Рак мочевого пузыря (РМП) — одна из самых распространенных опухолей мочевыводящего тракта составляет до 90—95% случаев в группе злокачественных опухолей, объединенных общим названием — уротелиальный рак с локализацией в верхних и нижних мочевых путях. Ежегодно в мире, по данным разных авторов [1], регистрируют от 260 000 до 330 000 новых случаев РМП в год. РМП занимает 4-е место по распространенности среди всех злокачественных новообразований, уступая лишь раку предстательной железы (или молочной железы), легкого и колоректальному раку.

РМП, по разным оценкам, составляет от 2 до 5% в структуре онкологической заболеваемости населения России, составляя 70% среди всех злокачественных новообразований органов мочеполовой системы. Эта нозология занимает 2-е место по частоте встречаемости среди урологических заболеваний и 3-е среди причин смертности от них [2]. Ежегодно в нашей стране регистрируют более 13 000 больных с впервые в жизни установленным диагнозом РМП, и число больных с этой патологией увеличивается [3].

Наиболее распространенной (более 90%) гистологической формой злокачественных эпителиальных новообразований мочевого пузыря является переходно-клеточный рак. Данную онкопатологию в России диагностируют на ранней стадии только у 45% больных [4].

Согласно TNM-классификации, немышечно-инвазивный (НМИ) РМП включает стадии Та (неинвазивная папиллярная карцинома), Tl (опухоль распространяется на субэпителиальную соединительную ткань), Tis (плоские опухоли высокой степени злокачественности, ограниченные слизистым слоем, классифицируемые как карцинома in situ (CIS) [5]. Такие опухоли редко метастазируют, однако после органосохраняющего радикального лечения около 70% из них рецидивируют, а 20—30% прогрессируют в мышечно-инвазивный рак [6]. Около 70% составляют опухоли в стадии Та, ~ 20% — Т1 и ~ 10% — Тis, которые предпочтительнее лечить эндоскопически, чем прибегать к открытому хирургическому вмешательству [7].

При диагностике НМИ РМП ставятся следующие задачи: уточнение глубины инвазии, выявление очагов CIS и комплексное определение факторов прогноза. Для их решения в большинстве клиник нашей страны используют рутинную цистоскопию с гистологическим исследованием — трансуретральную резекцию (ТУР) стенки мочевого пузыря, выполнение которой в монорежиме позволяет провести окончательную диагностику (уточнение гистологической структуры, степень инвазии опухолевого процесса), максимально радикально удалить все видимые поверхностные опухоли в пределах здоровых тканей до мышечного слоя [8]. Однако метод, как правило, не позволяет выявить очаги CIS, не дает достаточно полной количественной и прогностической характеристики опухолям Та и Т1 и в ряде случаев не позволяет определить истинные границы опухолевого поражения [9]. Именно неадекватная оценка степени злокачественных изменений слизистой мочевого пузыря приводит к частым рецидивам после трансуретральной резекции (40—60%) и продолженному росту опухоли [10]. Резидуальные опухоли выявляют уже через 7 нед после лечения в 33—53% наблюдений, при этом у 81% больных в области ТУР [11].

Считается, что развитие рецидива заболевания обусловлено несколькими причинами: множеством опухолевых зачатков вследствие диффузного характера неопластических изменений в слизистой оболочке мочевого пузыря, наличием не выявленных до операции очагов дисплазии, CIS или мелких папиллярных опухолей, возможностью имплантации опухолевых клеток во время ТУР [12]. Эти рецидивы не являются истинными, скорее они связаны с неполным удалением опухоли во время операции, а интраоперационная экспресс-биопсия не является точным критерием оценки радикальности, так как при ее выполнении отсутствует четкая визуализация опухоли в крае резекции и в местах, где производится биопсия, поскольку забор материала выполняется случайным способом [13]. Более того, стадия опухоли часто недооценивается при первоначальной резекции. Поскольку лечение опухолей Та, Т1 и Т2 кардинально отличается, необходимо правильно определить стадию процесса [14]. Следовательно, чрезвычайно важным является улучшение ранней диагностики РМП и повышение радикальности ТУР за счет максимального воздействия на опухолевый процесс, направленного не только на увеличение безрецидивного периода, но и непосредственно на предотвращение развития рецидива и прогрессирования заболевания.

