Лечение больного с метастатической меланомой и холангиоцеллюлярным раком печени

Первично-множественные злокачественные опухоли (ПМЗО) являются актуальной проблемой онкологии в связи с ростом контингента таких больных и недостаточной изученности многих аспектов данной патологии. В последние годы отмечено увеличение частоты множественных новообразований, обусловленное детальным обследованием больных и увеличением продолжительности жизни пациентов с первичными опухолями. Так, в 2012 г. впервые выявлено 29 763 первично-множественные опухоли (20,8 на 100 000 населения), тогда как в 2011 г. их число составляло 24 774 случая. ПМЗО в России составляют 5,7% всех впервые выявленных злокачественных новообразований.

Меланома кожи составляет всего 3% всех злокачественных новообразований взрослого населения [1]. Среди всех солидных опухолей меланома стоит на первом месте по потенциалу метастазирования в головной мозг. Средняя продолжительность жизни больных с метастатическим поражением головного мозга составляет 5—9,5 мес, количество больных, переживших 1 год после обнаружения метастазов в головном мозге, не превышает 40%, 5-летняя выживаемость — 10%, полное излечение отмечается в единичных случаях [6]. Так, в различных клинических сериях больных с меланомой показано, что прижизненно интракраниальные метастазы диагностируются от 10 до 40% случаев, а по данным аутопсии — до 75% макроскопически и в виде микрометастазов [7, 8]. Неврологические осложнения при церебральном метастазировании являются наиболее частой причиной смерти больных с меланомой. Считается, что метастазирование меланомы происходит уже в первые недели и месяцы после начала заболевания, неконтролируемая диссеминация опухоли определяется у многих больных уже в момент постановки диагноза [9]. Раннее метастазирование меланомы объясняется тем, что в этой опухоли определяется очень низкая дифференцировка стенок кровеносных сосудов, вследствие чего возникает непосредственный контакт клеток меланомы и эндотелия с проникновением опухолевых элементов в просвет сосудов [10]. Вопрос о причине удивительной тропности циркулирующих в крови комплексов клеток меланомы к головному мозгу остается до настоящего времени без однозначного ответа. На этот факт влияют множество факторов: способность к экстра- и интравазации, возможность разрывать плотные межклеточные контакты эндотелиоцитов, формирующих гематоэнцефалический барьер, способность к взаимодействию с микроокружением в органе-мишени. Есть отдельные данные, демонстрирующие повышение экспрессии рецепторов эндотелина B как потенциального фактора, влияющего на метастатический потенциал меланомы [11]. Есть точка зрения, что цитокины IL-6 и IL-8 в опухоли выступают в качестве аттрактантов для комплексов клеток меланомы, тогда как MMP1/collagenase-1 и компонент актина цитоскелета fascin-1 являются медиаторами инвазии клетки в нервной ткани [12]. В опытах in vitro показана способность меланомы путем индукции апоптоза эндотелиальных клеток с помощью сериновых протеаз нарушать непрерывность плотных контактов гематоэнцефалического барьера [13]. При этом, являясь иммунопривилегированным органом, головной мозг представляет благоприятную и безопасную среду для роста комплекса клеток меланомы. Надо отметить, что единой концепции по данному вопросу не существует.

К особенностям внутримозговых метастазов меланомы относится их склонность к образованию множественных очагов. В 29—50% случаев происходит кровоизлияние в опухоль. Течение заболевания при метастатическом поражении головного мозга чаще всего острое с быстрым возникновением и нарастанием симптомокомплекса поражения церебральных структур, что характерно для инсультоподобного варианта развития опухолей головного мозга. Меланома является радиорезистентной опухолью [14—16].

Медиана выживаемости (при наличии неврологической симптоматики) без лечения составляет менее 1 мес, на фоне симптоматической терапии глюкокортикостероидами — 2—3 мес, при иммунотерапии — 4,7 мес. Результаты хирургического лечения (9,6 мес) и стереотаксической радиохирургии (10 мес) схожи [15]. Хирургическое лечение показано при наличии перифокального отека с масс-эффектом, стремительного нарастания неврологической симптоматики, наличии кровоизлияния в опухоль, необходимости гистологической верификации и размере очага более 3 см [17]. В остальных случаях, особенно при множественном поражении, предпочтение следует отдать радиохирургии. При этом данные критерии не являются абсолютными и выбор тактики определяется в каждом клиническом случае отдельно.

Холангиоцеллюлярная карцинома (опухоль Клацкина) составляет 2% всех злокачественных новообразований. Считается, что ее резектабельность составляет 20%, 5-летняя выживаемость после R0-резекции варьирует от 26 до 35%. Смерть пациентов наступает от внутрибрюшного метастазирования. К факторам риска развития холангиоцеллюлярного рака относят первичный склерозирующий холангит, холедохо- и гепатолитиаз, билиодигестивные анастомозы, неспецифический язвенный колит, аденомы гепатикохоледоха, множественный папилломатоз, врожденные кисты общего желчного протока, болезнь Кароли, болезнь Крона, паразитарные инфекции (Clonorchis sinensis и Opisthorchis viverrini) [18]. Во многих случаях холангиоцеллюлярный рак встречается у больных без очевидных факторов риска.

Приводим клиническое наблюдение ПМЗО — метастатической меланомы кожи и холангиоцеллюлярного рака печени с последующим прогрессированием меланомы в виде единичных метастазов в головном мозге.

