Злокачественные новообразования (ЗНО) до настоящего времени продолжают оставаться одной из основных проблем современной медицины и лидирующей причиной смерти населения развитых и развивающихся стран. Серьезные экономические потери, связанные с утратой здоровья и инвалидностью населения работоспособного возраста от ЗНО, а также высокая стоимость специального лечения – тяжелое бремя для бюджета любой страны. По данным International Agency for Research on Cancer, в 2012 г. во всем мире было зарегистрировано 14,1 млн случаев рака, из них 7,4 млн среди мужчин и 6,7 млн среди женщин. Число заболевших ожидаемо увеличится до 24 млн к 2035 г. [1].

Основными причинами смерти больных со ЗНО являются прогрессирование заболевания (70,9%), венозная тромбоэмболия (ВТЭ) (9,2%), присоединившиеся инфекции (8,2%), дыхательная недостаточность (5,3%), кровотечения (1,4%) и др. Таким образом, нарушения системы гемостаза и связанные с ним тромботические осложнения являются второй по значимости причиной смерти у больных раком [2, 3].

Исследование, проведенное в Дании [4], показало, что диагноз ВТЭ в течение одного года после постановки диагноза рака является значимым предиктором смерти. Даже тогда, когда пациенты сопоставимы по типу рака, возрасту, полу и году после постановки диагноза, выживаемость на первом году жизни у больных раком с ВТЭ составила 12% против 36% у онкологических больных без сопутствующего тромбоэмболического диагноза.

К настоящему времени данные о частоте встречаемости ВТЭ у больных раком существенно различаются в зависимости от типа и локализации опухоли, методов диагностики и наблюдения за пациентами. Однако не подлежит сомнению, что рак является протромботическим заболеванием, связанным с повышенным риском развития ВТЭ, особенно в течение первых нескольких месяцев после установления диагноза и при метастатическом варианте болезни [2, 5].

В крупном когортоном исследовании, проведенном в Нидерландах [6], включающем более 66 000 больных со ЗНО, обнаружено, что распространенность ВТЭ у больных раком составила 12,3 на 1000 пациентов, что более чем в 6 раз выше, чем у населения в целом (от 1 до 2 случаев ВТЭ на 1000). Более ¼ больных умерли в 1-й месяц после постановки диагноза ВТЭ, а общая однолетняя выживаемость в этой группе составила 42%.

Очень часто ВТЭ у онкологических больных диагностируется амбулаторно; на этапе первичного обследования или при динамическом наблюдении после проведенного лечения. Количество амбулаторной ВТЭ колеблется от 13 до 92% [3, 6, 7].

В настоящее время заболеваемость рак-ассоциированным тромбозом находится на подъеме [1, 8—11], который связывают не только с распространенностью ЗНО среди населения, увеличением возраста заболевших, но и с эффективным обнаружением случайного тромба при обследовании.

Особенности диагностики тромбозов заключаются в том, что только у 15% больных с имеющимся ЗНО ВТЭ проявляется клинически, у 12% она протекает бессимптомно, однако при аутопсии подтверждается примерно у половины больных [3, 7]. Половина всех тромбозов глубоких вен (ТГВ) и более 35% тромбоэмболий легочной артерии (ТЭЛА) обнаружены при исследовании желудочно-кишечного тракта у онкологических больных [12]. Другое исследование показало, что 44% всех венозных и артериальных тромбоэмболических осложнений у больных, получающих химиотерапию, обнаружены случайно [13].

Самым распространенным проявлением ВТЭ у больных со ЗНО является ТГВ нижних конечностей, за ним следуют ТГВ верхних конечностей, ТЭЛА, тромбоз сосудов головного мозга, тромбоз синусов и поверхностные тромбофлебиты. Онкологические больные с развившейся ВТЭ подвержены риску кровотечений, развитию посттромботического синдрома, легочной гипертензии и рецидивирующей ВТЭ (21% ежегодно) [7].

