Рак молочной железы является актуальной проблемой в современной онкологии в связи с тем, что его удельный вес составляет более 20% в структуре женской онкологической заболеваемости и имеет неуклонную тенденцию к росту [1]. Включение в схемы комплексного лечения адъювантной химиотерапии улучшает отдаленные результаты и исход при раннем раке молочной железы. Сложной проблемой при использовании химиопрепаратов является их системная токсичность, связанная с неизбирательным действием на опухолевые и на здоровые клетки в фазе митоза, что приводит к усугублению метаболических нарушений, а в последующем и к развитию осложнений, таких как сахарный диабет [2, 3].

Решение проблемы токсичности противоопухолевых препаратов может быть сопряжено с применением цитопротекторов метаболического действия, использование которых может содействовать ускоренному восстановлению поврежденного при адъювантной полихимиотерапии метаболизма.

Цель исследования — оценить эффективность включения реамберина в схему комплексной терапии больных раком молочной железы для предупреждения метаболических нарушений.

Проведен анализ эффективности схем терапии 68 больных раком молочной железы Т1—2N0—1M0, люминальный, А и люминальный Б типы, получивших лечение на базах ГБУЗ, НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко» и ГБУЗ, НО «Нижегородский областной онкологический диспансер».

Исследование носило характер проспективного рандомизированного. Всем больным выполнена радикальная мастэктомия по Маддену. Не позднее 1 мес после проведенной операции начата адъювантная полихимиотерапия (ПХТ) по схеме FAC: циклофосфан 500 мг/м² + доксорубицин 40—50 мг/м² + 5-фторурацил 500 мг/м² в течение 1 сут — 6 курсов. Кроме того, в зависимости от выбранной инфузионной тактики, больные были разделены на две группы: в основной группе (36 женщин, средний возраст 57 лет) помимо основной инфузионной терапии в объеме 400 мл/сут пациенткам был назначен реамберин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) внутривенно капельно один раз в день в объеме 800 мл/сут курсом не менее 3 дней, всего 6 курсов. В контрольной группе (32 женщины, средний возраст 55,2 года) была проведена стандартная инфузионная терапия в объеме 1200 мл/сут в течение 3 сут после каждого курса ПХТ, всего 6 курсов. Критериями исключения из исследования были: сахарный диабет, метаболический синдром и индекс массы тела, превышающий 25 кг/м².

Помимо стандартного клинико-лабораторного исследования всем пациентам было проведено в динамике (перед каждым курсом ПХТ, через 5 сут после введения препаратов и через 3 мес после последнего курса) исследование метаболических показателей: первичных молекулярных продуктов липопероксидации — диеновых конъюгатов (ДК) (спектрофотометрическим способом на длине волны 232 нм); вторичных продуктов перекисного окисления липидов — малонового диальдегида (МДА) в реакции с тиобарбитуровой кислотой и последующей фотометрией на КФК-3 (Россия). Исследование глюкозы, лактата венозной крови проводили на биохимическом анализаторе KONE 565 («KONE», Финляндия) с использованием реактивов Elexys. Содержание свободных жирных кислот определяли на аппарате Dirui CS-T240 (Германия) с помощью набора реактивов NEFA FS.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Exel 2007 и StatSoft Statistica 6.0. Все данные были проверены на нормальность распределения с помощью теста Шапиро—Уилкса. В работе приведены средние значения и их стандартные отклонения. Значения считали достоверными при заданном критерии вероятности p≤0,05.

Анализ полученных данных выявил, что исходные значения диеновых конъюгатов у всех пациенток были выше нормы почти в 3 раза, что связано с развивающимся у пациенток синдромом пероксидации, усугубляющимся на фоне проводимой терапии [4].

В динамике уровень ДК повышался, и к концу 6-го курса ПХТ вырос относительно исходных величин на 31% у пациенток контрольной группы (с 0,42±0,01 до 0,58±0,01) и в меньшей степени у больных основной группы (с 0,41±0,01 до 0,51±0,01), получивших в схеме лечения реамберин, что обеспечило достоверные межгрупповые различия (р<0,001). Через 3 мес после окончания лечения средние значения ДК у пациенток контрольной группы составили 0,48±0,01 и достоверно превысили исходный уровень на 8,9%, а в основной группе снизились до исходных значений (0,44±0,01) (рис. 1).

Сходная картина отмечена при анализе уровня малонового диальдегида (рис. 2). После окончания лечения у пациенток контрольной группы выявлено увеличение показателя на 35,4% относительно исходных величин (с 4,35±0,06 до 5,89±0,09) с достоверным превышением таковых у пациенток основной группы на 14,8% (р<0,001).

Через 3 мес средние значения МДА у пациенток контрольной группы составили 5,05±0,06 и были достоверно выше исходных на 16,2%, в то время как в основной группе снизились до верхней границы должных величин.

Отмечено, что с самого 1-го курса терапии темпы нарастания уровня ДК и МДА у больных, получавших реамберин, были значительно ниже, чем у больных контрольной группы.

Повышение активности перекисного окисления липидов при раке молочной железы свидетельствует об интенсивности реакций свободно-радикального окисления и снижении уровней эндогенных антиоксидантов [5, 6]. На фоне проводимой химиотерапии наступает длительная декомпенсация процессов липопероксидации, требующая мониторинга и медикаментозной коррекции [7, 8].

