Биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) во всем мире является стандартным методом диагностики регионарного лимфатического коллектора у больных ранним раком молочной железы. Данная процедура помогает не только оценить состояние лимфатических узлов, но и облегчает процесс стадирования злокачественного заболевания и выработки его лечения. Одним из первых такой метод диагностики предложил E. Gould и соавт. [1] еще в 1955 г., исследовав сторожевой лимфатический узел (СЛУ), находящийся в области соустья передней и задней ветвей лицевой вены при паротидэктомии. В настоящее время БСЛУ при раке молочной железы в зарубежных странах входит в критерии современных рекомендаций, таких как NCCN, ASCO, ESMO и др. [2—4]. В Российской Федерации БСЛУ широко не применяется ввиду отсутствия зарегистрированных лимфотропных коллоидов, предназначенных для диагностики регионарного лимфатического коллектора. Однако, согласно протоколу клинической апробации «Метод биопсии сигнальных (сторожевых) лимфатических узлов у больных операбельными (ранними) стадиями рака молочной железы сT1−2N0M0 как компонент органосохраняющего или функционально щадящего лечения», утвержденному в Минздраве России в 19.11.16, можно использовать в качестве клинических испытаний радиоизотопный коллоид технефит ^99mTc. В рамках срочной интраоперационной диагностики СЛУ используют два варианта исследования — срочное цитологическое и срочное гистологическое, выбор которых зависит от возможностей клиники.

Цель исследования — оценка диагностического потенциала метода срочного цитологического исследования при БСЛУ у больных ранним раком молочной железы.

С декабря 2016 г. по январь 2018 г. в отделении реконструктивно-пластической хирургии молочной железы и кожи МНИОИ им. П.А. Герцена было проведено клиническое исследование для диагностики состояния лимфатических узлов у больных ранним раком молочной железы. Критерием включения в исследование являлось наличие у больных раннего (T1—T2) рака молочной железы с клинически негативными регионарными лимфатическими узлами, люминальным А, В Her2/neu-негативным иммуногистохимическим подтипом рака молочной железы. Всем больным на предоперационном этапе проводили толстоигольную биопсию молочной железы с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. Из исследования были исключены больные с внутрипротоковым и внутридольковым гистологическим типом рака, мультицентричной или мультифокальной формой роста, а также больные, которым ранее выполняли какое-либо хирургическое вмешательство на молочной железе или зонах регионарного лимфооттока, а также неоадъювантное лечение. Критериям включения в исследование соответствовали 98 больных ранним раком молочной железы.

БСЛУ проводили согласно установленному в отделении протоколу введения и детекции СЛУ. За 1,5—2 ч до предполагаемого хирургического вмешательства больным вводили 1 мл радиоизотопного коллоида технефита ^99mTc («Диамед», регистрационный номер: ЛС-00002365 от 28.09.11). Введение выполняли периареолярно, в квадранте, соответствующем проекции опухоли, одномоментно внутрикожно и подкожно. Доза составляла 75—200 МБк. Через 30—40 мин после введения препарата проводили сцинтиграфию в режиме ОФЭКТ (SPECT) в 128 проекциях и в режиме совмещенного ОФЭКТ-КТ (SPECT-CT) исследования. Полученные в ходе исследования сцинтитомограммы позволяли определить зону интенсивного накопления радиофармпрепарата в месте введения, а также очаги его накопления, соответствующие локализации и количеству выявленных СЛУ. Интраоперационную детекцию СЛУ проводили с помощью портативного гамма-детектора NEO2000. При срочном патоморфологическом исследовании в случае небольшого размера СЛУ (5 мм и менее) выполняли разрез лимфатического узла в одной плоскости, при более крупном размере лимфатического узла (5 мм и более) — в 2—3 параллельных плоскостях. Далее брали соскобы с поверхности с последующими окраской гематоксилином и эозином и их срочным цитологическим исследованием. Срочное гистологическое исследование не проводили. Результаты срочного цитологического исследования сравнивали с результатами планового гистологического исследования. Всем больным независимо от результата биопсии СЛУ проводили регионарную лимфодиссекцию I—II уровня.

