Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из самых распространенных онкологических заболеваний у мужчин и в связи с его высокой гормональной зависимостью более 40% больных получают гормонотерапию (ГТ) в течение 6 мес от постановки диагноза [1]. ГТ является стандартом лечения метастатического заболевания, но также используется и на более раннем этапе в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии у мужчин, которым требуется радикальное лечение локализованного заболевания и которые подвергаются высокому риску отдаленного метастазирования в связи с ростом концентрации простатспецифического антигена (ПСА) [2—9].

Андроген-депривационная терапия (АДТ) имеет целый ряд хорошо известных побочных эффектов, таких как приливы, потеря либидо, эректильная дисфункция, усталость, гинекомастия, анемия и остеопороз. Настоящий обзор посвящен изучению не так давно описанных метаболических осложнений, возникающих при гормонотерапии РПЖ. Эти метаболические осложнения включают в себя ожирение, инсулинорезистентность, липидные изменения, а также ассоциацию андрогенной депривации с возникновением или прогрессированием существующего сахарного диабета (CД-2) и сердечно-сосудистых заболеваний (CCЗ) вплоть до развития фатального исхода. Метаболический симптомокомплекс при АДТ не соответствует полностью классическому метаболическому синдрому (МС). Потенциальные побочные эффекты АДТ у мужчин: приливы, усталость, эректильная дисфункция/снижение либидо, снижение костной массы/костные осложнения, метаболические осложнения, увеличение жировой массы/увеличение массы тела, кардиоваскулярные осложнения, анемия, снижение мышечной силы, мышечная утомляемость, когнитивные изменения/депрессивный синдром [10—35].

МС или «синдром Х» — симптомокомплекс, который проявляется резистентностью к инсулину, гипергликемией, артериальной гипертензией, низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и повышением уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и триглицеридов (ТГ). Это одна из основных угроз для здоровья населения в XXI веке и связанным с ним риском CCЗ. Международной диабетической федерацией (IDF) подсчитано, что около 20—25% взрослого населения мира имеет MС. Существует несколько противоречивых определений, которые были выдвинуты разными экспертными организациями. В этой связи приняты совместные критерии многих экспертных групп. Была показана связь уровня сывороточного тестостерона (Т) с М.С. Несколько исследований показали более высокую распространенность МС у пациентов с низким уровнем Т. Есть несколько исследований, показывающих значительную разницу в уровне T между пациентами с МС и при отсутствии данной патологии. Также было показано, что уровень Т связан с компонентами МС и лечение Т улучшает различные метаболические и антропометрические параметры в МС.

Многие сравнивают МС с айсбергом, на поверхности которого лежат его клинические проявления — СД-2, артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС). Именно эти заболевания являются итогом комплекса метаболических расстройств, обусловленных инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией, протекающих бессимптомно и не диагностируемых в течение длительного времени. При этом развивающиеся при длительном течении такие тяжелые заболевания, как СД-2 и атеросклероз различной локализации приводят к преждевременной смерти больных [36—53].

Пациенты с АДТ при лечении РПЖ имеют более высокую распространенность МС, хотя достоверных доказательств прямой корреляции между уровнем Т и развитием МС нет [16, 19, 20].

В методическом руководстве по диагностике и лечению СД-2, преддиабета и ССЗ, разработанном Европейским кардиологическим обществом совместно с Европейской ассоциацией по изучению сахарного диабета в 2007 г., приведены три варианта идентификации МС: в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1998), Adult Treatment Panel III (ATP-III, 2001) и Международной федерацией по изучению СД (IDF, 2005).

Критерии метаболического синдрома, рекомендуемые ВОЗ от 1998 г.

1. Инсулинорезистентность, идентифицируемая по одному из следующих состояний: СД-2, гипергликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе, при нормальном уровне гликемии натощак (<6,1 ммоль/л или <110 мг/дл) усвоение глюкозы меньше нижнего квартиля для общей популяции в условиях гиперинсулинемии и эугликемии.