Самой старой и доминирующей теорией развития тромбоза является теория Рудольфа Вирхова, предложенная 160 лет назад. На основе клинических наблюдений Вирхов предположил, что образование тромба в сосудах связано с тремя взаимосвязанными факторами: уменьшением скорости движения крови по сосудам (венозный стаз), воспалением или повреждением эндотелия сосуда (сосудистая эндотелиальная травма или нарушение функции) и внутренними изменениями в природе самой крови (гиперкоагуляция). Эти три отдельных, но пересекающихся элемента являются основными факторами, ответственными за развитие ВТЭ. Каждый из этих факторов может и сам по себе влиять на образование сгустка, но риск развития тромбоза резко возрастает, когда две или три переменные действуют одновременно. Эта теория стала известна как «триада Вирхова».

Рост злокачественной опухоли увеличивает риск развития тромбоза, оказывая прямое и опосредованное влияние на каждый элемент триады Вирхова:

— венозный застой связан с повышением вязкости крови, сдавлением опухолью извне или ее прорастанием в просвет сосуда, неподвижностью (малоподвижностью) пациента из-за госпитализации для лечения;

— повреждение стенки сосуда развивается при механической травме внутреннего слоя (в результате прорастания опухоли или влияния лечебных факторов), эндотелиальной дисфункции, ведущей к потере антитромботических свойств;

— гиперкоагуляция проявляется увеличением прокоагулянтной и снижением антикоагулянтной деятельности, увеличением общей активности тромбоцитов и снижением фибринолитической активности [2, 7, 14].

Аномалии в одном или нескольких коагуляционных тестах являются общими для всех онкологических больных даже без явных тромботических и/или геморрагических проявлений. Это связано с тем, что активация коагуляции стимулирует рост опухоли и неоангиогенез, причем эта зависимость гораздо выраженнее у пациентов с метастатическим вариантом заболевания [2, 7, 14].

Злокачественные клетки могут взаимодействовать с системой гемостаза несколькими способами, но два способа взаимодействия являются основными:

1) продукция особых молекул, обладающих прокоагулянтной и фибринолитической активностью, таких как тканевый фактор (ТФ) и раковый прокоагулянт (РП), и выработка провоспалительных цитокинов;

2) взаимодействие опухолевых клеток с другими клетками сосудов и крови, например эндотелиальными клетками, тромбоцитами, моноцитами и макрофагами.

ТФ (синонимы — фактор свертывания крови III, тканевый тромбопластин) состоит из белка апопротеина III и комплекса фосфолипидов. Входит в состав мембран большинства покоящихся клеток нашего организма. Его экспрессируют клетки практически всех тканей, за исключением эндотелия и клеток крови. ТФ образует комплекс с VII (VII/VIIa) фактором свертывания. Этот комплекс инициирует образование фибрина путем активации X фактора свертывания, который вызывает образование тромбина из протромбина. X фактор свертывания также выделен из большинства опухолевых тканей и вырабатывается клеткой только в ответ на повреждение эндотелия различного происхождения (механическое, воспалительные стимулы (цитокины) (интерлейкин-1β, фактор некроза опухоли-α, бактериальные эндотоксины). В отличие от нормальных клеток злокачественные клетки непрерывно экспрессируют ТФ, поддерживая постоянный уровень воспалительной реакции [7, 15].

РП был обнаружен в опухолевых клетках и в амнион-хориальной ткани, но не выявлен в нормальных клетках. Единственный известный физиологический субстрат для РП — Х фактор свертывания, который активируется при их взаимодействии без участия фактора VII [16].

В ответ на опухолевую агрессию здоровые ткани организма и клетки крови вырабатывают противовоспалительные цитокины, которые наряду с противовоспалительными цитокинами, производимыми самими опухолевыми клетками, значительно повышают экспрессию ТФ моноцитами и ингибиторов фибринолиза сосудистым эндотелием. Нарушение регулирующего действия эндотелия снижает синтез естественных антикоагулянтов (протеина С и антитромбина III) в печени. Указанные изменения ведут к усилению прокоагулянтной и снижению антикоагулянтной и фибринолитической активности стенки сосудов, что имеет важное значение в формировании сосудистых тромбов [17]. Наряду с прокоагулянтной активностью моноцитов и эндотелиальных клеток опухолевые клетки и циркулирующие в крови прокоагулянтные факторы (ТФ, РП) вырабатывают тромбин, воздействующий на тромбоцитарное звено системы гемостаза, повышая адгезию и агрегацию тромбоцитов, стимулируя выработку альфа-гранулами тромбоцитов микрочастиц с повышенным содержанием проангиогенных факторов (фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), фактора роста фибробластов (FGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF)). Активация тромбоцитов в свою очередь повышает уровень фактора Виллебранда, который является важнейшим активатором их адгезии. При этом опухолевые клетки способны к экспрессии на своей поверхности всех белков, необходимых для подавления фибринолиза в ответ на фибринообразование [7, 14].