Из 98 у 4 (4%) больных не удалось диагностировать СЛУ вследствие отсутствия накопления радиофармпрепарата, поэтому БСЛУ узла выполнили только 94 (96%) больным. Этим 94 больным, возраст которых составил 28—80 лет (в среднем 55,9±4,95 года), выполнили хирургическое лечение раннего инвазивного рака молочной железы с определением СЛУ и последующей регионарной лимфодиссекцией. Клинико-патоморфологические характеристики основных параметров исследования представлены в табл. 1.

Хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии произведено 46 (49,0%) больным и в объеме онкопластических радикальных резекций — 48 (51,0%). Средний размер первичной опухоли в группе больных составлял 1,52±0,61 см с доверительным интервалом, равным 95% (CI 95%). Наименьший средний размер первичной опухоли был равен 0,4 см, наибольший — 3,1 см. Среднее количество удаленных СЛУ составило 1,3 (от 1 до 3), из которых 0,46 (от 1 до 3) метастатически измененный. Всего из 126 удаленных СЛУ определено 35 (27,7%) метастатически измененных. При срочном цитологическом исследовании они выявлены в 26,6% (n=25) случаев, а при плановом морфологическом исследовании — в 32% (n=30). Таким образом, ложноотрицательный результат данного метода составил 16,1%.

При оценке дополнительно удаленных лимфатических узлов после выполненной регионарной лимфодиссекции у 7 (7,4%) из 94 (100%) больных выявлено поражение СЛУ в комбинации с поражением дополнительно выделенных лимфатических узлов, а у 6 (6,4%) из 94 (100%) больных — изолированное метастатическое поражение дополнительно выделенных несторожевых лимфатических узлов.

Анализ чувствительности и специфичности метода срочного цитологического исследования проведен на основе оценки положительных и отрицательных результатов срочного цитологического и планового гистологического исследования СЛУ. В 64 случаях при срочном цитологическом исследовании отпечатка СЛУ метастазы не выявлены, это было расценено как истинноотрицательный результат, а в 25 случаях обнаружены злокачественные клетки, что классифицировано как истинноположительный результат. В 5 случаях при срочном исследовании злокачественные клетки не определены, однако при плановом гистологическом исследовании этих же СЛУ были выявлены метастазы, что было расценено как ложноотрицательный результат срочного цитологического исследования. Ни в одном случае ложноположительный результат при срочном цитологическом исследовании зафиксирован не был (табл. 2).

Основываясь на результатах анализа, чувствительность срочного цитологического метода исследования отпечатка СЛУ составила 83,3%, специфичность — 100%, эффективность — 83%, прогностичность положительного результата — 83,3%, а прогностичность отрицательного результата — 100%. Таким образом, диагностическая точность срочного цитологического исследования была равна 94%.

Как известно, при проведении срочного патоморфологического исследования СЛУ возможны два варианта исследования — срочное гистологическое с приготовлением свежезамороженных срезов и срочное цитологическое со взятием соскобов-отпечатков с продольных срезов лимфатического узла.

При срочном гистологическом исследовании можно получить достоверную информацию о размере метастаза, однако это достаточно трудоемкий и дорогостоящий процесс, который требует квалифицированного патоморфолога [5]. Кроме того, при процессе приготовления свежезамороженных срезов есть риск разрушения материала, что в последующем снижает диагностический потенциал планового гистологического исследования [4]. Процедура изготовления свежезамороженных срезов не стандартизирована; так, количество срезов одного лимфатического узла, а также объем диагностического материала могут варьировать в зависимости от возможностей клиники. При срочном цитологическом исследовании за более короткое время можно получить информацию о статусе СЛУ без потери материала для планового гистологического исследования, так как с поверхности среза лимфатического узла берут мазок-отпечаток и окрашивают стекло гематоксилином и эозином. Однако при таком исследовании количество диагностируемого материала значительно меньше, чем при срочном гистологическом исследовании.

Оба метода интраоперационного исследования обладают широким спектром показателей чувствительности, особенно в отношении диагностики микрометастазов, которые, как правило, часто остаются незамеченными.

