Предоперационная термохимиолучевая терапия при местно-распространенном раке гортани

Традиционным методом лечения больных местно-распространенным раком гортани остается комбинированный, включающий пред- или послеоперационную лучевую терапию и оперативное вмешательство в различном объеме. Пятилетняя безрецидивная выживаемость при таком методе лечения колеблется от 60 до 85% [1, 5, 11]. Однако успех лечения при этом напрямую связан с объемом оперативного вмешательства, что приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов. В этой связи активно разрабатываются различные методики реконструктивно-пластических операций, повышающих качество жизни больных [7, 12, 13, 15], а также дополнительные методы воздействия на новообразования, позволяющие провести органосохраняющие операции без снижения общей и безрецидивной выживаемости. К последним относятся локальная гипертермия и химиотерапия, обладающие самостоятельным повреждающим и радиосенсибилизирующим действием на опухоль, что способствует повышению эффективности лечения злокачественных новообразований различной локализации, в том числе и рака органов головы и шеи [2—4, 9, 10, 14].

Целью работы являлось изучение возможности и эффективности применения в предоперационном периоде одновременно с лучевой терапией полихимиотерапии и локальной гипертермии у больных местно-распространенным раком гортани.

Исследование основано на результатах обследования и лечения 28 больных раком гортани с распространенностью опухолевого процесса Т3—4N0—3M0.

Во всех случаях диагноз верифицирован морфологическим исследованием биопсийного и операционного материала.

Характеристика пациентов и опухоли по основным прогностическим признакам приведены в таблице.

Комбинированное лечение осуществляли в два этапа. На первом этапе проводили предоперационную лучевую терапию (ЛТ) до СОД 32 Гр в режиме ежедневного (5 дней в неделю) гиперфракционирования. В дни проведения локальной гипертермии (понедельник, четверг или вторник, пятница) ЛТ осуществляли по схеме 1 Гр+3 Гр, в остальные дни недели — по схеме 1 Гр+1 Гр. Интервал между дневными дозами облучения составлял 4 ч. Длительность курса лечения составляла 16 дней.

Локальную гипертермию (ЛГТ) в количестве 3—4 сеансов проводили перед второй дневной фракцией Л.Т. Нагрев осуществляли емкостным методом на установке «Супертерм ЭП-40» (40,68 МГц) с одновременным захватом первичной опухоли и зон регионарного метастазирования.

Температуру в опухоли контролировали с помощью многоканальной оптико-волоконной системы термометрии. Датчик температуры вводили в опухоль между подъязычной костью и двугранным краем щитовидного хряща после инфильтративной анестезии 0,5% раствором новокаина.

В зависимости от конфигурации и объема тканей шеи, а также общего состояния больного температура в опухоли колебалась от 41,3 до 43,3 °С, продолжительность сеанса — от 40 до 70 мин.

Полихимиотерапия (ПХТ) включала 1 курс, проводимый в начале первого этапа в течение 8 дней по схеме: винкристин (1,4 мг/м² в 1-й день), цисплатин (20 мг/м² во 2, 3, 4-й дни), блеомицетин (10 мг/м² в 5, 6-й дни), циклофосфан (200 мг/м² в 7, 8-й дни).

После завершения первого этапа лечения оценивали интенсивность и характер развития лучевых реакций слизистой оболочки гортани и кожи.

Через 2—3-недельный перерыв оценивали непосредственный ответ опухоли по версии RECIST 1.1 [6], после чего приступали ко второму этапу — оперативному лечению. Объем операции зависел от степени регрессии опухоли после термохимиолучевой терапии (ТХЛТ). При регрессии новообразования более чем на 50% от исходного объема проводили органосохраняющую операцию (резекцию гортани), при уменьшении менее чем на 50% — ларингэктомию.

Отдаленные результаты лечения изучали по 5-летней общей и безрецидивной выживаемости. Учитывая, что уровни этих показателей в наблюдаемые сроки были выше 50%, вместо медианы рассчитывали среднюю продолжительность времени их проявления. Расчет выживаемости осуществляли методом Каплана—Мейера [8]. Статистические различия оценивали с помощью log-rank теста. Статистическую обработку проводили с помощью программы Statistica, версия 6.0 (StatSoft, Inc.).

