Рак легкого — наиболее распространенная в мире разновидность злокачественных новообразований (более чем 1,5 млн смертей и 1,8 млн новых случаев, выявленных в 2012 г.) [1, 2]. Из 599 348 впервые диагностированных в 2016 г. у обоих полов на территории России злокачественных новообразований опухоли легких, трахеи и бронхов составили 10,1%. У мужчин эта локализация заняла 1-е место (17,6%, или 48 058), обойдя даже рак предстательной железы. У женщин рак легкого, трахеи и бронхов в 2016 г. выявляли реже — в 3,8% (12 409) среди всех вновь диагностированных злокачественных опухолей. Стандартизованный показатель заболеваемости обоих полов на 100 000 населения в 2016 г. составил 23,77. Это достоверно меньше на 9,88%, чем в 2006 г. [3].

Особенность рака легкого в России заключается в том, что его чаще выявляют на поздних стадиях. Так, в 2015 г. на III—IV стадии первичный диагноз поставлен в 70% случаев, и 50,5% больных умерли в течение года [4].

Около 85% всех диагнозов рака легкого гистологически классифицируют как немелкоклеточный рак (НМРЛ) [1], который в свою очередь подразделяется на плоскоклеточный (30%) и неплоскоклеточный (наиболее часто выявляемый гистологический тип аденокарциномы) [2, 5].

До появления химиотерапии медиана общей выживаемости при НМРЛ составляла 4—5 мес, и только 10% больных переживали 1 год. Введение платиновых препаратов и монотерапии паклитакселом, доцетакселом, гемцитабином, винорелбином и иринотеканом значительно улучшило эти показатели. Использование комбинации цисплатина с перечисленными препаратами еще больше повысило общую выживаемость. Введение в практику онколога пеметрекседа и бевацизумаба увеличило эффективность лечения неплоскоклеточного НМРЛ [1].

Для лечения больных с драйверными мутациями рецептора эпидермального фактора (EGFR) предназначены ингибиторы тирозинкиназы, удваивающие медиану выживания без прогрессирования: эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб [1]. Однако нередки случаи резистентности к данным препаратам. Другой ген — ген киназы анапластической лимфомы (ALK) встречается у 5–7% пациентов с раком легкого [2]. У таких больных показали эффективность ингибиторы тирозинкиназы, нацеленные на ALK, например алектиниб, кризотиниб [1]. Перечисленные таргетные препараты неэффективны у больных с KRAS-мутациями, которые составляют около 25% всех случаев аденокарциномы и чаще встречаются у курильщиков [2], а также у пациентов без драйверных мутаций.

Первая линия терапии перечисленными препаратами и их комбинациями, включая таргетные, часто не останавливает дальнейшее развитие заболевания. Вторая линия терапии позволяет увеличить медиану выживаемости без прогрессирования до 2—3 мес, а медиану общей выживаемости примерно до 8 мес [1].

Вызовом сегодняшнего дня при лечении рака легкого является развитие такой медикаментозной технологии, которая

— значительно превосходила бы описанные выше варианты лекарственной терапии по эффективности и безопасности;

— подходила бы для лечения большинства гистологических вариантов опухоли;

— не требовала бы при этом значительных издержек на дорогостоящие тесты по молекулярно-генетическим биомаркерам.

Одним из перспективных направлений при этом является внедрение в клиническую практику иммунотерапевтических агентов, называемых ингибиторами контрольных точек PD-L1/PD-1, или чекпойнт-ингибиторами [6—14].

Механизм действия препаратов этой группы реализуется благодаря особенностям активированных цитотоксичных Т-лимфоцитов. Организм человека обладает противоопухолевым иммунитетом, реализуемым через Т-клетки, однако на их поверхности часто экспрессируется рецептор PD-1 (рецептор программируемой клеточной смерти 1-го типа), связывание с которым специфических лигандов инактивирует Т-клетку [1, 2, 6—14]. Хорошо описаны как минимум два лиганда, «выключающих» цитотоксичный Т-лимфоцит: PD-L1 и PD-L2 [6—14]. Если лиганд второго типа вырабатывается преимущественно здоровыми клетками организма и позволяет контролировать цитотоксичное плечо Т-иммунитета, угнетая аутоиммунные нарушения, то PD-L1 часто начинает продуцироваться клетками злокачественных опухолей в результате череды мутаций. Опухоль, экспрессирующая PD-L1, таким образом уклоняется от противоопухолевого иммунитета, ингибируя Т-ответ. Утрачивая ограничители со стороны иммунной системы, опухоль экспрессирует ингибирующие цитокины, мобилизует клетки-супрессоры миелоидного происхождения, и ее рост усиливается все больше [15, 16].