В целом у 4—20% пациентов со ЗНО диагностируются сосудистые тромбозы [2]. По данным Ассоциации флебологов России, ежегодно 250 тыс. человек переносят ТГВ, примерно каждый третий ТГВ сопровождается ТЭЛА.

К факторам, увеличивающим риск ВТЭ у онкологических больных, относят:

— связанные с пациентом: пожилой и старческий возраст, этническая принадлежность, имеющиеся коморбидные состояния (инфекции, почечные и легочные заболевания, артериальная тромбоэмболия, ВТЭ в анамнезе), ожирение;

— связанные с лечением: операции продолжительностью 60 мин и более, химиотерапия, гормональная терапия, лучевая терапия, применение стимулирующих эритропоэз препаратов, гемотрансфузии, необходимость постоянного венозного доступа;

— лабораторные факторы: количество лейкоцитов более 11·10⁹/л, гемоглобин ниже 100 г/л;

— связанные с опухолью: время с момента установки диагноза (увеличивает риск в течение первых 3—6 мес), локализация опухоли, стадия заболевания, гистологический тип опухоли [18—22].

Только сама по себе госпитализация в 2 раза повышает частоту ВТЭ у онкологических больных [23]. Вероятность смерти у больных со ЗНО и с ВТЭ при госпитализации для первичного лечения составляет более 94% по сравнению с 40% больных без ВТЭ [24]. Госпитализация для хирургического лечения связана с длительной неподвижностью и является важным фактором риска развития рак-ассоциированного тромбоза.

Операция при резектабельности опухоли, как правило, является первым этапом противоопухолевого лечения [25]. Хирургическое вмешательство примерно в 2 раза увеличивает риск послеоперационной ВТЭ у больных раком по сравнению с пациентами без рака, перенесших аналогичное хирургическое вмешательство. Оперированные больные со ЗНО имеют 3—4-кратное увеличение вероятности развития ТЭЛА, причем риск фатальной ТЭЛА в этой группе больных повышен в 3 раза и сохраняется в течение длительного периода после хирургического лечения [26]. 40% всех ВТЭ у онкологических больных происходит спустя 21 день после хирургического вмешательства, а самым опасным днем оказались 10-е сутки (диапазон 0—30-е сутки) [27].

Установлена зависимость смертельного исхода ВТЭ от типа и объема хирургического вмешательства (табл. 1)

Независимым фактором риска ВТЭ, признаваемым в последние годы, является химиотерапия. В одном крупном исследовании, проведенном в США, установлено, что ежегодная частота ВТЭ у больных, получающих курсы химиотерапии, составляет около 11%, при этом отмечено повышение риска развития ВТЭ до 20% в зависимости от схемы лечения. Антиангиогенные препараты (бевацизумаб, талидомид, леналидомид), гормональная терапия (дексаметазон, преднизолон) увеличивают риск развития ВТЭ и рецидива ВТЭ от 2 до 6 раз [29]. Одно проведенное исследование показало, что через 3,5 мес после начала химиотерапии частота развития ВТЭ составляет 7,3%, через 12 мес — 13,5% [30], причем самый высокий риск ВТЭ выявлен у больных раком поджелудочной железы, желудка и легких [31]. В другом исследовании получены данные, что рак-ассоциированный тромбоз явился причиной смерти у 448 амбулаторных больных из 100 000 пациентов, получающих химиотерапию, что составило 47-кратное увеличение по сравнению с населением в целом. Почти каждый 10-й смертельный случай у больных, получающих химиотерапию, стал результатом тромбоза [32]. Кроме того, пациенты, у которых развилась ВТЭ, имели более высокий риск геморрагических осложнений через 3,5 и 12 мес (11 и 19,8%) [23].