После ТХЛТ ранние лучевые реакции на слизистой оболочке гортани проявились в виде островкового или сливного пленчатого эпителиита у 2 (7%) и 26 (93%) больных соответственно. Лучевая реакция кожи в виде выраженной эритемы имела место у 16 (57%) пациентов. Следует отметить, что островковый эпителиит развился у 1 из 2 больных, которым было проведено по 3 сеанса ЛГТ и у 1 из 26, получивших по 4 сеанса ЛГТ.

В течение 2 нед после первого этапа лечения непосредственная реакция опухоли проявилась регрессией в различной степени выраженности, в целом оцененная как неполный ответ.

После ПХТ гематологическая токсичность I степени развилась у 13 (46,4%) пациентов, II — у 1 (3,6%) и III — у 1 (3,6%).

Органосохраняющие операции проведены у 10 (56%) пациентов из 18 с категорией первичной опухоли Т3 и у 2 (20%) из 10 — с Т4. Ларингэктомия выполнена у 8 (44%) пациентов с Т3 и у 8 (80%) — с Т4.

В послеоперационном периоде раны зажили первичным натяжением у 21 (75%) пациента. Из 16 больных после ларингэктомии у 7 (44%) развился некроз мягких тканей передней поверхности шеи с образованием глоточного свища. После консервативного лечения у 6 пациентов глоточный свищ закрылся самостоятельно.

В течение 5 лет рецидив первичной опухоли диагностирован у 2 (7%) пациентов. При этом одному больному (с Т3) была выполнена переднебоковая резекция гортани, другому (с Т4) — расширенная ларингэктомия с круговой резекцией глотки. Рецидивы метастазов в регионарных лимфатических узлах развились у 2 (20%) больных из 10, исходно имевших метастазы.

Кумулятивная общая 5-летняя выживаемость в целом по группе (T3—4N0—3) составила 89,3% при средней продолжительности жизни 55,1 мес (рис. 1). Анализ выживаемости отдельно для больных с отсутствием или наличием регионарных метастазов показал, что при Т3—4N0 в эти сроки наблюдения были живы все, в то время как при Т3—4N1—3 выживаемость снизилась до 70% (p=0,016). Средняя продолжительность жизни пациентов для этих подгрупп в изученном промежутке времени (5 лет) равнялась 60,0 и 46,0 мес соответственно.

В течение 5-летнего срока наблюдения кумулятивная безрецидивная выживаемость (рис. 2) для всей группы в целом (Т3—4) составила 93%, для Т3 — 94%, Т4 — 90% при средней продолжительности безрецидивного периода 53, 57 и 47 мес соответственно. Различия между группами были незначимы, p>0,05.

Изучена эффективность комбинированного лечения больных местно-распространенным раком гортани при предоперационном использовании одновременно с ЛТ локальной гипертермии и ПХТ.

Применение ТХЛТ при температурно-экспозиционных режимах гипертермии и схемах химиотерапии не приводит к развитию выраженных общетоксических эффектов, тяжелых лучевых реакций и вынужденного перерыва. Развившиеся после операции некроз мягких тканей и глоточный свищ у 6 из 7 пациентов были купированы консервативными методами лечения.

Данный метод позволяет провести органосохраняющие операции у 56% больных с категорией первичной опухоли Т3 и у 20% — с Т4. Общая 5-летняя выживаемость для всей группы в целом составляет 89%, без регионарных метастазов (Т3—4N0) — 100%, с метастазами (Т3—4N1—3) — 70%. Безрецидивная выживаемость в эти сроки для всех больных равнялась 93%, с категорией первичной опухоли Т3 — 94%, Т4 — 90%. Полученные результаты свидетельствует о перспективности применения ТХЛТ у больных местно-распространенным раком гортани в предоперационном периоде.