анализа статистически значимыми факторами, снижающими показатели выживаемости, явились верификация низкодифференцированной опухоли более 7 баллов по Глисону (ОР: 2,23; 95% ДИ 1,64—3,04; p<0,0001) и наличие 3 метастазов и более в лимфатических узлах (ОР: 2,61; 95% ДИ 1,81—3,76; p<0,0001). Авторы исследования делают вывод, что значительное число пациентов данной группы оставались под наблюдением в течение 10 лет, не имея рецидива и прогрессирования опухолевого процесса, без назначения Г.Т. Тем не менее наличие у ряда больных неблагоприятных факторов прогноза (позитивный хирургический край, дифференцировка опухоли более 7 баллов по Глисону, более 2 метастазов в лимфатических узлах) делает эту группу пациентов гетерогенной. Требуется индивидуальный подход при выработке лечебной тактики для каждого больного. Авторы отмечают целесообразность введения дополнительной классификации групп риска для больных РПЖ с метастатическим поражением лимфатических узлов после хирургического лечения, что будет упрощать выбор между проведением адъювантного лечения или отказом от него. Наконец, G. Delporte и соавт. [31] выполнили масштабный обзор литературы, касающийся вопросов хирургического лечения больных РПЖ с высоким риском прогрессирования. Авторы проанализировали 42 исследования, суммарно включавших 52 546 больных. В результате анализа получены следующие результаты: смертность вследствие осложнений хирургического лечения составила всего 0—1%, 3 тяжелых осложнения и более по Клавьен—Диндо возникли в 1,8—12% случаев. Показатель выживаемости без биохимического рецидива за 5- и 10-летний период наблюдения составил 40—94 и 27—68% соответственно, а показатель выживаемости без метастазов — 90—96,1 и 64,4—85,1%. Показатели О.В. и ОСВ за 5 и 10 лет наблюдения были соответственно 55,2—98,6 и 89,8—100% за 5 лет, 58—84 и 65—96% за 10 лет. Основными ограничениями явились неоднородность исследований в вопросе определения РПЖ высокого риска и назначение адъювантного лечения. Авторы отмечают, что частота применения хирургического подхода к лечению больных РПЖ высокого риска неуклонно растет, а имеющиеся на сегодняшний день данные о преимуществах и относительной безопасности хирургического лечения способствуют этому. Тем не менее существуют разногласия в классификациях РПЖ и стратификации по группам риска, требующие урегулирования. Также неизвестно, какой метод является эффективнее для лечения данной категории пациентов: комбинированная гормонально-лучевая терапия или хирургическое лечение как самостоятельный метод или первый этап комбинированного лечения. Ряд исследователей в работах, опубликованных сравнительно недавно, попытались сравнить эффективность данных методик лечения. М. Zelefsky и соавт. [32] провели сравнение рисков возникновения отдаленных метастазов после ЛТ или хирургического лечения больных РПЖ. В ретроспективный анализ включили данные 2380 больных. Оказалось, что больные РПЖ после хирургического лечения имели значительно более низкий риск возникновения метастазов в течение 8 лет по сравнению с пациентами, получившими лучевое лечение, при этом степень снижения риска появления метастазов возрастала по мере увеличения риска прогрессирования РПЖ. Так, в группе хирургического лечения больных с высоким риском РПЖ риск метастазирования оказался ниже на 7,8%, в группе промежуточного риска — на 3,3%, а в группе низкого — 1,8% по сравнению с ЛТ. С. Wallis и соавт. [33] опубликовали результаты крупного метаанализа 19 исследований, сравнивающих хирургический и лучевой методы лечения больных локализованным РПЖ. Суммарно получены результаты наблюдения за 118 830 больными. Авторы выяснили, что риск наступления смерти от причин, не связанных с раком, а также от РПЖ оказался выше в группе больных, получивших ЛТ (ОР 1,63, ДИ 95% 1,54—1,73; р<0,00001 для ОВ и ОР 2,08, ДИ 95% 1,76—2,47; р<0,00001 для ОСВ). Анализ подгруппы больных РПЖ высокого риска прогрессирования также продемонстрировал достоверно лучшие показатели выживаемости у больных, которым выполнили радикальную простатэктомию (ОР 1,88, ДИ 95% 1,64—2,16; р< 0,00001 для ОВ и ОР 1,83, ДИ 95% 1,51—2,22; р<0,00001 для ОСВ). В другом исследовании D. Robinson и соавт. [34], проанализировав данные 9362 больных РПЖ высокого риска, которым проводили или ЛТ, или операцию, сначала сделали вывод, что риск смерти от РПЖ был выше в группе ЛТ (ОР 1,57, ДИ 95% 1,33—1,85), однако после дополнительного подгруппового анализа данные различия нивелировались (ОР 1,03, ДИ 95% 0,81—1,31). К сожалению, крупные ограничения и недостатки исследований, включенных в метаанализ, такие как ретроспективный характер, а также преимущественное применение ЛТ больным с местно-распространенным РПЖ и большими опухолями, не позволяют окончательно судить, какой из сравниваемых методов лечения в действительности более эффективный. Поэтому в рекомендациях Европейской ассоциации урологов ЛТ и РПЭ указываются как альтернативные варианты лечения больных РПЖ с высоким риском прогрессирования. Особенно подчеркивается возможность комбинации различных лечебных методик и проведения мультимодальной терапии.

