Химиолучевая терапия местно-распространенного рака шейки матки

На протяжении последних 15 лет проблема рака шейки матки (РШМ) является наиболее обсуждаемой и объектом пристального внимания как со стороны правительств большинства стран мирового сообщества, так и ВОЗ. За истекший период ежегодно выделяются огромные средства на борьбу с этим грозным заболеванием: скрининговые программы, программы повышения информированности организаторов здравоохранения и населения, программы всеобщей иммунизации, а также улучшения результатов лечения. Несмотря на это, заболеваемость продолжает расти. Так, в 2002 г., по данным ВОЗ, было выявлено около 493,2 тыс. больных РШМ и зафиксировано 274 000 смертей от этого заболевания [1], а в 2010 г. зарегистрировано уже 529 800 новых случаев РШМ и 275 000 смертей [2, 3]. В Таджикистане, так же как и в других регионах, в динамике отмечается рост абсолютного числа заболевших РШМ. Если в 2002 г. было зафиксировано 162 новых случая РШМ, то в 2010 г. на учет было взято 278 больных [4]. При этом у 40% больных заболевание диагностируется в поздних стадиях (III—IV). По данным нашего исследования, РШМ II—III стадии установлен в 31,56 и 43,08% соответственно, I стадия заболевания составила 17,83%, IV — 7,53%.

Расширение границ курабельности, улучшение показателей выживаемости и качества жизни больных местно-распространенным РШМ (МРРШМ) большинство исследователей связывают с расширением показаний к многокомпонентному лечению, с включением в программы химиотерапии [1, 5, 6]. В плане научного поиска для достижения наилучших результатов лечения МРРШМ рассматривается применение химиолучевой терапии [7, 8, 10, 11]. Теоретическими предпосылками к одновременному применению химиотерапии и лучевой терапии при МРРШМ являются свойства противоопухолевых препаратов усиливать лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации поврежденной ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, наиболее чувствительных к лучевому повреждению, уменьшения числа опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя и способности убивать резистентные к облучению опухолевые клетки, находящиеся в гипоксии. При этом сами противоопухолевые препараты обладают цитостатическим эффектом не только в отношении первичной опухоли и регионарных метастазов, но и способны контролировать имеющиеся отдаленные метастазы. Таким образом, совместное применение лучевой и химиотерапии должно повысить противоопухолевый эффект лечения больных РШМ [5, 6, 9].

Цель исследования — улучшение результатов лечения больных МРРШМ при применении химиолучевой терапии.

В исследование были включены 207 больных РШМ T2bа—3bN0—1M0—1. В 1-ю группу (основная) вошли 48 больных, которым проводили курс химиолучевой терапии (ХЛТ) с 2009 по 2012 г. Во 2-ю группу (контрольная) вошли 159 больных МРРШМ, получивших традиционную сочетанную лучевую терапию (СЛТ) за тот же период. Общие сроки наблюдения составили 36 мес. Выбор метода лечения осуществлялся в случайном порядке. Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, степени распространения опухолевого процесса и морфологической структуре опухоли. Средний возраст составил 47,1 года. При изучении репродуктивного анамнеза 69,58% больных были многорожавшими. Преобладающим гистотипом был плоскоклеточный вариант опухоли. Плоскоклеточный неороговевающий рак был диагностирован у 85,47% больных, плоскоклеточный ороговевающий — у 7,77%, железистый рак — у 5,40%, железисто-плоскоклеточный  — у 0,67%, низкодифференцированный — у 0,67%.

Сочетанное лучевое лечение проводили в объеме дистанционной телегамматерапии (ТГТ) в суммарной дозе (СОД) до 46—50 Г.и внутриполостной лучевой терапии по 5—7 Г.в разовой дозе (РОД) до СОД 40 Гр.

Лечение проводили на аппарате TERAGАМ, ⁶⁰Co и аппарате для брахитерапии Multi- Source, ⁶⁰Co, СОД до 40 Гр.

Сочетанное лучевое лечение пациенткам контрольной группы проводили по расщепленной схеме: дистанционная ТГТ по методике Fletcher с двух противоположных полей шириной 14—16 см, высотой 16—18 см, ежедневная доза составляла 2 Гр. Поглощение дозы на первом этапе доводилась до СОД 30 Гр. Перерыв между лечением составлял 3 нед. Брахитерапия проводилась на втором этапе.

