Псевдомиксома брюшины аппендикулярного генеза является редкой патологией и характеризуется диссеминацией и прогрессирующим накоплением в брюшной полости и малом тазе муцинозных масс различной плотности и имплантов. Впервые описана немецким гинекологом R. Werth в 1884 г. Она относится к числу так называемых орфанных болезней (PMP, ORPHA 26790). Заболеваемость составляет 1—2 больных на 1 000 000 [1]. С одной стороны, псевдомиксома — достаточно торпидный процесс, характеризующийся большим сроком выживаемости, удовлетворительным общим самочувствием, а также отсутствием гемато- и лимфогенных метастазов, с другой — ее можно отнести к числу фатальных заболеваний, так как в результате компрессии желудка, тонкой и толстой кишки происходит нарушение пассажа по желудочно-кишечному тракту, что ведет к выраженному истощению. Большинство исследователей считают, что в основе развития псевдомиксомы брюшины лежит перфорация муцинозной опухоли червеобразного отростка, при которой происходит диссеминация так называемых бокаловидных клеток (goblet cells), они фиксируются в отлогих местах брюшной полости и выделяют муцин [2]. В связи с этим в 7-й редакции Классификации злокачественных опухолей TNM псевдомиксома брюшины классифицируется как карцинома червеобразного отростка T3−4N0М1а (стадия 4а); слизистая аденокарцинома различной степени злокачественности. Муцинозная пограничная опухоль яичников как причина псевдомиксомы в настоящее время большинством морфологов подвергается сомнению. Морфологическое исследование позволяет дифференцировать так называемый перитонеальный аденомуциноз от муцинозного перитонеального карциноматоза. Эти два понятия определяют степень злокачественности процесса и его прогноз. Первостепенное значение для выработки тактики лечения больных карциноматозом, прогноза течения процесса имеет его распространенность. Она определяется заинтересованностью различных отделов брюшной полости и размерами опухолевых имплантов [3]. Существует несколько шкал оценки степени диссеминации опухоли по брюшине: японская классификация по индексу Р; французская, в которой выделяются стадии от 0 до 4, но наибольшую популярность получил предложенный в 1999 г. P. Shugarbaker перитонеальный индекс рака (Peritoneal Cancer Index — PCI). Брюшина условно разделена на 13 секторов, площадь диссеминатов — на три группы: менее 0,5 см, 0,5—5,0 см, более 5,0 см. Путем суммирования наибольших значений площади опухолевых очагов в пораженных секторах определяется величина PCI в баллах [4]. К сожалению, результаты системной химиотерапии при диссеминированных и метастатических формах опухолей брюшной полости, особенно муцинозных, не всегда улучшают результаты хирургического лечения. В связи с этим возникает необходимость в изучении возможностей методов интраоперационной опухолевой деконтаминации, в частности гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии (ГИВХ), фотодинамической терапии (ФДТ) в сочетании с циторедуктивными операциями (ЦРО).
Материал и методы
Хирургическое лечение произведено 65 больным псевдомиксомой брюшины аппендикулярного генеза. Критерием включения в исследование была верифицированная муцинозная аденокарцинома после аппендэктомии или морфологическая картина псевдомиксомы, полученная при биопсии и отсутствии другой опухолевой патологии брюшной полости и малого таза. В гендерном отношении преобладали женщины: 44 против 21 мужчины. Средний возраст составил 52,5±11,7 года (от 25 до 79 лет). Большинство больных трудоспособного социально активного возраста. У 60 пациентов циторедуктивная операция дополнена интраоперационными противоопухолевыми методами. У 32 (49,2%) пациентов проведена ФДТ, у 25 (38,4%) — ГИВХ, у 3 (4,6%) — аэрозольная интраоперационная внутрибрюшная химиотерапия (АИВХ) и у 5 выполнено только хирургическое лечение. Почти 1/3 (29,2%) пациентов перенесли ранее абдоминальные операции, в том числе и по поводу псевдомиксомы. Распространенность процесса оценивали по величине индекса перитонеального карциноматоза (PCI). Использовали разработанные в МНИОИ им. П.А. Герцена методики определения КТ-PCI и УЗИ-PCI, при которых оценивали не только поражение каждого из 13 секторов брюшной полости, но и количественное значение в баллах — максимально 39. При низких показателях PCI выполняли диагностическую флюоресцентную лапароскопию. Затем эти данные сравнивали с результатами интраоперационной ревизии, чтобы впоследствии оценить чувствительность и специфичность методов. Задача исследования — не только определить величину PCI, но и планировать операцию с учетом степени поражения висцерального листка брюшины, вовлечения в процесс элементов гепатодуоденальной связки и сальниковой сумки, а также оценить предполагаемую полноту циторедукции — СС (Complette Cytoreduction Score). Выделяют 4 градации:
— СС 0 — отсутствие видимых опухолевых очагов;
— СС 1 — остаточные очаги менее 2,5 мм;
— СС 2 — остаточные очаги 2,5 мм — 2,5 см;
— СС 3 — остаточные очаги более 2,5 см или сливные в любом секторе брюшной полости. При псевдомиксоме брюшины, колоректальном раке СС 0—1 рассматривают как «оптимальную» циторедукцию.