РПЖ является одной из наиболее важных и актуальных проблем в онкологии по причине продолжающегося роста заболеваемости и смертности от данной патологии. Основными методами лечения больных неметастатическим локализованным или местно-распространенным РПЖ высокого риска прогрессирования являются хирургическое лечение или лучевая/гормонально-лучевая терапия. Существует тенденция к увеличению числа больных РПЖ с высоким или очень высоким риском прогрессирования, которым выполняют хирургическое лечение. Таким образом, остаются нерешенными вопросы окончательного выбора варианта радикального лечения данной группы больных. Радикальное удаление предстательной железы в сочетании с расширенной тазовой лимфаденэктомией позволяет добиться удовлетворительных онкологических результатов лечения, а гистологическое исследование операционного материала дает возможность выявления таких неблагоприятных факторов прогноза, как метастатическое поражение лимфатических узлов, наличие экстрапростатической инвазии или распространения опухоли на семенные пузырьки. Анализ полученных при проведении планового морфологического исследования данных позволяет осуществлять оптимальный подход к проведению адъювантного лечения у данной категории больных. Для сравнения эффективности и преимуществ хирургического лечения или лучевой терапии требуется проведение крупных рандомизированных проспективных клинических исследований. В МНИОИ им. П.А. Герцена имеется достаточно большой опыт лечения больных РПЖ высокого риска. В отделении онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена в период с 1998 по 2018 г. оперировали 1507 больных локализованным или местно-распространенным РПЖ высокого риска прогрессирования. Анализ непосредственных и отдаленных результатов хирургического лечения продемонстрировал удовлетворительные результаты. Тем не менее в зависимости от наличия одного, двух или нескольких неблагоприятных факторов прогноза у больного РПЖ, показатели выживаемости статистически значимо отличались. Данный факт указывает на наличие нерешенных вопросов в показаниях к проведению немедленной адъювантной терапии и индивидуализированного подхода к лечению каждого больного РПЖ внутри группы высокого риска. Тем не менее для определения необходимости внесения изменений в существующую классификацию РПЖ по группам риска также требуется проведение крупных рандомизированных проспективных клинических исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Крашенинников А.А. — https://orcid.org/0000-0002-9854-7375; е-mail: krush07@yandex.ru

Алексеев Б.Я. — https://orcid.org/0000-0002-3398-4128

Нюшко К.М. — https://orcid.org/0000-0002-4171-6211

Воробьев Н.В. — https://orcid.org/0000-0001-5597-9533

Каприн А.Д. — https://orcid.org/0000-0001-8784-8415

Автор, ответственный за переписку: Крашенинников Алексей Артурович – е-mail: krush07@yandex.ru

Крашенинников А.А., Алексеев Б.Я., Нюшко К.М., Воробьев Н.В., Каприн А.Д. Лечение больных раком предстательной железы высокого риска прогрессирования. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(6):460-465. https://doi.org/10.17116/onkolog20198061460