Изменения в легких в отдаленные сроки после программ химиолучевого лечения лимфомы Ходжкина у детей и подростков

За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в лечении лимфомы Ходжкина (ЛХ) у детей и подростков. По мере повышения общей и безрецидивной выживаемости в данном контингенте больных все больше внимания уделяется снижению частоты и выраженности отдаленных последствий химиотерапии и лучевой терапии. Достижение этой цели видится в уменьшении объемов и суммарной дозы облучения при условии проведения достаточно интенсивной химиотерапии, что реализовано практически во всех современных протоколах лечения данной патологии у детей [1, 2, 4—10].

Однако возникает вопрос: насколько оправдались надежды авторов этих протоколов на уменьшение частоты и выраженности отдаленных последствий химиолучевого лечения? Немаловажен для практики также и другой вопрос: можно ли, хотя бы приблизительно определить пороговое значение суммарной очаговой дозы (СОД) облучения, выше которого значительно повышается риск осложнений. В настоящем исследовании мы попытались ответить на эти вопросы в отношении органов дыхания.

Цель исследования — изучение факторов риска возникновения осложнений со стороны органов дыхания после проведения различных программ лечения ЛХ у детей и подростков.

Обследованы134 пациента после лечения ЛХ в детском и подростковом возрасте. В 1-й группе (25 больных) и во 2-й группе (32 пациента) лечение включало следующие этапы: индукционную полихимиотерапию (в 1-й группе без противоопухолевых антибиотиков — ЦОПП, ЦВПП, ДОПП, ДВПП, во 2-й группе c применением противоопухолевых антибиотиков), дистанционную гамма-терапию (ДГТ) на все первично пораженные коллекторы в СОД 41—50 Гр и смежные с ними 32—36 Гр, поддерживающую химиотерапию. В 3-й группе (77 больных) проведено лечение по принципам программы DAL-HD90 (Германия): 2 цикла c адриабластином OPPA или OEPA + 0/2/4 цикла COPP + ДГТ на первично пораженные зоны в СОД 20—35 Гр. Программы лечения в 1-й, 2-й и 3-й группах исследования обозначались как первая, вторая и третья программы.

Сроки наблюдения варьировали от 0,9 года до 34 лет (медиана 9 лет). При контрольных обследованиях состояние бронхолегочной системы оценивалось на основании жалоб, анамнеза, физикального обследования, рентгенографии органов грудной клетки (аппараты EDR 750 и LEGEND 210 [GE] Венгрия). При анализе рентгенограмм в нашей практике мы различали условно парамедиастинальный пневмосклероз и пневмофиброз, которые, согласно шкале LENT SOMA [11], можно было обозначить I, II и III степени пневмофиброза. У 17 больных выполнена спирография (аппараты фирмы «FUKUDA», Япония).

Практически у всех пациентов, которые получали облучение средостения в клинике РНЦРР, впоследствии развился парамедиастинальный пневмофиброз. По данным рентгенографии, он наблюдался у 132 (99%) из 134 обследованных.

Пневмофиброз II—III степени во 2-й группе составил 25%, в 3-й группе — 10%, в 1-й группе — 16% (табл. 1, рис. 1). Различия по данному показателю при сравнении всех трех групп не достигли статистической значимости (p=0,147). При сравнении же этого показателя отдельно между 2-й и 3-й группами различие оказалось на границе достоверности (p=0,05), а между 1-й и 3-й группами — за пределами достоверности (p=0,45). Повышенная частота данного осложнения во 2-й группе, вероятнее, объясняется сочетанным воздействием высоких доз облучения и более интенсивной, чем в 1-й группе, химиотерапии.

Отмечалась достоверная связь развития пневмофиброза II—III степени с СОД облучения средостения (рис. 2). У 16 (84%) из 19 пациентов с пневмофиброзом II—III степени СОД составила выше 30 Гр, а у 13 (68%) — выше 34 Гр. Одна больная из 2-й группы не попала в этот анализ, так как у нее не была известна точная СОД на средостение.

Частота выраженного парамедиастинального пневмофиброза не зависела достоверно от следующих факторов:

— пола — данное осложнение было у 8 (15,7%) мужчин и у 12 (14,5%) женщин, p=0,85;

— степени риска рецидива: при I степени — 6 (16%), при II — 5 (11%), при III — 9 (18%), p=0,58;

— принадлежности к той или иной возрастной группе при постановке диагноза ЛХ: 10 лет и менее — 7 (12%), 11—14 лет — 8 (17%), 15 лет и более — 5 (18%), p=0,71;

— абсолютного значения возраста, p=0,92.

Как же указанные изменения легких проявлялись клинически? Хронический бронхит диагностирован у 21,1% пациентов с выраженным парамедиастинальным пневмофиброзом, что было достоверно чаще, чем при его слабой степени (3,5%), р=0,003 (табл. 2, рис. 3). Относительно низкая частота хронического бронхита свидетельствует о больших компенсаторных возможностях организма детей и подростков.

Частота хронического бронхита была ниже в 3-й группе исследования (4%) по сравнению с 1-й (11%) и со 2-й (10%), однако эти различия не были статистически значимыми (р=0,33).