Особенности циторедукции
Оперативное вмешательство начинали с рассечения кожи, подкожной клетчатки и апоневроза по белой линии, по возможности без вскрытия брюшной полости. Острым путем с использованием электроножа брюшину отделяли от поперечной фасции и заднего листка апоневроза прямых мышц максимально латерально и дорсально вплоть до поясничных мышц. Повреждение брюшинного листка во избежание истечения жидкости или муцинозных масс ушивали. Если изменения париетальной брюшины были не выражены, то мобилизацию ее производили вместе с соединительнотканными структурами передней брюшной стенки, оставляя по краям разреза апоневротическую ленту шириной около 1 см для последующего ушивания. Верхней границей мобилизации париетальной брюшины является диафрагма, нижней — мочевой пузырь и дугласово пространство. Выполняли лапаротомию. После удаления муцина различных фракций и аспирации асцитической жидкости производили субтотальную резекцию или экстирпацию измененного большого сальника. Затем мобилизовали ободочную кишку и ректосигмоидный отдел толстой кишки, так же как при субтотальной колэктомии. При псевдомиксоме в зависимости от степени изменений червеобразного отростка и купола слепой кишки и распространенности процесса выполняли или правостороннюю гемиколэктомию, или аппендэктомию. Париетальную брюшину удаляли острым путем тремя блоками — брюшина правого латерального канала и правой половины диафрагмы, левого латерального канала с оставшейся частью брюшины диафрагмы и тазовую с висцеральным листком, начиная с корня брыжейки, вместе с тазовой. Удаляли все опухолевые импланты из сальниковой сумки, дугласова пространства, с капсулы печени, при необходимости резецировали или удаляли органы брюшной полости и малого таза.
Основой циторедуктивной операции при карциноматозе является максимально возможное удаление париетального листка брюшины — субтотальная париетальная перитонэктомия, поражение висцерального листка является главным препятствием к выполнению оптимальной циторедукции. Наиболее часто удаляемыми органами являются матка с придатками, селезенка, правая половина ободочной кишки и аппендикс. Учитывая характер распространения опухолевых клеток, более чем в половине случаев приходится резецировать правый купол диафрагмы и мочевой пузырь. Основным принципиальным моментом при сохраненном аппендиксе является выбор объема вмешательства по поводу его опухоли – правосторонняя гемиколэктомия или аппендэктомия. Учитывать нужно величину PCI и распространенность опухоли на слепую кишку.
Интраоперационная фотодинамическая терапия
За 48 ч до операции больным внутривенно вводили раствор фотосенсибилизатора Фотогем из расчета 2,5—3,0 мг/кг. В течение 1 мес больные соблюдали строгий световой режим. Объектом ФДТ являлись стенки брюшной полости, неудаленные участки париетальной брюшины, а также пораженные, но не подвергшиеся резекции органы — желудок, мочевой пузырь, селезенка, а также края лапаротомной раны. Для выполнения манипуляции использовали лазерную установку ЛФТ-630-Биоспек (ООО «Биоспек», Россия) с длиной волны 630 н/м, специальный трансдьюсер с наружным диаметром 10 мм, через который проводили цилиндрический диффузор диаметром 1,5 мм. На дистальном конце трансдьюсера наполовину окружности и на расстоянии 2,5 см вырезано специальное «окно». Использование данной конструкции позволяет обеспечивать нужное направление светового потока. Ободочную кишку и петли тонкой кишки защищали специальной светонепроницаемой пеленкой. Последовательно с перекрытием световых полей проводили обработку всех свободных участков брюшной полости, в среднем около 20 позиций по 2,5 мин. Плотность мощности световой энергии составляла от 6 до 10 Дж/см2. Конец диффузора располагали на расстоянии 1—1,5 см от обрабатываемой поверхности. «Слепая» часть трансдьюсера была постоянно обращена к кишечнику во избежение его специфического поражения.