Рутинным методом диагностики патологических изменений в полости мочевого пузыря является стандартная цистоскопия в белом свете (WLC) в сочетании с множественной биопсией. Метод не позволяет выявить все поверхностные плоские опухолевые очаги слизистой оболочки мочевого пузыря менее 3 мм, включая Cis [15]. Поверхностные опухоли данной патологии могут иметь мультифокальный характер роста, локализоваться в верхних мочевыводящих путях и уретре, вследствие чего обнаруживаются только в 58—68% наблюдений при цистоскопии в монорежиме [16]. Кроме того, использование WLC в ряде случаев не позволяет удалить опухолевую ткань в полном объеме. Этот вывод сделан на основании данных, указывающих, что в 40—70% случаев остаточные опухоли выявляли в хирургическом крае резекции при повторных ТУР уже через 4—6 нед после первичной процедуры [17].

Таким образом, диагностика НМИ РМП остается одной из наиболее актуальных проблем онкоурологии. Широко известный метод ТУР является эффективным с диагностической и лечебной точек зрения. Однако рост заболеваемости РМП, а также большое количество рецидивов после первичного оперативного лечения поставили перед урологами задачу: найти новые способы визуализации, что даст дополнительные возможности увеличить радикализм операции, выявить рецидивы на раннем сроке и улучшить отдаленные результаты лечения.

Точность диагностики новообразований на начальных стадиях развития зависит от разрешающей способности используемой техники и методологических подходов, повышающих частоту распознавания первичной опухоли и рецидивов НМИ РМП.

Необходимость в раннем распознавании микроскопических опухолей, часто внешне не отличающихся от окружающих здоровых тканей, послужило началом изучения современных возможностей светового маркирования злокачественных новообразований, лидирующую позицию среди которых занимает флюоресцентная диагностика (ФД), известная как флюоресцентная цистоскопия (ФЦС) с применением синего света (BLC).

В основе метода ФД лежит использование природных и синтетических фотосенсибилизаторов, избирательно накапливающихся в опухолевых клетках, демонстрирующих при возбуждении лазерным излучением в ультрафиолетовом и видимом диапазонах спектра характерное свечение, вызванное различиями в интенсивности и спектральном составе собственной (эндогенная) флюоресценции неизмененных и злокачественных тканей [18].

Данный феномен при использовании специальной аппаратуры, регистрирующей экзогенную флюоресценцию тканей, позволяет выявлять малозаметные или скрытые очаги рака, локализующиеся в поверхностных слоях эпителия слизистой оболочки полых органов, определять границы опухолевого поражения, изучать фармакокинетику фотосенсибилизаторов в опухолевой и неизмененной тканях с целью оптимизации режимов фотодинамической терапии, выполнять прицельную биопсию и контролировать состояние тканей в процессе терапии [19].

История применения ФД в урологии тесно связана с развитием лазерных и эндоскопических технологий, а также с появлением современных малотоксичных фотосенсибилизаторов, изучение возможностей которых продолжается почти 40 лет, а началось в 1976 г. с исследования J. Kelly и M. Snell [20]. В работе показана принципиальная возможность флюоресцентного детектирования переходно-клеточного РМП на резецированном мочевом пузыре вследствие избирательного накопления в опухолевой ткани производных гематопорфирина. В очагах CIS, диспластическом эпителии, экзофитных опухолях регистрировали ярко-красную флюоресценцию, тогда как в неизмененных тканях и аваскулярных опухолях таковая отсутствовала.

Первая ФЦС была проведена в 1982 г. с помощью устройства для флюоресцентной бронхоскопии [21], что дало начало клиническим работам по диагностике начальных опухолевых изменений слизистой оболочки мочевого пузыря. Совокупный анализ проспективных исследований, выполненных на протяжении последних 30 лет, показал возможность ФД выявлять на 20% больше случаев с опухолевыми изменениями различной морфологической структуры и на 23% — CIS [22]. Снижение количества отсроченных цистэктомий указано в наблюдениях, где использовали комбинированный метод лечения (ТУР+ФД), 15,4% против 30,8% [23].