По данным литературы [6], средний показатель чувствительности метода срочного цитологического исследования СЛУ у больных раком молочной железы составляет 65%, что показано в метаанализе 31 исследования с использованием только метода срочной цитологии и в работах, приведенных в табл. 3. При этом чувствительность метода в отношении диагностики макрометастазов достигает 81%, а в отношении микрометастазов — 22%. Средний показатель чувствительности метода срочного гистологического исследования составляет 77,5% (94% в отношении макрометастазов и 40% микрометастазов), согласно метаанализу 47 исследований только с применением свежезамороженных срезов [7] и данным, приведенным в табл. 3.

Согласно всем вышеизложенным исследованиям, безусловно, срочное гистологическое исследование обладает большей чувствительностью, чем срочное цитологическое исследование. Однако, как указывают некоторые авторы, показатели последнего можно улучшить, выполняя несколько разрезов лимфатического узла и забирая соскобы со всех плоскостей. Так, по рекомендациям RCPA (The Royal College of Pathologists of Australasia) [8] лимфатические узлы размером более 0,5 см необходимо разрезать на 3 части и более при толщине среза 2 мм. Это может улучшить чувствительность метода без потери гистологического материала для планового исследования, что является значительным преимуществом срочного цитологического исследования перед срочным гистологическим.

Что касается данных литературы о специфичности обоих методов, то она составляет практически 100%, а частота ложноположительных результатов данных методов близка к нулю [5—7]. Высокая частота ложноотрицательных результатов возможна при дольковой карциноме, так как такие опухоли обладают инфильтративным ростом, а их клетки не связаны между собой и не образуют кластеры, таким образом их тяжелее обнаружить в готовом препарате [5, 9].

Как показало проведенное исследование, использование адиоизотопного коллоида технефита ^99mTc позволило в 96% случаев диагностировать СЛУ, что является убедительным результатом целесообразности его применения у больных ранним раком молочной железы и выполнить биопсию узла. Для дальнейшего срочного патоморфологического исследования разрез СЛУ 5 мм и менее выполняли в одной плоскости, а узла 5 мм и более — в 2—3 параллельных плоскостях. При такой диагностике чувствительность срочного цитологического метода исследования отпечатка СЛУ составила 83,3%, специфичность — 100%, прогностичность положительного результата — 83,3%, а отрицательного результата — 100%, что согласуется с данными литературы.

В настоящее время не существует «золотого стандарта» интраоперационной диагностики сторожевого лимфатического узла. Оба метода срочного интраоперационного исследования допустимы в практике, однако возможность их использования зависит от уровня оснащения клиники и квалификации патоморфологической службы. Для улучшения точности метода необходимо соблюдение основных принципов и рекомендаций всех этапов процедуры диагностики сторожевого лимфатического узла.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.Д.З., М.В.С., Е.Н.С., Н.В.А., Т.И.Г.

Сбор и обработка материала — М.В.С., Н.В.А., А.А.Т., А.В.Л., Ф.Н.У.

Статистическая обработка — М.В.С., Н.В.А.

Написание текста — М.В.С., Н.В.А., А.А.Т.

Редактирование — А.Д.З., Т.И.Г., А.В.Л., Е.Н.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of ineterst.

Сведения об авторах

Старкова М.В. — https://orcid.org/0000-0003-4141-8414; е-mail: mariannastarkova@gmail.com

Зикиряходжаев А.Д. — https://orcid.org/0000-0001-7141-2502

Грушина Т.И. — https://orcid.org/0000-0002-0945-4266

Суркова В.С. — https://orcid.org/0000-0002-2674-0416

Славнова Е.Н. — https://orcid.org/0000-0003-2307-4355

Леонтьев А.В. — https://orcid.org/0000-0003-0219-709X

Автор, ответственный за переписку: Старкова Марианна Валентиновна — е-mail: mariannastarkova@gmail.com

Старкова М.В., Зикиряходжаев А.Д., Грушина Т.И., Суркова В.С., Славнова Е.Н., Леонтьев А.В. Диагностическая значимость биопсии сторожевого лимфатического узла у больных ранним раком молочной железы. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(6):422-427. https://doi.org/10.17116/onkolog20198061422