2. Плюс наличие любых двух факторов из нижеперечисленных:

— наличие АГ (систолическое АД >140 мм рт.ст. или диастолическое АД >90 мм рт.ст.) и проведение антигипертензивной терапии;

— уровень ТГ в плазме крови >1,7 ммоль/л (>150 мг/дл) и/или уровень ХС-ЛПВП <0,9 ммоль/л (<35 мг/дл) у мужчин и <1,0 ммоль/л (<39 мг/дл) — у женщин с ИМТ <30 кг/м² и/или коэффициент соотношения объема талии/бедра >0,9 у мужчин и >0,85 — у женщин;

— уровень альбуминурии >20 мкг/мин или соотношение «альбумин/креатинин» >30 мг/г.

Европейская группа по изучению инсулинорезистентности модифицировала определение ВОЗ, в результате чего в 2001 г. появилось определение Третьего отчета образовательной программы взрослых пациентов по холестерину (NCEP ATP III). Согласно данному определению, диагноз МС мог быть установлен при наличии сочетания трех из нижеперечисленных признаков:

1) окружность талии >102 см у мужчин и >88 см — у женщин;

2) уровень ТГ сыворотки >150 мг/дл (1,7 ммоль/л);

3) показатели АД >130/85 мм рт.ст.;

4) уровень ХС-ЛПВП <40 мг/дл (1,03 ммоль/л) у мужчин и <50 мг/дл (1,29 ммоль/л) у женщин;

5) уровень глюкозы сыворотки натощак >110 мг/дл (>6,1 ммоль/л) (допустимо также >100 мг/дл, или же >5,6 ммоль/л) [54].

Такое определение МС использовалось учеными и клиницистами достаточно длительное время, однако сейчас все больше находит применения простая и удобная диагностическая модель, предложенная Международной федерацией диабета (IDF) в 2005 г., по которой диагноз МС выставляется при наличии центрального ожирения и как минимум двух из нижеперечисленных факторов:

— повышение уровня ТГ >150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или нормальный уровень триглицеридов при приеме соответствующей терапии;

— снижение уровня ХС-ЛПВП <40 мг/дл (1,03 ммоль/л) у мужчин и <50 мг/дл (1,29 ммоль/л) — у женщин или нормальный уровень ХС-ЛПВП при приеме соответствующей терапии;

— артериальная гипертензия (АД >130/85 мм рт.ст. или нормальное АД, контролируемое гипотензивными препаратами);

— повышение уровня глюкозы плазмы >100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или наличие ранее диагностированного СД-2.

Авторы этого консенсуса подчеркивают, что использование этих критериев в диагностике МС способствует его более раннему выявлению, что снижает риск возникновения ССЗ и СД-2. Кроме того, эти критерии легко использовать в повседневной клинической практике. В настоящее время все больше специалистов, наблюдающих пациентов с МС, сходятся во мнении, что использование критериев IDF-2005 для диагностики МС является наиболее предпочтительным [55].

Некоторые механизмы могут привести к сердечно-сосудистой токсичности. Проспективные клинические исследования показали, что AДT вызывает периферическую инсулинорезистентность, которая может способствовать развитию СД-2 и дислипидемии, сочетание атрофии мышц (уменьшение мышечной массы) и увеличения жировых отложений — «саркопеническое ожирение». Саркопеническое ожирение связано с такими характерными чертами МС, как увеличение подкожного жира, повышение ХС-ЛПВП и уровня адипонектина [18, 21, 22, 56, 57, 58].

Перекрестное исследование показало, что почти у 80% больных РПЖ, получавших AДT по крайней мере 1 год, была окружность талии ≥102 см и 55% из них имели МС, предрасполагающий их к более высокому сердечно-сосудистому риску. Среди компонентов МС мужчины, получающие AДT, имели более высокую распространенность абдоминального ожирения и гипергликемии. Они также имели повышенный уровень ТГ по сравнению с контролем. Проспективные исследования показали, что некоторые AДT-ассоциированные изменения отличаются от классических изменений МС [59] (табл. 1).

При AДT увеличивается подкожный, а не висцеральный жир. Кроме того, AДT чаще уменьшает ХС-ЛПВП и не меняет отношение талии к бедрам (ОТБ). Наконец, AДT ассоциирована с повышением сывороточного уровня адипонектина и неизменным уровнем С-реактивного белка, в то время как обычный МС характеризуется низким уровнем адипонектина и увеличением уровня С-реактивного белка. AДT-ассоциированные метаболические изменения могут привести к увеличению риска ССЗ. Увеличение жесткости артерий может также способствовать связи между применением ЛГРГ и увеличением сердечно-сосудистой токсичности [18, 57].