В последние годы в клинической практике успешно применяют метод ФД РМП с использованием различных фотосенсибилизаторов для маркировки опухолей. Одним из таких препаратов для местного применения является фотодитазин — отечественный фотосенсибилизатор второго поколения растительного происхождения, представляющий собой N-метилглюкаминовую соль хлорина Е6. Исходным сырьем для его производства является микроводоросль Spirulina platensis. Использование Ф.Д. при введении в мочевой пузырь 5 мг фотодитазина, растворенного в 20 мл физиологического раствора (время экспозиции от 60 до 90 мин, световой поток с длиной волны 402 нм), позволило при цистоскопии в белом и синем свете выявить во всех клинических случаях (n=103) переходно-клеточный рак мочевого пузыря. В 69 (67%) наблюдениях зарегистрировано в общей сложности 125 участков слизистой оболочки, флюоресцирующих в синем свете и неизмененных в белом свете. При гистологическом исследовании в 52 (41,6%) случаях была подтверждена опухоль, в 14 (11,2%) — дисплазия, в 15 (12%) — плоскоклеточная метаплазия уротелия, в 31 (24,8%) — воспалительные изменения уротелия, в 13 (10,4%) — лейкоплакия. Диагностическая чувствительность стандартной цистоскопии составила 66,5%, что на 30,4% меньше ФЦС с применением препарата фотодитазин (96,9%) [24].

Большие перспективы в области ФД злокачественных опухолей связывают с 5-аминолевулиновой кислотой (5-АЛК), различные изоформы которой, введенные в организм, вызывают с разной быстротой и продолжительностью образование протопорфирина IX (ПП IX), который под воздействием синего цвета начинает флюоресцировать красным светом, тем самым границы опухоли становятся более четкими [25]. Это особенно важно, когда опухоль имеет плоскую форму или в случае мультизачаточных форм роста [26].

В организме человека эндогенная 5-АЛК, являющаяся промежуточным компонентом в пути биосинтеза гема, сама по себе не вызывает флюоресценцию. Избыточное введение в организм 5-АЛК приводит к повышенному образованию предшественника гема эндогенного фотоактивного ПП IX. В здоровых тканях ПП IX быстро утилизируется, превращаясь в гем под действием фермента феррохелатазы. В опухолевых клетках наблюдается дефицит феррохелатазы, что ведет к временному, но значительному повышению уровня ПП IX — эндогенного фотосенсибилизатора, интенсивно флюоресцирующего в красной области спектра. Результатом его индукции в опухолевых клетках является возможность выявления очагов опухоли по специфической флюоресценции ПП IX [27].

ФД позволяет получать изображения со слизистой оболочки стенок мочевого пузыря за счет эффекта флюоресценции. Так, например, при внутрипузырном введении экзогенной 5-АЛК происходит накопление светочувствительного соединения в неизмененных клетках и избыточное аккумулирование в опухолевых клетках, в которых при возбуждении светом соответствующей длины волны наблюдается характерная красная флюоресценция, легко отличимая от синего фона здоровых тканей. В течение первых часов регистрируется сильный видимый глазом контраст между неизмененной и злокачественной тканью, что позволяет лучше визуализировать подозрительные участки, способствует выявлению и уточнению границ, и одновременно повышает радикальность ТУР, уменьшает повреждение интактных тканей, окружающих опухоль [28].

На практике такие агенты, как 5-АЛК и ее производные, являются предпочтительными, так как накапливаются избирательно в опухолевой ткани, при этом регистрируется в 10 раз большее количество эндогенного ПП IX, чем в нормальной слизистой оболочке мочевого пузыря. Наряду с этим преимущество ФД с 5-АЛК связано и с удобством применения препарата, который можно вводить местно в мочевой пузырь, что позволяет отказаться от системных веществ, используемых внутривенно, а также избежать длительной остаточной фотосенсибилизации кожных покровов [29].

Большое количество клинических исследований и докладов с начала 90-х годов прошлого столетия указывает на успешное и широкое применение 5-АЛК с целью диагностики РМП и рецидивов заболевания, оценки краев резекции и CIS. Значительную разницу в радикальности ТУР с флюоресцентной навигацией по сравнению с обычной световой эндоскопией продемонстрировало многоцентровое рандомизированное исследование, в котором удалось снизить на 40% число больных с оставшимися после резекции опухолями [30]. Д.И. Данильченко и соавт. [31] представили анализ результатов 104 исследований по оценке чувствительности и специфичности цистоскопии с АЛК-индуцированной флюоресценцией, которые составили соответственно 97 и 61%. Полученные данные сопоставимы с таковыми у других авторов [32]. В ряде исследований показано, что CIS и/или дисплазия лучше визуализируется при ФД [33, 34]. При оценке безрецидивной выживаемости преимущество отмечено в течение первых 24 мес при применении 5-АЛК по сравнению со стандартной ТУР [35].