Всем пациенткам 1-й группы на фоне сочетанной лучевой терапии проводили химиотерапию в монорежиме еженедельно препаратом цисплатин в дозе 40 мг/м² с гипергидратацией на фоне противорвотной терапии. Лечение проводили расщепленным курсом. Лучевой компонент лечения стандартно начинался с ТГТ в РОД 2 Г.по методике описанной выше. После получения 30 Г.соблюдался 3-недельный перерыв, а затем проводилась этапная оценка проведенного лечения. На втором этапе через 3—4 нед после неоадъювантной химиолучевой терапии больным с регрессией опухолевой инфильтрации выполняли расширенную экстирпацию матки с придатками и верхней третью влагалища. Обязательным критерием для отбора на оперативное лечение была полная резорбция опухолевых инфильтратов в параметриях. Всего на фоне химиолучевого лечения оперативное вмешательство было произведено у 35,41% больных.

Остальные больные, эффективность лечения которых была недостаточной (стабилизация и прогрессирование), получили только химиолучевое лечение в полном объеме. В целях объективной оценки терапевтической эффективности лечения были проанализированы ранние и поздние лучевые осложнения со стороны кишечника и мочевого пузыря, которые оценивались согласно классификации радиотерапевтической радиологической группы совместно с Европейской радиотерапевтической онкологической группой по исследованию и лечению рака EORTC/RTOG.

Эффективность лечения, помимо частоты возникновения рецидивов и длительности жизни больных, несомненно, определяется переносимостью больными лечения, частотой и выраженностью побочных реакций, сопутствующих осложнений.

Эффективность применения одновременной ХЛТ и СЛТ больных МРРШМ анализировали с учетом частоты и характера ранних и отдаленных осложнений результатов лечения, наличия рецидивов и метастазов, сроков их возникновения.

Среди осложнений СЛТ доминировали осложнения I степени, на долю которых пришлось 63,4% от общего числа осложнений.

Наиболее выраженной у больных МРРШМ, получавших ХЛТ, была гематологическая токсичность, которая составила 83,3%: анемия легкой степени — 27,1%, анемия II степени (Hb 7,5—9,5 г%) — 45,8%, анемия III степени (Hb ≤7,5 г%) — 27,1%; лейкопения I—II степени (3,0∙1000—4,0∙1000) — 71,8%, тяжелая лейкопения (1,0∙1000≤2,0∙1000) — 18,7%, тромбоцитопения — 20,8%.

Острые гематологические осложнения у больных, получивших СЛТ, составили 62,8%. В основном превалировали осложнения I и II степени тяжести. Анемия легкой и средней степени тяжести отмечена в 49,7%, и в 5,7% (Hb ≤7,5 г%) случаев. Лейкопения I и II степени тяжести (3,0∙1000—4,0∙1000) зафиксирована в 20,8%, тяжелая лейкопения (1,0∙1000≤2,0∙1000) отмечена в 0,6% случаях.

Одним из осложнений лучевого компонента лечения в обеих группах были эпителииты кожи промежности и области лобка. Проявлялось это как потемнение и отек кожи в указанной зоне, зудом и чувством жжения. Это осложнение отмечено нами у 64,1% пациенток, получавших только лучевую терапию, и у 77,1% пациенток, получивших ХЛТ. Лучевые повреждения кишечника отмечены в 28,9% случаях после СЛТ. Преимущественно повреждения носили характер энтероколита — 17,61%. Среди осложнений, возникших в процессе лечения и в течение первых 3 мес после окончания СЛТ, были циститы — 26,41%. Одновременная химиотерапия и лучевая терапия вызывали выраженный непосредственный и отсроченный токсический эффект. Острые энтероколиты, от умеренных до тяжелых, в группе больных, получивших ХЛТ, составили 48%, катаральные циститы — 27,1%.

Поздние осложнения возникли после проведенного лечения в сроки от 3 до 36 мес. Медиана срока появления поздних лучевых повреждений составила 6,1 мес. В основном осложнения были связаны с лучевым компонентом лечения. Среди поздних лучевых повреждений одинаково часто наблюдались повреждения I и II степени: у 43,2 и 40,5% больных соответственно. Чаще других отмечали поздние лучевые повреждения влагалища, мочевого пузыря, тонкой и толстой кишки (41,9; 21,6 и 21,6% соответственно). На долю повреждений III и IV степени приходилось по 8,1% от общего числа поздних лучевых повреждений (везиковагинальные свищи и ректовагинальные свищи). Катаральные циститы отмечены у 4,25%, пленчатые эпителииты слизистой оболочки влагалища — у 4,96% больных.