В настоящее время разрабатывается большое количество чекпойнт- и лиганд-ингибиторов, однако лишь три из них оказались настолько удачными, что уже прошли все необходимые клинические испытания, регистрационные процедуры и активно используются в зарубежной онкологической практике лечения НМРЛ [6—14]. Это атезолизумаб, пембролизумаб и ниволумаб (табл. 1).

Все три препарата успешно испытаны во второй линии химиотерапии НМРЛ на фоне прогрессирования опухоли после применения стандартных схем терапии с использованием препаратов платины [16, 17].

Таким образом, группа чекпойнт-ингибиторов PD-L1/PD-1 является наиболее привлекательной из всех онкологических инноваций последних лет для широкого внедрения во всех странах мира безотносительно к имеющимся экономическим ограничениям. Однако перспективность этих препаратов пока ограничивается рядом факторов — высокой методологической гетерогенностью доказательной базы, малым весом независимых ретроспективных и сравнительных исследований вне регистрационных процедур.

Цель настоящего систематического обзора и метаанализа — определение и сопоставление обобщенных характеристик клинической эффективности и безопасности применения атезолизумаба, пембролизумаба и ниволумаба как препаратов второй линии терапии для лечения НМРЛ.

Массив данных для решения поставленной задачи по сравнительному анализу клинической эффективности препаратов атезолизумаб, пембролизумаб и ниволумаб был сформирован на основании открытых научных публикаций [6—14]. Особенность клинических исследований, которые использовали в систематическом обзоре, заключалась в том, что они независимые, мультицентровые и проводились с одним и тем же препаратом сравнения доцетакселом. Это обстоятельство позволило создать объединенные («составные») группы по препаратам «интереса» (табл. 2):

Достигаемое таким образом укрупнение выборок приближает значения их параметров к генеральной совокупности и позволяет «перешагнуть» типичную для онкологии проблему малого размера контингентов сравнения [18]. При этом скомбинированная из контрольных групп нескольких исследований объединенная контрольная группа с доцетакселом представлена как «общий знаменатель» в непрямом сравнительном анализе трех ключевых препаратов.

Клинические исследования, результаты которых опубликованы [11, 14], проводили по дизайну несравнительных исследований, но полученные по ним данные также включали в соответствующие группировки в ходе непрямых сравнений. Наконец, исследование [9] относилось к категории I фазы и прорабатывалось из-за отсутствия публикаций по II фазе и более, а также других релевантных данных по назначениям пембролизумаба во второй линии НМРЛ без учета уровней PD-L1-экспрессии.

ITT-подход означал, что сравнению подвергались составные группы по препаратам атезолизумаб, пембролизумаб, ниволумаб и доцетаксел безотносительно наличия или отсутствия лиганда PD-L1 в опухолевых образцах, извлеченных при биопсии для анализа, т. е. все пациенты, прошедшие рандомизацию, соответствующие критериям включения и приступившие к терапии, оказывались в той или иной группе экспериментальных препаратов либо контрольного препарата.

Ключевой интерес представляла частота исходов (положительных, полезных или отрицательных, вредных) в группах сравнения в виде доли пациентов (в %) по конечным точкам эффективности препаратов атезолизумаб, пембролизумаб, ниволумаб и доцетаксел, представленных в публикациях:

— общая выживаемость (overall survival — OS) за 6, 9, 12 и 18 мес;

— выживаемость без прогрессирования опухоли (progression-free survival — PFS) за 6, 9, 12 и 18 мес;

— отсутствие нежелательных явлений.

Таким образом, в ходе систематического обзора была создана формализованная совокупность показателей клинической эффективности и безопасности препаратов для поэтапного непрямого сравнения и метаанализа в общепринятом [19—23] формате в виде ЧИЛ — частоты исходов в группе лечения с применением атезолизумаба, пембролизумаба, ниволумаба и ЧИК — частоты исходов в объединенной группе контроля, получавшей доцетаксел.

