Прогрессирование колоректального рака в зависимости от степени, характера накопления и гормональной активности жировой ткани

Постиндустриальная фаза развития общества, в которую перешло человечество чуть более 30 лет назад, характеризуется рядом фундаментальных изменений, произошедших в образе жизни населения планеты [1].

Однако наряду с приобретенными благами в результате развития науки и техники данный период принес и целый ряд неблагоприятных факторов. В результате произошедших перемен изменился рацион питания в сторону увеличения потребления животных жиров и легкоусвояемых углеводов. Избыточная калорийность пищи на фоне снижения физической активности привела к изменениям в структуре мировой заболеваемости и значительному росту заболеваний сердечно-сосудистой системы, сахарного диабета 2-го типа и онкопатологии в экономически развитых и развивающихся странах [2—4].

Признанным фактором риска развития вышеуказанных нозологий является ожирение, распространенность которого достигла 1,5 млрд человек с избыточной массой тела и 500 млн человек, страдающих ожирением. По прогнозам ВОЗ, в ближайшее время ожидается прирост заболеваемости данной патологией [5—7].

За последние десятилетия установлена связь между развитием многих онкологических заболеваний и нарушениями жирового обмена [8]. Одним из них является колоректальный рак (КРР), который за последние 10 лет переместился с 6-го на 4-е место в мире, а в России занял 2-е место [4, 9].

Актуальным направлением современных исследований является поиск факторов риска развития и прогноза КРР [10]. В последнее время все большее внимание направлено на поиски установления связи ожирения с развитием КРР и поиск механизмов, по которым она осуществляется [11—16]. Подтверждением наличия связи ожирения с повышением риска развития КРР служит значительное совпадение их географической распространенности.

Если на сегодняшний день можно утверждать, что доказана связь ожирения с увеличением риска развития КРР и по этому направлению имеются результаты крупных когортных исследований, то в части изучения влияния ожирения на дальнейший прогноз заболевания имеются единичные работы и единого мнения не достигнуто [10, 17, 18].

Оценка прогностической значимости индекса массы тела (ИМТ), характера отложения жировой ткани и ее метаболической активности позволит корректировать сроки и объем контрольного обследования, а также показания к назначению дополнительного лечения больным КРР с нарушениями жирового обмена с целью улучшения отдаленных результатов.

Использование клинического материала, обработка персональных данных, результатов обследования и лечения пациентов, забор биологического материала для лабораторных анализов согласованы и одобрены этическим комитетом ФГБУ РНЦРР М.З. России.

Все больные подверглись полному клинико-лабораторному обследованию согласно утвержденному в ФГБУ РНЦРР М.З. России протоколу.

Критериями включения в исследование являлись добровольное согласие пациентов на участие в исследовании, установленный КРР и отсутствие отдаленных метастазов на момент первичного обращения.

Критериями исключения служили добровольный отказ пациента от участия в исследовании на любом этапе, диагностированные отдаленные метастазы КРР при первичном обращении больного.

Материалом для исследования послужили данные историй болезни 291 пациента КРР (основная группа исследования) в I, II, III стадии заболевания, получивших лечение в РНЦРР за период с 1996 по 2014 г. В группу вошли 135 мужчин и 156 женщин. Средний возраст составил 61,99±11,16 года. У всех пациентов имелись данные антропометрических параметров (рост, масса тела), клинического обследования и лечения, морфологического исследования опухоли, результаты отдаленного наблюдения. Средние сроки наблюдения составили 40,25 мес. Из пациентов основной группы в подгруппу были выделены 75 больных КРР, пролеченных с 2011 по 2014 г., у которых кроме расчета ИМТ определялся характер отложения жировой ткани. В нее вошли 37 мужчин и 38 женщин, средний возраст в группе составил 64,29±12,2 года. Средние сроки наблюдения составили 29,06±8,11 мес. В подгруппу 2 вошли 47 пациентов, которым в дополнение к вышеперечисленным исследованиям проводилось определение уровня гормонов инсулина, адипонектина, резистина, лептина в сыворотке крови больного. В подгруппу были включены 24 мужчины и 23 женщины. Средний возраст в группе составил 64,06±12,20 года. Средние сроки наблюдения — 24,12 мес.