Несмотря на то что сообщения о частоте ВТЭ при различных типах опухоли могут существенно различаться в разных исследованиях, полученные данные подтвердили, что риск развития тромбоза был самым высоким в ранние сроки после выявления ЗНО. В первые 3 мес после постановки диагноза риск ВТЭ увеличивается в 53 раза [33]. Через 2 года относительный риск развития ВТЭ у онкологических больных значительно уменьшается, но все еще остается более высоким, чем у пациентов с другими заболеваниями. Только после 15 лет отмечается стабилизация этого риска [9].

Стадия рака также играет важную роль в развитии ВТЭ [34]; наличие отдаленных метастазов при солидных опухолях повышает риск венозных тромбозов в 58 раз [35]. Больные с отдаленными метастазами имели в 20 раз больший риск ВТЭ по сравнению с пациентами без отдаленных метастазов [11]. Относительный риск развития симптоматической ВТЭ более чем в 20 раз повышен при метастатической меланоме, в 9 раз — при метастатическом раке мочевого пузыря, в 5—6 раз — при метастатическом раке молочной железы, раке шейки матки и раке эндометрия [6, 36]. Самый высокий риск ВТЭ отмечен у больных раком поджелудочной железы, мозга и легких [30].

Риск рецидива ВТЭ также повышен у больных с распространенным опухолевым процессом. Частота рецидивов ВТЭ в этой группе больных почти в 5 раз выше по сравнению с больными с локализованными формами заболевания [33, 34].

Проведенные крупные исследования показали, что у пациентов с раком эффективная профилактика и лечение ВТЭ значимо повышают выживаемость [37—39]. Однако решение начать антикоагулянтную терапию может увеличить риск кровотечения и привести к нежелательным лекарственным последствиям. Поэтому точная идентификация пациентов с угрозой развития ВТЭ имеет жизненно важное значение для снижения риска развития тромбоза, позволяя избежать ненужных рисков, связанных с проведением антикоагулянтной терапии [34] .

В 2008 г. А. Khorana опубликовал протокол, основанный на наборе простых переменных — типе рака, индексе массы тела (ИМТ) и клиническом анализе крови с оценкой уровня тромбоцитов, лейкоцитов, гемоглобина, который помогает предсказать риск развития ВТЭ у амбулаторных пациентов, получающих химиотерапию. Каждой переменной в протоколе присваивается значение, равное 1 баллу. Например, повышение количества тромбоцитов до 350·10⁹/л и более, ИМТ не менее 35 кг/м², а также типы рака (например, рак желудка и поджелудочной железы) повышают риск ВТЭ. Больные с баллом 3 или более подвержены высокому риску развития ВТЭ, с баллом 1—2 находятся на промежуточном риске, с баллом 0 — в группе низкого риска [39]. Американское общество клинической онкологии (ASCO) в настоящее время рекомендует использование шкалы Khorana на предмет риска развития ВТЭ до начала проведения химиотерапии и периодически после окончания лечения.

ТГВ — это образование тромба в глубокой вене конечности (обычно голени или бедра) или в области таза. ТГВ является основной причиной ТЭЛА. Симптомы и признаки ТГВ являются неспецифическими, различаются по частоте и тяжести и одинаковы для верхних и нижних конечностей. Явными симптомами данного заболевания могут быть сильная отечность, распирающая боль, расширение вен и изменение цвета кожи (синюшность) конечности, а также косвенные признаки тромбоза — небольшие отеки, незначительная боль в икроножных мышцах.

Для оценки клинической вероятности ТГВ часто используются критерии Уэллса [40], они учитывают ряд факторов, каждый из которых оценивается в 1 балл:

1) активный рак (непрерывное лечение в последние 6 мес или текущее паллиативное лечение);

2) паралич, парез или недавняя гипсовая иммобилизация нижней конечности;

3) постельный режим по крайней мере 3 дня в последние 4 нед или серьезное хирургическое вмешательство в последние 12 нед с общим наркозом или регионарной анестезией;

4) локализованная болезненность по ходу глубокой венозной системы;

5) отек всей нижней конечности;

6) односторонний отек голени более чем на 3 см по сравнению с другой стороной;

7) односторонний отек голени с изъязвлением;

8) расширенные коллатеральные поверхностные вены (не варикоз);

9) ТГВ в анамнезе;

10) альтернативный диагноз так же вероятен, как и ТГВ.