Из этих показателей рассчитывали унифицированные показатели клинической эффективности (табл. 3)

Статистическую значимость различий в группах сравнения атезолизумаба, пембролизумаба, ниволумаба и доцетаксела по частотным характеристикам разных параметров-откликов (ЧИЛ и ЧИК) оценивали по критерию χ², который вычисляли по абсолютному количеству пациентов с определенным исходом лечения. За уровень статистической значимости принимали p<0,05.

ОШ улучшения исхода по каждому параметру-отклику и его 95% доверительный интервал (95% ДИ) вычисляли с помощью калькулятора Effect Size, опубликованного в сети Интернет [25].

Наиболее воспроизводимыми конечными точками всех включенных в матрицу метаанализа исследований [6—14] являются общая выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS). Однако проблемой, неразрешимой в момент проведения расчетов, являлся небольшой объем выборки пембролизумаба в сумме с тем, что состав этой выборки для ITT-анализа взят за неимением более качественных альтернатив из отчета E. Garon и соавт. [9] об исследовании I фазы. Помимо разброса рабочих дозировок 2 и 10 мг/кг, это привело и к невозможности однозначно извлечь из отчета точные цифры OS и PFS за 6, 9 и 18 мес, поскольку авторы в табличном виде описали значения за 4, 8, 12 и 16 мес. Общую интервальную динамику показателей E. Garon и соавт. [9] представили в графиках, цифровая интерпретация которых сопряжена с большими смещениями и погрешностями.

Для оценки статистической значимости непрямых сравнений клинической эффективности препаратов интереса с доцетакселом во второй линии лечения НМРЛ предпринят сравнительный анализ ОШ позитивных исходов с их 95% ДИ (OS и PFS к срокам 6, 9, 12 и 18 мес) в логарифмической шкале координат.

Согласно результатам этого анализа по OS (рис. 1),

При этом шансы выживания при приеме атезолизумаба относительно доцетаксела достоверно выше по сравнению с ниволумабом и тем более пембролизумабом для всех сроков интереса.

Сравнительный анализ ОШ позитивного исхода относительно доцетаксела по показателю PFS к срокам 6, 9, 12 и 18 мес показал (рис. 2),

Пембролизумаб выглядел «лидером» по PFS-шансам относительно доцетаксела лишь на 6 и 9 мес, незначительно превосходя атезолизумаб. Пембролизумаб — единственный препарат, прием которого статистически достоверно повышал ОШ без прогрессирования опухоли на 6-м месяце лечения по сравнению с доцетакселом. Однако достижение отметок 12 и 18 мес для пембролизумаба ознаменовалось не только утратой превосходства над всеми остальными альтернативами, но также исчезновением преимуществ даже в сравнении с доцетакселом. Самые лучшие и к тому же статистически значимые логарифмические показатели PFS-шансов относительно контроля за 12 и 18 мес в ITT-контингенте у атезолизумаба.

Для дополнительного подтверждения выводов о разнице эффективности четырех обсуждаемых препаратов предприняты дополнительные расчеты (см. табл. 3). Так, для всех составных групп, включенных в серию статистических сравнений, рассчитан параметр ЧИЛ. На основе составной группы пациентов, получавших доцетаксел, определяли показатель ЧИК. Из соотношений ЧИЛ и ЧИК вычисляли производные показатели ПАП и ПОП.

Сопоставление ПАП и ПОП чекпойнт-ингибиторов PD-L1/PD-1 относительно доцетаксела по параметрам OS (рис. 3)

Сходным образом выглядит динамика ПОП препаратов интереса по показателю OS (см. рис. 3). Подавляющее превосходство атезолизумаба почти по экспоненте нарастает с каждой временно́й вехой от 6-го до 18-го месяца. При этом отметка 9 мес выглядит самой благоприятной для ниволумаба и пембролизумаба по ПАП и ПОП — отставание от лидирующих значений атезолизумаба у этих двух чекпойнт-ингибиторов минимально именно через 9 мес от начала приема.

Несмотря на то что терапия НМРЛ чекпойнт-ингибиторами PD-L1/PD-1 широко практикуется относительно недавно, в мировой литературе уже успело появиться внушительное количество независимых сообщений об осложнениях, присущих препаратам данной группы.

В основном описываются нежелательные явления (НЯ) аутоиммунного генеза. Больше всего публикаций посвящено НЯ от приема ниволумаба как наиболее старого и изученного препарата. Описывались тяжелая интерстициальная болезнь легких и пневмониты [26, 27], cиндром Стивена—Джонсона [28], аутоиммунный диабет с кетоацитозом [29], тяжелая осложненная нейтропения [30], тиреоидиты со случаями микседемного криза [31, 32], холангиты [33], псориаз с псориатическим артритом [34], энцефалит [35], ранняя смерть в первые месяцы лечения (до 3 мес) [36].