Все сформированные группы и подгруппы в исследовании были статистически сопоставимы по основным параметрам (полу, возрасту, стадии заболевания, морфологии опухоли, ИМТ и варианту распределения жировой ткани).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием методов непараметрического анализа. Различия групп считались статистически значимыми при p<0,05. Обработку полученных результатов проводили в программном пакете Statistica 10 («StatSoft», США).

Лабораторное исследование гормонов проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием реактивов ELISA: Human Leptin; Human Adiponectin; RESISTIN ELISA; INSULIN AccuBind ELISA.

При изучении влияния ИМТ на прогноз КРР выявлена тенденция увеличения частоты прогрессирования заболевания при увеличении ИМТ. В группе с нормальным ИМТ прогрессирование наступило у 17,85%, при избыточной массе тела — у 24%, при ожирении — у 27,85% (p>0,05) (рис. 1).

При анализе по методу Каплана—Мейера мы отметили, что в течение первых 20 мес наблюдаемая в группах одинаковая, тогда как в последующем частота прогрессирования у пациентов с нормальным ИМТ она была меньше, чем у пациентов с избыточной массой тела и ожирением (рис. 2).

При изучении частоты прогрессирования КРР в зависимости от морфологической характеристики опухоли было выявлено, что у больных с нормальной массой тела худший прогноз отмечался при низкодифференцированном варианте морфологии. С увеличением ИМТ это различие исчезало и наблюдалось общее увеличение частоты прогрессирования опухоли при всех формах дифференцировки.

В группе с нормальным ИМТ частота прогрессирования среди пациентов с высокодифференцированной аденокарциномой (вдАк) составила 13,51%. При умереннодифференцированной аденокарциноме (удАк) — 17,19%, а при низкодифференцированной аденокарциноме (ндАк) — 36,36%. В группе с избыточной массой тела частота прогрессирования у пациентов с вдАк составила 22,86%, при удАк — 23,21%, ндАк — 33,33%. В группе пациентов с ожирением частота прогрессирования при вдАк, удАк и ндАк составила 27,03, 28,21 и 33,33% соответственно (рис. 3). Различия были статистически недостоверны (p>0,05). Полученные результаты можно охарактеризовать как увеличение общего негативного влияния ожирения на прогноз заболевания.

Не менее важным показателем, чем количество накопленной жировой ткани, является ее локализация. Висцеральный жир, который в настоящее время рассматривается как эндокринный орган, более активен, чем подкожный, и выделяет факторы, которые системно влияют на иммунологические, метаболические и эндокринные процессы органов и тканей.

Достоверно выявлено, что характер отложения жировой ткани имеет статистически значимую связь с прогнозом КРР.

В подгруппе пациентов с центральным вариантом распределения жировой ткани (n=46, средний ИМТ 27,62) прогрессирование заболевания наступило в 26,09% случаев, тогда как в подгруппе с периферическим вариантом распределения жировой ткани (n=29, средний ИМТ 26,39) в 3,45% (рис. 4) Различия были достоверны (p<0,015).

Результаты нашего исследования свидетельствуют об участии висцерального жира не только в инициации КРР, но и в неблагоприятном течении КРР. Полученные результаты были подтверждены и отражены в графиках безрецидивной выживаемости по методу Каплана—Мейера (рис. 5).

В исследовании проводилось изучение гормонов жировой ткани, которые были открыты в течение последних 20 лет, и инсулина как ключевого гормона инсулинорезистентности.

Адипокины — гормоны жировой ткани — это относительно новое направление исследования метаболической активности жировой ткани. Несмотря на значительные успехи в изучении функций данных гормонов и их связи с патогенезом развития опухолей, в вопросе их связи с течением КРР однозначного мнения нет. В группу гормонов исследования включали инсулин, который напрямую связан с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью тканей, развивающихся на фоне нарушения жирового обмена.