Если альтернативный диагноз столь же вероятен, как и ТГВ, из полученной суммы вычитают 2 балла. Упрощенный результат клинической вероятности ТГВ оценивают следующим образом: при наличии 1 балла и менее ТГВ маловероятен, при 2 баллах и более вероятен.

Клиническая картина ТЭЛА, как правило, складывается из боли в груди (резкой вначале или развивающейся в течение нескольких дней или недель), усиливающейся при более глубоком вдохе, одышки, кашля с кровью и прожилками мокроты, общей слабости. Однако, как и при ТГВ, диагноз ТЭЛА трудно установить, основываясь только на клинической картине, потому что симптоматика, как правило, неспецифична и зависит от размеров эмболов и уже существующего сердечно-легочного статуса пациента. Требуется объективное тестирование, чтобы подтвердить или исключить диагноз ТЭЛА.

Недавнее исследование случай—контроль выявило несколько потенциальных симптомов рака, которые могут скрывать признаки и симптомы ТЭЛА. Онкологические больные с острой ТЭЛА значительно чаще имели в анамнезе ВТЭ (20% против 3%), 54% жаловались на усталость (против 20% в контрольной группе) и одышку (22% против 8%). Это исследование показало, что онкологические больные с ТЭЛА часто имеют признаки и симптомы, о которых забывают наблюдающие их врачи амбулаторного звена [41].

Аналогичная схема (критерии Уэллса для ТЭЛА) разработана для определения вероятности развития ТЭЛА [37] и учитывает как клинические признаки, так и анамнестические сведения:

1) ТЭЛА или ТГВ в анамнезе (+1,5);

2) частота сердечных сокращений более 100 в минуту (+1,5);

3) недавние операции или иммобилизация (в течение последних 30 дней) (+1,5);

4) клинические признаки ТГВ (+3);

5) альтернативный диагноз менее вероятен, чем ТЭЛА (+3);

6) кровохарканье (+1);

7) рак (лечение в течение последних 6 мес) (+1).

Упрощенная оценка вероятности ТЭЛА строится по схеме: при количестве 0—2 балла вероятность низкая (3,6%), 3—6 баллов — средняя (20,5%), более 6 баллов — высокая (66,7%).

Использование указанных способов оценки вероятности тромботических событий у больных со ЗНО является важной задачей для врачей-специалистов, проводящих лечение и наблюдающих онкологических пациентов.

Даже при отсутствии явного тромбоза для больных с солидными опухолями и лейкозами характерны аномалии в лабораторных коагуляционных тестах, которые характеризуются различной степенью активации тромбообразования и указывают на субклинические состояния гиперкоагуляции до начала, во время и после лечения [25, 43, 44]. Доказано, что у онкологических больных, как правило, определяется увеличение маркеров внутрисосудистого свертывания (РФМК и D-димера), а концентрация фибриногена повышена в 1,5 раза по сравнению со здоровыми людьми [25, 43]. Подобные данные получены и другими авторами [25, 34, 44]. Установлено, что предоперационная лабораторная оценка маркеров тромбообразования (на уровне тромбин—антитромбин) может быть полезна для выявления пациентов группы риска развития ТГВ в послеоперационном периоде [19, 20].

В проведенном в одной из больниц Великобритании исследовании определено, что комбинация, включающая исследование крови на D-димер и ультразвуковое исследование вен нижних конечностей (с повторением, если результат отрицательный), возможно, в большинстве больниц и является одним из самых клинически и экономически эффективных неинвазивных стратегий диагностики ТГВ [33].

Рядом международных организаций, в том числе Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO), ASCO и общенациональной онкологической сетью США (NCCN), опубликованы основанные на фактических данных рекомендации по диагностике венозных тромбозов, профилактике и лечению ВТЭ [18—22].

Онкологическим больным, подвергающимся обширным хирургическим вмешательствам, рекомендована профилактика низкомолекулярными гепаринами (НМГ), нефракционированным гепарином (НФГ) или фондапаринуксом.

НМГ рекомендованы в дозе от 4000 до 5000 Ед анти-Xа-активности (эноксапарин и далтепарин соответственно) однократно, ежедневно; НФГ— в дозе 5000 Ед 3 раза в день, ежедневно; фондапаринукс — 2,5 мг однократно, ежедневно (уровень доказательности IA).