Гипертермическая интраоперационная внутрибрюшная химиотерапия
ГИВХ проводили после завершения хирургического этапа по методике Coliseum (открытый контур). Края раны вывешивали лигатурами на кольцевом ранорасширителе, а в последнее время на многофункциональном ранорасширителе TOMPSON. Использовали аппарат SunCHIP («GamidaTech», Франция). Цитостатик — цисплатин, доза 100 мг/м2 на 400 мл физиологического раствора. Рабочая температура на входе составляла 43—44 °С, на выходе — 42—43 °С. Процедура с использованием непосредственно химиопрепарата длилась 60 мин. Во время процедуры тщательно контролировали температурный режим в различных отделах брюшной полости и проходимость дренажных трубок. Учитывая циторедуктивный характер операции в брюшной полости, несмотря на предварительную ее санацию, остается большое количество мелких фрагментов жировой клетчатки, которая нарушает дренажную функцию системы и тем самым вызывает локальную гипертермию в отдельных участках брюшной полости. Температуру тела контролировали, используя пищеводный и кожный датчики, не допуская ее подьема выше 39,5 °С.
Результаты
Непосредственные результаты
Среднее значение PCI на всю группу составило 22,5±10,6 балла. Качество операции оценивали по индексу полноты циторедукции СС (Complette Cytoreduction Score). Оптимальная циторедукция СС0−1 достигнута у 41 (63,1%), у 24 (36,9%) больных остаточная опухоль составила от 2,5 мм до 2,5 см и более. Осложнения выявлены у 11 (16,9%) пациентов, госпитальная летальность составила 4,6%.
Основная цель исследования — провести сравнительный анализ результатов лечения групп больных, отличающихся комбинацией интраоперационных методов — ЦРО+ ФДТ, ЦРО+ ГИВХ, ЦРО+ АИВХ и только хирургического. Критериями оценки были возраст, величина PCI, полнота циторедукции, объем операции, послеоперационные осложнения и отдаленные результаты.
Доcтоверных различий по полу и возрасту в исследуемых группах не получено. При оценке уровня PCI установлено, что в группе с проведенной ФДТ он составил 22±10,5 балла, с ГИВХ — 19,0±8,9 балла; в группе только хирургического лечения значение приближалось к максимальному — 38,2±1,8 балла и аэрозольной химиотерапии — 21,6 балла. При сравнительной оценке методом Манна—Уитни достоверной разницы в распространенности нет; р=0,171 (рис. 1).
При анализе качества операции у пациентов с ФДТ установлено, что число больных с оптимальной циторедукцией и с СС2—СС3 примерно одинаково 18 (51,4%) и 17 (48,6%) соответственно. Совершенно другое соотношение в группе гипертермической химиотерапии. Оптимальной циторедукции удалось добиться у 21 (91,3%) больного. У 18 (85,7%) остаточная опухоль не визуализировалась, у остальных ее размеры не превышали 2,5 мм — СС1. У 2 больных в группе интраоперационной аэрозольной химиотерапии полнота циторедукции составила СС0—1 и еще у одной с PCI 33 балла — СС3. У пациентов, леченных только хирургическим путем со средним уровнем PCI 38,2, предсказуемо размеры остаточной опухоли превышали 2,5 см. Операция выполнялась по поводу выраженного компартного синдрома и носила характер не циторедуктивный, а скорее, «спасительный». При сравнительной оценке достоверно большее число оптимальной циторедукции получено в группе интраоперационной гипертермической химиотерапии; р=0,002 (рис. 2).