При исследовании уровней инсулина, адипонектина, резистина были выявлены различные их значения в зависимости от накопления жировой ткани и ее локализации. При этом не было выявлено связи данных гормонов с течением заболевания (табл. 1, 2).

Наибольший интерес вызывают результаты исследования лептина у больных КРР. Было выявлено повышение уровня лептина с ростом ИМТ у больных КРР (рис. 6). У пациентов с нормальным ИМТ (n=20) уровень лептина составил 1,67 нг/мл, в подгруппе с избыточной массой тела (n=12) — 17,98 нг/мл, а при ожирении (n=15) — 47,97 нг/мл. Выявленные различия уровней лептина в зависимости от ИМТ были достоверны (p<0,003).

На следующем этапе работы оценивались показатели лептина в зависимости от варианта распределения жировой ткани. Группы, сформированные по варианту распределения жировой ткани, были статистически однородными по полу, возрасту, стадии, локализации и морфологии опухоли.

Были выявлены значительно более высокие концентрации лептина (32,46 нг/мл) при центральном варианте распределения жировой ткани (n=27), средний ИМТ в группе составил 27,25. При периферическом варианте (n=20) и среднем ИМТ 25,8 уровень лептина составил 1,7 нг/мл. Полученные различия уровня лептина были статистически достоверны, p<0,000055 (рис. 7).

Важные результаты были получены при анализе изменений уровня лептина в зависимости от наличия/отсутствия прогрессирования КРР.

Уровень лептина при прогрессировании КРР был значимо выше — 47,97 нг/мл, чем у больных без прогрессирования — 8,52 нг/мл (p<0,0015) (рис. 8, табл. 2).

Для лептина была выявлена выраженная связь с прогнозом КРР. При этом склонность к прогрессированию опухоли увеличивалась с повышением уровня лептина в сыворотке крови больного. При анализе результатов исследования была установлена граница концентрации этого гормона, когда частота прогрессирования опухоли резко возрастала — более 30 нг/мл.

Было установлено, что прогрессирование заболевания у больных с уровнем лептина ниже 30 нг/мл (n=29) наступило у 3,45% (n=1), а в подгруппе пациентов с уровнем лептина выше 30 нг/мл (n=18) — у 44,44% (n=8) (p<0,0007). Следует отметить, что сравниваемые группы больных были статистически однородны по полу, стадии и морфологии опухоли (рис. 9).

Прогрессирование заболевания у больных в группе с высоким уровнем лептина наступило при I стадии у 1 больного, при II — у 4, при III — у 3 больных. Это указывает на то, что определение уровня лептина в сыворотке крови можно рассматривать в качестве дополнительного фактора неблагоприятного прогноза КРР даже при ранних (I, II) стадиях заболевания.

Таким образом, в результате проведенного исследования нами получены данные о связи повышения ИМТ, характера отложения жировой ткани и высокого уровня лептина в сыворотке крови больных КРР с негативным прогнозом течения заболевания. Определено пограничное значение лептина, выше 30 нг/мл, при котором наблюдалось значимое ухудшение прогноза заболевания даже на ранних стадиях. Полученные результаты позволяют утверждать, что определение ИМТ, характера отложения жировой ткани и уровня лептина в сыворотке крови больных КРР можно использовать в качестве дополнительного фактора прогноза заболевания с целью определения необходимости проведения дополнительного лечения, частоты и полноты контрольного обследования больных после радикального лечения независимо от стадии заболевания.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: В.А.С., В.Д.Ч., У.С.С., Е.И.Д.

Сбор и обработка материала: У.С.С., Е.И.Д.

Статистическая обработка: У.С.С., Е.И.Д.

Написание текста: У.С.С., Е.И.Д.

Редактирование: В.Д.Ч., У.С.С., Е.И.Д.

Конфликт интересов отсутствует.