По пембролизумабу в профильных медицинских источниках уже успела появиться статистика индуцированных этим препаратом тиреоидитов [37]. Что касается атезолизумаба, то сообщения о связанных с ним НЯ появляются в периодике редко и касаются описания единичных случаев, например аутоиммунного колита [38].

Наибольший интерес, на наш взгляд, представляют специфические осложнения аутоиммунного генеза, поскольку именно они напрямую обусловлены приемом чекпойнт-ингибиторов PD-L1/РD-1, исходя из существующих представлений о механизмах их действия. Абсолютное количество зафиксированных специфических НЯ аутоиммунного генеза приведено во всех публикациях, включенных в метаанализ.

Когда в описании результатов клинических испытаний CheckMate 017 J. Brahmer и соавт. [7] дошли до представления статистики специфических для ниволумаба иммунных осложнений, авторы уклонились от прямого и однозначного термина «immune-mediated AE» (такой, например, присутствует в описании результатов OAK по атезолизумабу [13]). Вместо этого J. Brahmer и соавт. [7] описывают treatment-related select adverse events (выборочные нежелательные явления, обусловленные терапией), которые «потенциально иммуногенны» и потому выделены в отдельную категорию. При этом неясно, какие еще НЯ отнесены авторами к категории select adverse events и с какой целью. Тем не менее в остальных исследованиях, посвященных ниволумабу, категория select adverse events фиксировалась неоднократно [6, 7, 11, 14].

В связи с нечеткостью критериев отнесения НЯ к разряду иммунообусловленных, что отмечено в ряде клинических исследований, при учете потенциально аутоиммунных осложнений приема пембролизумаба и ниволумаба в сравнительный массив не вносили случаи кожных и кишечных НЯ, поскольку они могли быть как аутоиммунного, так и неаутоиммунного генеза.

Напротив, для атезолизумаба были учтены все НЯ, обозначенные авторами как immune-mediated AE [13]. Несмотря на это, сравнение по частоте НЯ с высокой вероятностью аутоиммунного генеза (рис. 4)

Приведенные материалы углубленного анализа разных показателей выживаемости в выборках предлеченных больных НМРЛ с помощью приема непрямых сравнений [39], максимально приближенных к условиям реальной практики без стратификации по биомаркерам экспрессии PD-L1, без ограничений естественной гетерогенности человеческих популяций, реалистично, на наш взгляд, моделируют условия публичных онкологических служб с ограниченными ресурсами. В таких условиях атезолизумаб статистически достоверно превосходит по своей эффективности доцетаксел, ниволумаб и пембролизумаб по наиболее важному онкологическому показателю OS во всех временны́х промежутках до 1,5 лет лечения. Атезолизумаб также статистически достоверно является лучшим препаратом по показателю PFS на длительных сроках 12 и 18 мес. Данное превосходство атезолизумаба над обоими конкурирующими чекпойнт-ингибиторами и доцетакселом воспроизводится при методологически отличающейся математической обработке производных показателей эффективности ПАП и ПОП.

Из уровня медицинских и фармакологических знаний наших дней, согласно современным открытым публикациям, не следует каких-либо фактов, способных поставить под вопрос статистическую, общетеоретическую и методологическую достоверность превосходства атезолизумаба по параметру общей выживаемости в ITT-группе и большей его безопасности в аспекте нежелательных явлений с потенциальной аутоиммунной обусловленностью.

1. Атезолизумаб обладает достоверно наилучшими показателями общей выживаемости на всех сроках наблюдения в общей группе без учета уровней экспрессии PD-L1-лиганда по сравнению с ниволумабом, пембролизумабом и доцетакселом.

2. Атезолизумаб имеет достоверно лучшие показатели безопасности в отношении потенциальных иммунологических осложнений по сравнению с ниволумабом, пембролизумабом и доцетакселом.

3. Атезолизумаб, ниволумаб и пембролизумаб достоверно превосходят доцетаксел по эффективности на всех сроках приема при оценке конечных точек в параметрах общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и объективного радиологического ответа на лечение.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

e-mail: ang-car-sur-maz@mail.ru