В то же время в проспективном, рандомизированном многоцентровом исследовании, включающем 300 наблюдений, показано отсутствие значительных преимуществ метода ФЦС над обычной стандартной цистоскопией. Безрецидивная выживаемость в течение 12 мес практически не отличалась в группах сравнения и составила 55,9% против 55,1% соответственно. Выживаемость без прогрессирования в группе с белым светом в течение этого же времени составила 89,1%, с флюоресцентной навигацией — 91,1% [36]. В двух других исследованиях, представленных в 2007 г. на конгрессах EAU и Американской урологической ассоциации (AUA), также не находили различия в безрецидивной выживаемости [37].

5-АЛК обладает и определенными недостатками, такими как гидрофобность и низкая растворимость в жирах, что приводит к низкой биодоступности препарата и как следствие к неравномерному распределению ПП IX в тканях. Плюс ко всему длительная экспозиция после введения фотосенсибилизатора от 1 до 1,5 ч и быстрое исчезновение фотосенсибилизирующего эффекта (фотообесцвечивание) во время цистоскопии значительно ограничивают применение препарата в ежедневной практике. К тому же, как показали клинические исследования, чувствительность метода ФД с препаратами на основе 5-АЛК достигает более 90%, что намного превышает максимальную чувствительность рутинной цистоскопии (до 50%). Вместе с тем высокая чувствительность метода сопровождается более низкой специфичностью (50—65%), что снижает его диагностическую точность [38].

Продолжение исследований по улучшению физико-химических свойств порфиринов и диагностической способности ФД привело к разработке лекарственного препарата на основе 5-АЛК II поколения — гексилового эфира 5-АЛК (ГЭ 5-АЛК), подвергающегося в организме метаболической трансформации до 5-АЛК. Будучи более липофильным соединением, чем 5-АЛК, эфиры лучше преодолевают биологические мембраны, что способствует наиболее быстрому и большему их накоплению в клетках и включению в биосинтез как предшественников ПП IX [39]. Одним из перспективных направлений применения ГЭ 5-АЛК в качестве агента для ФД в онкоурологии является диагностика РМП на ранних стадиях при внутрипузырном введении.

На основании результатов всех исследований, выполненных к настоящему времени, цистоскопия в условиях ФД с целью повышения результатов ТУР и уменьшения вероятности развития рецидивов рекомендована экспертами European Association of Urology (EAU) и International Consultation on Urological Diseases (ICUD), а также отдельными национальными ассоциациями урологов Германии, Скандинавии и Великобритании в каждом случае у пациентов с НМИ РМП во время первичной ТУР [40].

Наиболее затратным вариантом диагностики и лечения среди всех онкологических заболеваний приходится на ТУР, что связано со следующими причинами: длительность выполнения в условиях отсутствия четкой визуализации очагов начальной опухолевой патологии; множественность процедур лечения из-за высокой частоты рецидивов (одногодичная — 61%, 5-летняя — 78%); количество повторных трансуретральных биопсий; пожизненный эндоскопический мониторинг. Следовательно, ФЦС улучшает качество жизни больных, увеличивает количество прожитых ими лет, а также с экономической точки зрения снижает стоимость всего лечения, которая включает расходы не только на разовое введение фотосенсибилизатора, но и приобретение необходимой аппаратуры для Ф.Д. Внедрение данного диагностического подхода не приносит краткосрочных результатов, оно помогает сократить количество процедур и госпитализаций в отдаленной перспективе [41].

Подводя итоги, мы можем констатировать, что флюоресцентная навигация является малоинвазивным чувствительным методом, внедрение которого в практическое здравоохранение позволяет существенно улучшить эффективность ранней диагностики НМИ РМП по сравнению со стандартной цистоскопией, выполнить качественные прицельные биопсии, уменьшить число диагностических ошибок. Также позволяет снизить вероятность рецидива (увеличивая безрецидивный период), количество ТУР, а также увеличить время до возможной цистэктомии и в ряде случаев значительно уменьшить расходы на лечение. Тем не менее необходимость поиска новых фотосенсибилизаторов, обладающих более высокой фотоактивностью, опухолетропностью, а также разработки высокочувствительной и надежной диагностической аппаратуры остается актуальной.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Филоненко Елена Вячеславовна — д-р мед. наук, проф., рук. отд-ния реабилитации;