У больных с хроническим бронхитом положительный эффект оказывало своевременное лечение инфекций дыхательных путей: ЛФК, плавание, санаторное лечение.

У 17 пациентов выполнена спирография: у 3 из 1-й группы, у 7 из 2-й группы и у 7 из 3-й группы. Ее проведение назначали случайным образом (не основываясь на каких-либо клинических признаках). Нормальные показатели при этом были отмечены только у 2 (12%) больных (оба были из 3-й группы исследования). У 15 (88%) пациентов выявлено умеренное нарушение вентиляционной функции легких по обструктивному или смешанному типу, у 8 (47%) — наблюдалось умеренное снижение ЖЕЛ (до 78—85% от долженствующей), у 1 (6%) — отмечено ее выраженное уменьшение (до уровня 63% от нормы).

Отдельного внимания заслуживают пациенты, получившие тотальное облучение легких при их диссеминированном поражении (рис. 4). В популяции, обследованной по поводу отдаленных осложнений со стороны легких (n=134), таких больных было всего 8 (6%). Из них лечение по второй программе получили 3 больных, по третьей программе — 5 больных. Пациентов, пролеченных по первой программе, среди них не было. У 2 из 8 больных облучали одно легкое, у 6 — оба легких. СОД варьировала от 12 до 16,5 Гр (в среднем 14,7 Гр). При последующем наблюдении выраженный парамедиастинальный пневмосклероз (II—III степени) выявлен у 2 (25%) из них, хронический бронхит диагностирован у 1 (13%). На основании такого небольшого числа наблюдений трудно делать определенные выводы. Тем не менее приведенные цифры дают представление об относительно низкой частоте выраженных осложнений после тотального облучения легких в указанных СОД.

По данным многолетнего наблюдения за нашими больными, пролеченными по трем программам, 15-летняя кумулятивная выживаемость без прогрессирования и рецидивов составила 57, 76 и 84% соответственно, т. е. несмотря на сниженные СОД третья программа обеспечила наилучшие результаты.

Таким образом, продемонстрирована роль особенностей программы лечения (прежде всего, дозы облучения средостения) в развитии выраженного парамедиастинального пневмофиброза II—III степени, при котором почти у ¼ (21%) пациентов мы наблюдали хронический бронхит. В 3-й группе исследования вероятность выраженного пневмофиброза составила 10%, что оказалось на границе с достоверностью по сравнению со 2-й группой (25%), р=0,05. Различие же по данному показателю между 3-й и 1-й группами (16%) было недостоверным. У 2/3 (68%) пациентов, у которых развился пневмофиброз II—III степени, СОД предшествующего облучения средостения составила более 34 Гр. После подведения СОД на этой зону менее 30 Гр пневмофиброз II—III степени отмечен только у 3 больных. По нашим данным, СОД облучения, после которой риск выраженного пневмофиброза значительно возрастает, находится, по-видимому, на уровне 30—34 Гр.

Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на сниженные СОД, третья программа обеспечила наилучшие результаты как по безрецидивной выживаемости, так и по частоте ряда осложнений, включая бронхолегочные.

У большинства (88%) пациентов, которым была выполнена спирография, отмечено умеренное нарушение вентиляционной функции легких по обструктивному или смешанному типу, у 63% наблюдалось снижение ЖЕЛ.

У 8 обследованных пациентов, которым при лечении ЛХ ранее было выполнено тотальное облучение легких, частота пневмосклероза и хронического бронхита была относительно небольшой (25 и 13%).

Полученные данные подтверждают, что риск отдаленных бронхолегочных осложнений весьма низок после проведения современных программ химиолучевого лечения ЛХ у детей и подростков, при которых СОД на область первичного поражения составляет 20—25 Гр. Сходные результаты были получены и у взрослых пациентов (А.А. Даниленко и соавт., 2010) [3].

С другой стороны, при повторном облучении средостения по поводу рецидивов ЛХ СОД часто превышает 30 Гр; в таких случаях результаты нашего исследования могут быть использованы для оценки риска выраженного пневмофиброза.

Проведенные исследования показали, что к лучевой терапии у детей и подростков следует подходить с особой осторожностью, с применением, по возможности, низкой СОД. В то же время, наличие отдельных случаев выраженного пневмофиброза даже при СОД на средостение менее 30 Гр, указывает на необходимость дальнейших исследований, направленных на возможный отказ от консолидирующей лучевой терапии у пациентов с наиболее благоприятным прогнозом.

Высокая частота бронхолегочных осложнений у пациентов, пролеченных по исторически более старым программам, требует тщательного и регулярного диспансерного наблюдения за ними, а также совершенствования программ реабилитации.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Р.А.П., О.И.Щ., Н.В.Х., Н.И.З.

Сбор и обработка материала: Р.А.П., О.И.Щ., Н.И.З.

Статистическая обработка данных: Р.А.П., О.И.Щ., Н.И.З., Г. М.З.

Написание текста: Р.А.П., О.И.Щ., Н.И.З., Н.В.Х., М.А.К., М.М.З., М.В.П.

Редактирование: Р.А.П., О.И.Щ., Н.В.Х., Ф.Ф.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.