Следует отметить, что AДT может удлинять интервал QT, как сообщали М. Garnick и соавт. [60] после анализа результатов трех испытаний III фазы рандомизированных исследований различных методов гормональной терапии. Действительно, удлинение интервала QT >450—500 мс связано с более высокой частотой развития аритмий и внезапной смерти. AДT была обусловлена увеличением интервала QT на 9—21 мс у 476 больных [60].

Приводит ли АДТ к сердечно-сосудистым осложнениям, пока не ясно, поскольку доказательства противоречивы. Совместно принятое положение Американской ассоциации сердца (American Heart Association), Американского онкологического общества (American Cancer Society) и Американской урологической ассоциации (Urological Association) направлено на тщательный контроль ССЗ у пациентов с РПЖ, получавших AДT. Кроме того, US Food and Drug Administration (FDA) требует, чтобы на упаковках препаратов ЛГРГ было указано предупреждение о повышенном риске СД-2 и ССЗ [61].

Продолжительное воздействие ЛГРГ приводит к подавлению гипофизарных рецепторов и гормонов, и впоследствии к кастрационному уровню Т. Эстрогены у мужчин являются производными от ароматизации андрогенов и, следовательно, ЛГРГ также снижают концентрацию эстрогенов. Таким образом, у лиц, получающих эту терапию, могут развиваться побочные эффекты, связанные с низкой концентрацией этих двух половых гормонов [62]. В последнее время вновь возрос интерес к использованию эстрогенов, которые являются альтернативным подходом к AДT у мужчин. Снижает концентрацию Т в сыворотке путем ингибирования гипоталамо-гипофизарной оси, но, в отличие от ЛГРГ, не сопряжено с осложнениями, связанными с истощением эстрогенов. Оральный эстроген (например, диэтилстилбестрол) использовался для AДT до внедрения ЛГРГ, но больше не используется регулярно, потому что это связано с повышенным риском тромбоэмболических осложнений [63]. R. Langley и соавт. [64] опубликовали предварительные результаты исследования с применением эстрогенных пластырей по сравнению с монотерапией ЛГРГ и получили интересные данные по сердечно-сосудистым осложнениям.

Несмотря на множество доказательств влияния АДТ на метаболические изменения, реальное влияние на скорость развития ССЗ и смертность далеки от ясности. Несколько больших когортных исследований выявляли связь между АДТ и увеличением случаев ССЗ и СД-2.

В нескольких популяционных исследованиях на 37 пациентах неметастатическим РПЖ с использованием данных из Ассоциации ветеранов, N. Keating и соавт. [65] сообщили о связи между ЛГРГ и значительно повышенным риском развития СД-2 (скорректированный ОР=1,28; 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,19—1,38), ИБС (скорректированный ОР=1,19; 95% ДИ: 1,10—1,28), инфаркта миокарда (ИМ) (скорректированный ОР=1,28; 95% ДИ: 1,08—1,52), внезапной сердечной смерти (ВСС) (скорректированный ОР=1,35; 95% ДИ: 1,18—1,54) и инсульта (скорректированное ОР=1,22; 95% ДИ: 1,10—1,36). Максимальная андрогенная блокада (МАБ) в значительной степени связана с повышенным риском развития ИБС (скорректированный ОР=1,27; 95% ДИ: 1,05—1,53), орхиэктомия связана с ИБС (скорректированный ОР=1,40; 95% ДИ: 1,04—1,87) и ИМ (скорректированный ОР=2,11; 95% ДИ: 1,27—3,50). То же исследование показало, что монотерапия нестероидными антиандрогенами не была ассоциирована с риском развития ИБС и ИМ, поэтому можно предположить широкий спектр влияния терапии на ССЗ. Случай ИБС был выявлен через 6 мес после постановки диагноза у мужчин с нераспространенным заболеванием (табл. 2).