Больной Э., 1949 года рождения, в 2009 г. обратился в МНИОИ им. П.А. Герцена в связи с увеличением размера и появлением изъязвления поверхности опухоли кожи левой поясничной области. При исследовании мазков-отпечатков верифицирована меланома кожи. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости в IV и V сегментах печени обнаружено два гипоэхогенных образования. Выполнена тонкоигольная биопсия в V сегменте правой доли печени, при исследовании биоптата верифицирована холангиоцеллюлярная аденокарцинома. При комплексном обследовании признаков другой очаговой патологии, регионарного и отдаленного метастазирования не определяется. Установлен диагноз: ПМЗО: первичный рак правой доли печени II стадии T2NхM0, меланома кожи поясничной области слева сT4N0M0. С учетом предполагаемого локализованного характера обеих опухолей и сохранного соматического статуса больного, на консилиуме предложено одномоментное хирургическое лечение. 02.12.09 выполнена симультанная операция: удаление опухоли кожи левой поясничной области, атипичная резекция V и IV сегментов печени, холецистэктомия. При плановом гистологическом исследовании в коже выявлена узловая форма веретеноклеточной беспигментной меланомы кожи, толщина 3 см по Бреслау, V уровень инвазии по Кларку (рис. 1). В V сегменте печени обнаружена высокодифференцированная холангиоцеллюлярная аденокарцинома (рис. 2), в IV сегменте — метастаз веретеноклеточной беспигментной меланомы под собственной капсулой без ее прорастания (рис. 3). Послеоперационный период протекал без осложнений. Диагноз при выписке: первичный рак правой доли печени II стадии T2N0M0, меланома кожи поясничной области слева IV стадии pT4N0M1 (метастаз в печени). Принимая во внимание, что метастатическая меланома является определяющей прогноз опухолью, при повторном консилиуме рекомендовано лекарственное лечение в виде химиоиммунотерапии. Больному проведено 8 курсов химиоиммунотерапии (дакарбазин + интерферон-альфа) до октября 2010 г., далее динамически наблюдался в МНИОИ им П.А. Герцена.

Больной продолжал профессиональную деятельность, однако с января 2012 г. стал отмечать снижение силы в левых конечностях. В феврале 2012 г. отметил серию генерализованных эпилептических припадков. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) с внутривенным контрастным усилением выявлено 2 очаговых образования головного мозга (рис. 4). В правой заднелобно-парасагиттальной области визуализировался очаг до 3,4 см с перифокальным отеком и масс-эффектом, в левой лобной области выявлен очаг 0,5 см в диаметре без значимого масс-эффекта. Учитывая первичную множественность опухолей, однозначно высказаться о том, какая из них метастазировала в головной мозг не представлялось возможным.

В течение 2 нед отмечалось прогрессирующее нарастание неврологического дефицита в виде появления грубого левостороннего центрального гемипареза со снижением силы до 3 баллов по шкале мышечной силы. В связи с быстро нарастающей очаговой симптоматикой 05.04.12 в нейрохирургическом отделении МНИОИ им. П.А. Герцена было выполнено микрохирургическое удаление метастатической опухоли правой заднелобно-парасагиттальной области с интраоперационной ультразвуковой навигацией, флюоресцентной диагностикой и сеансом фотодинамической терапии с препаратом аласенс (рис. 5). Необходимо отметить, что традиционно фотодинамическая диагностика внутримозговых метастазов неэффективна при пигментной меланоме, так как меланин поглощает аласенсиндуцированную флюоресценцию протопорфирина IX. В случае беспигментной меланомы флюоресцентная контрастность опухоль/норма достаточна для интраоперационной навигации [4]. При гистологическом исследовании опухоль представляла из себя метастаз веретеноклеточной беспигментной меланомы с очагами некроза, идентичной меланоме в препаратах 2009 г. (рис. 6). При контрольной МРТ с внутривенным контрастным усилением опухоль в правой заднелобно-парасагиттальной области удалена тотально, опухоль в левой лобной области без динамики (рис. 7). Новых очагов визуализировано не было. Неврологически после операции отмечен регресс правополушарной симптоматики в виде восстановления силы в левых конечностях. Судорожного синдрома в последующем у больного не наблюдалось. По поводу очага в лобной области 28.04.12 проведен сеанс радиохирургического лечения с применением установки Leksell Gamma Knife Perfexion на базе центра «Гамма-нож» (на базе НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН). Далее пациенту с 30.05.12 по 17.10.12 проведено 6 курсов монохимиотерапии темозоламидом. До настоящего времени пациент динамически наблюдается, социально активен без признаков прогрессирования как меланомы кожи, так и рака печени.

Через 20 мес после выявления и лечения интракраниальных олигометастазов меланомы, при МРТ головного мозга и позитронно-эмиссионной томографии с метионином рецидивов как в зоне операции, так и в зоне облучения головного мозга нет. Экстракраниального метастазирования рака печени и меланомы, по данным плановых исследований при динамическом контроле, до настоящего времени нет (февраль 2014 г.).

Наше наблюдение показывает необходимость комплексного подхода к обследованию и лечению больных с меланомой кожи. Уточняющая диагностика позволила выявить у больного с меланомой кожи вторую опухоль — раннюю опухоль Клацкина, после радикального удаления которой без прогрессирования пациент прожил 5 лет. Прогрессирование меланомы кожи в виде единичных внутримозговых очагов наступило через 28 мес после выявления меланомы кожи с метастазом в печени. Столь длительная выживаемость без прогрессирования, вероятно, обусловлена адекватной циторедукцией и проведенной системной терапией. Контроль внутримозговых очагов достигнут с помощью комплексного подхода, включавшего хирургическое лечение с сеансом фотодинамической терапии, радиохирургическое лечение и терапию темозоламидом. Таким образом, данное наблюдение показывает целесообразность выбора агрессивной лечебной тактики даже с генерализованным процессом у больных с хорошим функциональным статусом.

Конфликт интересов отсутствует.