Пациенты, которым планируется выполнение лапаротомии, лапароскопии, торакотомии или торакоскопии продолжительностью более 30 мин, должны получать НМГ в течение последующих 10 дней после операции.

Онкологические пациенты, подвергающиеся обширным хирургическим вмешательствам на брюшной полости или тазовой области, должны получать послеоперационную профилактику НМГ в течение 1 мес после операции (уровень доказательности IA).

Стационарным онкологическим больным, пациентам с ограниченной подвижностью, с тяжелыми лекарственными осложнениями рекомендована профилактика с использованием НМГ, НФГ или фондапаринуксом (уровень доказательности IA).

Амбулаторным онкологическим больным, получающим паллиативную химиотерапию по поводу распространенного процесса, обширная рутинная профилактика не рекомендована (уровень доказательности IIB).

В последние годы проведен ряд исследований, направленных на снижение риска ВТЭ у амбулаторных больных с солидными опухолями, получающих системную химиотерапию, путем назначения антикоагулянтной терапии. В целом эти исследования показывают, что профилактика тромбозов у амбулаторных пациентов возможна, безопасна и эффективна. Следует отметить, что низкие показатели ВТЭ, наблюдаемые в этих исследованиях, свидетельствуют о важности отбора пациентов и расходятся во мнениях относительно широкого применения профилактики [45—47]. В связи с этим самые последние рекомендации NCCN подчеркивают необходимость оценки риска ВТЭ у амбулаторных больных раком и проведения антикоагулянтной терапии у пациентов с благоприятным соотношением риска и пользы [37].

Пациентам с миеломной болезнью, получающим талидомид с дексаметазоном или талидомид в сочетании с химиотерапией, рекомендовано профилактическое назначение НМГ или корректных доз варфарина (международное нормализованное отношение (МНО) более 1,5) (уровень доказательности IIB).

Онкологическим больным, получающим адъювантную химиотерапию и/или гормональную терапию, профилактика не рекомендована (уровень доказательности IA).

Обширная рутинная профилактика с целью предупреждения катетер-ассоцированной венозной тромбоэмболии не рекомендована. На сегодняшний день профилактика может быть проведена согласно индивидуальному уровню риска (уровень доказательности IA).

Антикоагулянтную терапию рекомендовано продолжать до тех пор, пока есть клинические доказательства активного опухолевого процесса (например, хроническая метастатическая болезнь) (уровень доказательности III C). При наличии ВТЭ лечение с использованием гепаринов продолжается весь период госпитализации до устранения клинических симптомов сосудистого тромбоза [37, 46].

Гепарин, являющийся препаратом первой линии лечения произошедшей ВТЭ, назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии, подкожных или внутривенных инъекций. Начальная доза гепарина, вводимого в лечебных целях, составляет 5000 ME, или 80 МЕ/кг, и вводится внутривенно, поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения:

— при непрерывной внутривенной инфузии вводить в дозе 15 МЕ на 1 кг/массы тела в 1 ч, разводя гепарин в 0,9% растворе NaCl;

— при регулярных внутривенных инъекциях назначают по 5000—10 000 ME гепарина каждые 4—6 ч;

— при подкожном введении вводят каждые 12 ч по 15 000—20 000 ME или каждые 8 ч по 8000—10 000 ME.

Антикоагулянтный эффект гепарина считается оптимальным, если время свертывания крови удлиняется в 2—3 раза по сравнению с нормальным показателем, АЧТВ и тромбиновое время увеличиваются в 2 раза (при возможности непрерывного контроля АЧТВ).