Изменения уровня глюкозы (рис. 3) и лактата (рис. 4) у пациенток обеих групп не выходили за пределы нормальных показателей, однако к моменту окончания лечения в контрольной группе приближались к их верхней границе: после 6-го курса средние значения глюкозы составили 5,71±0,18 ммоль/л, лактата — 2,00±0,05 ммоль/л.

Достоверность различий по средним значениям гликемии между пациентками контрольной и основной групп отмечалась после 4-го курса химиотерапии (5,32±0,13 и 4,92±0,12 соответственно, р=0,042), а лактатемии — после 3-го курса химиотерапии (1,79±0,05 и 1,61±0,04 соответственно, р=0,004).

Индекс глюкоза/лактат (рис. 5) у женщин контрольной группы после первого курса ПХТ был ниже 3, что свидетельствовало о разбалансировке углеводного обмена в сторону активации анаэробного гликолиза и нарушениях процессов глюконеогенеза из эндогенного лактата.

После 3-го курса химиотерапии средние значения индекса глюкоза/лактат достигли своих минимальных значений (2,78±0,07). Процессы синтеза глюкозы из неуглеводных источников в основном происходят в клетках печени, поэтому подобные изменения свидетельствуют о длительно сохраняющихся нарушениях процессов энергообразования в гепатоцитах.

Содержание свободных жирных (СЖК) кислот исходно находилось в пределах должных величин у больных обеих групп. Однако после 3-го курса химиотерапии содержание СЖК достоверно повысилось относительно средних значений у больных основной группы (0,51±0,04 и 0,39±0,03 соответственно, р<0,001) и оставалось таковым на протяжении всех остальных этапов исследования. После 6-го курса средние значения СЖК у больных контрольной группы достоверно повысились на 132,3% (с 0,34±0,04 до 0,79±0,07, р<0,001), в основной группе — на 24,3% (с 0,37±0,02 до 0,46±0,03, р<0,001). На всех этапах исследования значения СЖК у больных, получавших реамберин, не превышали верхнюю границу должных величин.

При проведении терапии реамберином случаев развития нежелательных явлений выявлено не было, препарат хорошо переносится пациентками при соблюдении рекомендаций по введению.

Данных по влиянию полихимиотерапии на уровень СЖК при онкологической патологии в доступной литературе нам найти не удалось.

Значительное повышение уровня СЖК является дополнительным свидетельством высокой активности процессов образования эндогенной глюкозы в глюконеогенезе из неуглеводных источников. Ранее было установлено, что доступность СЖК приводит к нарастанию эндогенного синтеза глюкозы в печени в основном за счет липолиза висцерального жира, что и может приводить к стойкой гипергликемии [9].

Длительно сохраняющаяся циркуляция СЖК оказывает токсический эффект на бета-клетки поджелудочной железы [10]. В свою очередь избыточное накопление СЖК в скелетных мышцах ведет к их патологическому метаболизму с накоплением интермедиатов окисления (церамидов), которые ингибируют путь передачи инсулинового сигнала [11]. Тем самым теряется «метаболическая гибкость» организма — способность тканей (в том числе и мышечной) подстраиваться к доминирующему субстрату. Она связана с нормальной чувствительностью к инсулину, при снижении которой и развивается инсулинорезистентность [12].

Повышенные СЖК — независимый предиктор развития нарушенной толерантности к глюкозе, эндотелиальной дисфункции, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза [13—15].

Сохраняющееся в течение 3 мес после окончания адъювантной полихимиотерапии повышенное содержание СЖК может свидетельствовать о начинающемся формировании метаболического синдрома, несмотря на отсутствие в исходном состоянии признаков ожирения и нарушений углеводного обмена [16]. При нарастании афизиологического пула СЖК, не связанных с альбумином, возникают условия для встраивания гидрофобных мицелл из СЖК в плазматическую мембрану эндотелия с формированием в ней афизиологичных, длительно функционирующих гидрофильных пор с последующим нарушением метаболизма митохондрий на аутокринном уровне и функции эндотелийзависимой вазодилатации на уровне организма. Это создает условия для повреждения сосудов и клеток, в том числе и головного мозга [17, 18].

Следует отметить, что через 3 года после проведенного исследования у 6 (18,7%) женщин контрольной группы был диагностирован диабет, в то же время в основной группе этот диагноз был поставлен 1 (2,8%) пациентке. Таким образом, пристальное внимание к метаболическим изменениям в организме онкологического больного после перенесенного заболевания и своевременная их коррекция, в том числе и с помощью инфузионных антигипоксантов, играют важную роль в процессе его реабилитации [19, 20].

1. Нарушения углеводного и белкового обмена, а также прогрессирование процессов липопероксидации, возникающие у больных раком молочной железы Т1—2N0—1M0 при проведении адъювантной химиотерапии, сохраняются в течение 3 мес после ее окончания и служат в последующем основой для развития метаболического синдрома и сахарного диабета.

2. Включение реамберина в комплексную лекарственную терапию рака молочной железы повышает эффективность лечения путем поддержания компенсации процессов перекисного окисления липидов, углеводного и жирового обмена.

3. Выявленная эффективность препарата, наряду с его безопасностью, позволяет рекомендовать включение реамберина в схемы инфузионной терапии пациентов с онкологической патологией.

Конфликт интересов отсутствует.