Анализ частоты и сроков появления рецидивов и отдаленных метастазов РШМ после СЛТ показал, что продолженный рост опухоли (прогрессирование заболевания в процессе лечения и в течение первого года после окончания лечения) при IIb стадии выявлен у 4 (2,52%) больных, при III стадии — у 24 (15,1%). Продолженный рост опухоли в группе IIA не отмечен ни в одном случае. В основном наибольшее количество случаев возврата заболевания приходится на первый год и в течение двух последующих лет.

Отдаленные метастазы появились у больных в сроки от 8 до 60 мес и в среднем составили 18,5 мес.

Среди больных МРРШМ, получивших СЛТ, метастазы в легкие были диагностированы у 3,7%, из них РШМ II стадии первично лечили у 1,3% больных, III стадии — у 2,6%. Регионарные рецидивы в параметральной клетчатке были выявлены у 22,6% больных. Рост опухоли в теле матки был диагностирован у 8,2% больных, в области первичной опухоли — у 10,7%. Метастазы в костях таза развились у 3,7% больных, в позвоночнике — у 5,03%, в головном мозге — у 1,9%, в печени — у 2,5%, в яичниках — у 1,9%. Наиболее частой локализацией метастазов в регионарных лимфатических узлах были парааортальные и/или подвздошные лимфатические узлы — 15,7%, надключичные и подключичные лимфатические узлы — 7,5%. Прорастание рецидивной опухоли в мочевой пузырь выявлено у 9,2% больных (после лечения РШМ I стадии — 1 больной, II стадии — 2, III стадии — 7 больных) и одновременно в прямую кишку — у 2 больных. Частота развития лимфостаза нижних конечностей и хронического пиелонефрита составила 2,8%.

Анализ частоты и сроков появления рецидивов и отдаленных метастазов РШМ после химиолучевого лечения показал, что продолженного роста опухоли в течении первого года не отмечено ни в одном случае. Локорегионарные рецидивы в сроках от 12 до 60 мес в параметральной клетчатке были выявлены у 16,6% больных. Рост опухоли в теле матки был диагностирован у 2,1% больных, в области первичной опухоли — у 8,3%. Прорастание опухоли в прямую кишку наблюдалось в 1 (2,1%) случае. В данной группе отдаленные метастазы зафиксированы лишь в костях таза у 6,2% больных, в позвоночнике — у 6,2%. Локализацией отдаленных метастазов в регионарные лимфатических узлах были парааортальные и/или подвздошные лимфатические узлы — 16,6%, подмышечные лимфатические узлы — 2,1%.

Результаты общей выживаемости по группам проводили по методу Каплана—Мейера. Оказалось, что тенденция к лучшим показателям общей выживаемости больных отмечена в группе, где проводили ХЛТ (рис. 1).

Из представленных данных видно, что общая выживаемость больных РШМ после ХЛТ имеет устойчивую тенденцию к увеличению по сравнению с пациентками, получившими СЛТ.

При сравнении общей выживаемости больных РШМ в двух группах получена статистически достоверная разница. Отсюда можно сделать вывод, что применение ХЛТ улучшает прогноз больных МРРШМ.

Известный интерес представлял анализ отдаленных результатов лечения. В обеих группах больных МРРШМ была оценена общая 1, 2 и 3-летняя выживаемость. Медиана наблюдения за больными МРРШМ составила 24,5 мес (рис. 2).

К концу 1-го года после проведенного лечения все больные, которым проведено ХЛТ, были живы, тогда как в группе после СЛТ за тот же период живы 86,2% больных. Через 2 года в группе после ХЛТ живы 79,1% больных, в группе после СЛТ — 64%. К концу 3-го года в группах после ХЛТ и СЛТ живы были 65,2 и 48,8% больных соответственно.

Терапия МРРШМ остается сложной и нерешенной проблемой клинической онкологии, которая требует постоянного поиска новых методологических подходов. Необходимо подчеркнуть, что применение ХЛТ у больных МРРШМ незначительно увеличивает частоту осложнений, в частности гематологических, но улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения.

Таким образом, результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют о необходимости применения химиолучевой терапии в лечении местно-распространенных форм РШМ.

Конфликт интересов отсутствует.