Вопросы выбора лекарственных препаратов для пролонгированного лечения ВТЭ, особенно в амбулаторных условиях, до сих пор окончательно не решены. Ряд авторов считают, что продолжение подкожного введения НФГ или НМГ после выписки из стационара является эффективным и клинически оправданным. Так, результаты последних рандомизированных клинических исследований показывают, что у онкологических пациентов длительное лечение на протяжении 6 мес с 75—80% начальной дозой НМГ более безопасно и эффективно, чем использование антагонистов витамина К (АВК). Эта схема рекомендована авторами для длительной антикоагулянтной терапии у больных cо ЗНО (уровень доказательности IA) (табл. 2)

Длительное использование гепаринов ухудшает качество жизни и увеличивает риск геморрагических осложнений [37, 46]. В таких случаях после начальной фазы терапии гепаринами, особенно в амбулаторных условиях, некоторые исследователи рекомендуют переходить на оральные антикоагулянты (АВК). Для перевода больного на АВК они назначаются на фоне лечения гепаринами (НФГ или НМГ) с ежедневным контролем МНО. Терапия гепаринами в полных дозах продолжается еще около 5 дней, пока не достигается полноценный антикоагулянтный эффект АВК (МНО >2,0) [37, 49]. Варфарин или его аналоги назначаются в течение не менее 3—6 мес в терапевтических дозах с целевым значением МНО от 2 до 3 [46]. Однако такая терапия также может быть проблематичной у больных со ЗНО. Лекарственное взаимодействие, недостаточное питание и дисфункция печени могут обусловить широкие отклонения показателя МНО [46]. У онкологических больных доказаны высокая частота рецидивирующих ВТЭ во время проведения оральной антикоагулянтной терапии АВК и высокий риск развития кровотечений, связанных с применением антикоагулянтов, по сравнению с неонкологическими больными [48, 50, 51].

В одном исследовании оценивали потенциальные преимущества терапии варфарином у больных со ЗНО. В течение 26 нед у пациентов c раком легких, толстой кишки, плоскоклеточным раком головы и шеи, а также раком простаты сравнивались результаты стандартного лечения и стандартного лечения, дополненного приемом варфарина. Результаты не показали никаких существенных различий между этими двумя методами, однако среди 50 пациентов с мелкоклеточным раком легкого наблюдалось значительное удлинение времени до прогрессирования заболевания и увеличение общей выживаемости [50]. В другом исследовании [51] почти 330 пациентов, получающих химиотерапию без варфарина или дополненную варфарином, сообщили о статистически значимом преимуществе в группе варфарина при достижении полного или частичного ответа и об улучшении общей выживаемости. В аналогичном исследовании [52], проведенном с НМГ, также продемонстрированы ощутимый противоопухолевый эффект и улучшение общей выживаемости.

На основании крупных клинических исследований [34, 37, 47, 50—52] в настоящее время сформулированы основные клинические ситуации, при которых использование антикоагулянтов при ЗНО не оправдано:

— активное неконтролируемое кровотечение;

— активное цереброваскулярное кровоизлияние;

— поражение головного или спинного мозга с высоким риском развития кровотечения;

— перикардит;

— острая язва желудка и двенадцатиперстной кишки;

— тяжелая неконтролируемая или злокачественная гипертония;

— трансфузия более 2 доз свежезамороженной плазмы за 24 ч для остановки кровотечения;

— хроническое, но клинически значимое кровотечение;

— тромбоцитопения III—IV степени;

— тяжелая дисфункция тромбоцитов;

— недавно выполненная операция с высоким риском развития кровотечения.

В настоящее время не подлежит сомнению, что рак-ассоциированные тромбозы и ВТЭ являются ведущими осложнениями и основной причиной смерти у больных раком. Коагуляционные аномалии, развивающиеся у онкологических больных, обеспечивают повышенную склонность к тромбозам, которая чаще встречается у пациентов с метастатическим вариантом заболевания, имеет место и в отдаленные периоды после лечения.

Современные программы системной профилактики ВТЭ применяются в основном на этапах госпитализации и не разработаны для амбулаторных пациентов, являются краткосрочными, не учитывающими необходимость пролонгированного назначения, проводятся рутинно, без учета индивидуальных особенностей больного. Дальнейшему изучению подлежит связь гистологического типа опухоли, патологии гемостаза и лечения его нарушения.

Эффективная профилактика и лечение ВТЭ у онкологических больных значимо повышают выживаемость. Поэтому точная селекция пациентов с угрозой развития ВТЭ имеет важное значение для снижения риска развития тромбоза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Сушинская Татьяна Валентиновна — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. гинекологического отд-ния отд. опухолей репродуктивных и мочевыводящих органов; https://orcid.org/0000-0001-8812-9105; e-mail: talgi65@yandex.ru