Проведен сравнительный анализ объемов операции в исследуемых группах. Наиболее интересно сравнение между группами интраоперационной ГИВХ и ФДТ. Всем больным была выполнена субтотальная париетальная перитонэктомия. Парциальное удаление висцерального листка почти в 5 раз чаще произведено у больных с ГИВХ — 28% против 6,3%. Если количество резекций или экстирпаций большого и малого сальника 72 и 87,5%, гемиколэктомий 32 и 31,2%, аппендэктомий 28 и 28,1% сопоставимо, то налицо явная тенденция к расширению объема в группе ГИВХ за счет экстирпации матки с придатками 44% против 18,7%, спленэктомии 32% против 6,3%, резекции диафрагмы 32% против 3,1%, резекции мочевого пузыря, печени, тонкой кишки 12% против 3,1%. У больной, леченной только хирургически, в одном наблюдении пришлось выполнить субтотальную колэктомию, дистальную резекцию тонкой кишки, однако это не привело к оптимальной циторедукции. Статистически достоверной разницы в объеме циторедукции не получено.
Послеоперационные осложнения, как ничто другое, отражают оправданность выбора ЦРО как метода лечения, ее объема и комбинации интраоперационного противоопухолевого метода. Частота осложнений среди всех 65 больных составила 16,9% при госпитальной летальности — 4,6%. В общей группе с оптимальной циторедукцией СС0—1 осложнения наблюдались у 14,6%, а с полнотой 2—3 — у 20,8%. Вместе с тем у больных с СC0—1, которым выполняли интраоперационную ФДТ, частота осложнений составила 11,1%, а при гипертермической химиотерапии она возрастает более чем в 2 раза (23,8%). Анализ тяжести осложнений показывает, что 2-я степень по Clavien—Dindo наблюдалась в 2 случаях, 3а — в 3, 4а — в 2 наблюдениях, 4в — в 4 и летальный исход (5-я степень) имел место у 3 больных. Данные приведены с учетом сочетания этих осложнений у 11 пациентов. Наиболее частым осложнением был гастростаз у 6 больных, очевидно, связанный с удалением полностью замещенного опухолью сальника. В 2 наблюдениях выявлены нагноение послеоперационной раны и перфорация тонкой кишки. При сравнительном анализе частота осложнений в группе ГИВХ составила 24%, интраоперационной ФДТ — 9,4% и только хирургического лечения — 40% (2 из 5 больных). Все 3 летальных случая произошли в группе ГИВХ, летальность в ней составила 12%. Основной причиной смерти явилась полиорганная недостаточность, а пусковые механизмы разные — несостоятельность илеотрансверзоанастомоза, панкреонекроз и множественные пролонгированные перфорации тонкой кишки. Больным выполнены неоднократные релапаротомии, однако спасти их не удалось. Обращает на себя внимание, что PCI у них находился в пределах 20—24 баллов, но пришлось добиваться оптимальной циторедукции: в двух случаях СС1 и в одном СС0 для выполнения ГИВХ. В группе интраоперационной ФДТ и «debulking surgery» летальных исходов не было (рис. 3).
Отдаленные результаты
Ни в одной из групп медиана наблюдения не достигнута. В этой публикации не ставили задачу выяснить зависимость специфической выживаемости от таких критериев, как PCI, полнота циторедукции, степень злокачественности процесса, морфологическая форма изменений брюшины. Общая 5-летняя выживаемость в группе больных при интраоперационной гипертермической химиотерапии составила 86,6% (рис. 4).
Обсуждение
«Золотым стандартом» лечения больных псевдомиксомой брюшины считается ЦРО с гипертермической внутрибрюшной химиотерапией. Показатели 5-летней выживаемости укладываются в интервал 62—92,5% при частоте осложнений 25—54,8% и летальности 2—9% [5—7]. Однако подавляющее большинство публикаций посвящено не лечению больных псевдомиксомой, а анализу результатов ЦРО с ГИВХ, т. е. тщательно отобранной группы пациентов. В реальности, когда центров, занимающихся хирургическим лечением карциноматоза в РФ, единицы, а больных, несмотря на крайне низкую заболеваемость, все же достаточное количество, нельзя ограничиться рассмотрением тактики лечения такой малочисленной группы. Другим важным фактором являются противопоказания к применению интраоперационной гипертермической терапии: к общим ограничениям относятся возраст старше 70 лет, скомпрометированная функция мочевыделительной системы, дыхательная недостаточность, к местным — необходимость выполнения оптимальной циторедукции. Глубина пенетрации цитостатика даже при 42—43 °C ограничена 3 мм. Оставление остаточной опухоли большого размера, особенно СС3, делает эту процедуру при всей ее агрессивности бессмысленной. Утвержденных стандартов лечения больных псевдомиксомой брюшины нет, поэтому для каждого больного выбирается персонифицированный план лечения. Операция должна быть тщательно спланирована. По данным КТ-PCI и УЗИ-PCI оценивали распространенность процесса, вовлечение серозы тонкой и толстой кишки и их брыжеек, гепатодуоденальной связки, сальниковой сумки. На основании накопленного опыта считаем, что при PCI выше 20 баллов планирование ЦРО с ГИВХ нецелесообразно, так как попытка добиться оптимальной полноты циторедукции не только сомнительна, но и чревата развитием фатальных осложнений. Использование в качестве противоопухолевого агента ФДТ ограничивается необходимостью экспозиции фотосенсибилизатора в течение 4—48 ч и сложностью воздействия на висцеральную брюшину. Появились работы, в которых доказано, что во время хирургического этапа (не менее 4 ч) поглощенная доза от операционных ламп соответствует таковой при лазерном облучении, при этом происходит обработка обоих листков брюшины (Э.А. Сулейманов, 2018). Опыт выполнения 3 циторедуктивных операций с аэрозольной внутрибрюшной химиотерапией показал техническую возможность выполнения этих гибридных (лапаротомия + лапароскопия) операций, их безопасность, во многом обусловленную тем, что концентрация цитостатиков на порядок меньше, чем при гипертермической химиотерапии [8]. Применение только хирургического метода лечения ограничено группой больных с компартным синдромом, у которых операция носит «спасительный» характер, заключается в основном в удалении пораженного сальника и не требует расширения обьема вмешательства.
Заключение
В основе идеологии лечения больных псевдомиксомой брюшины лежит циторедуктивная операция, т. е. максимально возможное удаление опухолевой ткани из брюшной полости. Учитывая отсутствие при этом заболевании гематогенного и лимфогенного метастазирования, именно местный контроль определяет прогноз и качество жизни. Ограниченные возможности системной химиотерапии при муцинозной неоплазии подталкивают к хирургической агрессии и радикализму, однако эффективность лечения зависит от тщательной селекции, «золотой серединой» которой является разумное соотношение между возможной полнотой циторедукции и качеством жизни.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Д.В.С., Н.А.Г., М.В.Л.
Сбор и обработка материала — Н.А.Г., В.Э.Х., М.В.Л., Л.В.Б.
Статистическая обработка данных — А.А.Т.
Написание текста — Н.А.Г.
Редактирование — Д.В.С.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Сидоров Дмитрий Владимирович – д.м.н.; e-mail: dvsidorov_65@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-8282-9351;
Гришин Николай Александрович — к.м.н.; e-mail: GrishinLap@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-1703-9115;
Ложкин Михаил Владимирович — к.м.н.; e-mail: LM-LS@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-1125-1131;
Троицкий Алексей Александрович — к.м.н.; e-mail: altro2000@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0618-2573;
Филоненко Елена Вячеславовна — д.м.н., проф.; e-mail: derkul23@yandex.ru; https://orcid.org/0000-00001-8506-7455;
Волченко Надежда Николаевна — д.м.н., проф.; e-mail: mnioi_morphology@mail.ru; https://orcid.org/0000-00003-0421-4172;
Болотина Лариса Владимировна — д.м.н.; e-mail: lbolotina@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-4879-2687
Сидоров Д.В., Гришин Н.А., Ложкин М.В., Троицкий А.А., Филоненко Е.В., Волченко Н.Н., Болотина Л.В. Комбинированное лечение больных с псевдомиксомой брюшины. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(2):81-87. https://doi.org/10.17116/onkolog2019802181