Эти результаты были подтверждены в другом исследовании в тех же группах (n=73 196), используя данные (SEER Medicare): наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов, но анализ был ограничен выборкой пожилых мужчин (≥66 лет), а также отсутствием информации о антиандрогенах и связи AДT с инсультом. Использование ЛГРГ было связано с повышенным риском развития СД-2 (скорректированный ОР=1,44; p<0,001), ИБС (скорректированный ОР=1,16; p<0,001), ИМ (скорректированный ОР=1,11; p=0,03) и ВСС (скорректированный ОР=1,16; p=0,004) [66]. Результаты исследования SEER и др. приведены в табл. 3.

С. Saigal и соавт. [67] и другие [65, 66, 69] изучили риск ССЗ у мужчин 65 лет и старше с впервые выявленным РПЖ на AДT, также используя данные SEER Medicare (n=22 816). Они обнаружили, что у мужчин, которые получили AДT риск ССЗ был на 20% выше, чем у мужчин, которые не получали AДT (скорректированный ОР=1,20; 95% ДИ: 1,15—1,26, р<0,05). Этот повышенный риск наблюдался в течение первых 12 мес AДT [67]. Последний предварительный отчет популяционного, когортного исследования обнаружил связь между непрерывным использованием AДT по крайней мере 6 мес у мужчин пожилого возраста (66 лет и старше) и увеличением заболеваемости СД-2 (скорректированный ОР=1,16; 95% ДИ: 1,11—1,21), но не ИМ или ВСС [68]. Три ретроспективных когортных исследования показали значительное увеличение риска сердечно-сосудистой смертности от AДT (скорректированный ОР=1,16; 1,35 и 2,6) [65, 66, 69]. N. Keating и соавт. опубликовали предварительные результаты.

Н. Tsai и соавт. [69] сообщили о данных 4892 мужчин, включенных в CaPSURE (Cancer of the Prostatic Urologic Research Endeavor) базы данных. Авторы предположили ассоциацию AДT с повышенным риском сердечно-сосудистой смертности у мужчин после радикальной простатэктомии (РПЭ) при локализованном РПЖ (скорректированное ОР=2,6; 95% ДИ: 1,4—4,7; р=0,002), но не у мужчин, получавших лучевую терапию (ЛТ). Риск сердечно-сосудистой смертности после AДT неравномерен среди больных. Пациенты в возрасте старше 65 лет имеют более высокий риск, чем молодые мужчины. Пятилетняя кумулятивная частота сердечно-сосудистой смертности составляла 5,5% для пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые получали AДT и 2% для пациентов, не получающих AДT. Для более молодых пациентов 5-летняя кумулятивная частота сердечно-сосудистой смертности составляла 3,6% у тех, кто получал AДT и 2% у тех, кто не получал AДT.

А. Nanda и соавт. [70] сообщили о результатах ретроспективного исследования 5077 мужчин с локализованным или местно-распространенным РПЖ, которые лечились с или без неоадъювантной ГТ, длившейся в среднем 4 мес, в режиме МАБ с последующей Л.Т. Они обнаружили, что использование неоадъювантной ГТ в значительной степени связано с увеличением риска смертности от всех причин среди мужчин, имевших в анамнезе ИБС — индуцированную застойную сердечную недостаточность или ИМ, но не среди мужчин без сопутствующей патологии или одним фактором риска ИБС. В группе пациентов с ИБС и застойной сердечной недостаточностью или ИМ в анамнезе 25/95 смертей были зарегистрированы у пациентов, получавших AДT (26,3%), и 18/161 смерть у пациентов, не получавших AДT (11,2%, с поправкой ОР=1,96; 95% ДИ: 1,04—3,71; р=0,04) [70].

А. D’Amico и соавт. [71] проанализировали постфактум объединенные данные 1372 пациентов из трех рандомизированных исследований, получавших ЛТ с и без AДT по поводу локализованного РПЖ. Они выявили более раннее развитие ИМ у мужчин в возрасте 65 лет и старше, которые получили 6 мес AДT по сравнению с мужчинами в этой возрастной группе без использования AДT (p=0,017). Нужны дополнительные доказательства в поддержку этих данных [71].

Интересно, что результаты этих крупных эпидемиологических исследований не подтверждаются вторичным анализом сердечно-сосудистых осложнений и смертности, наблюдаемых в проспективных рандомизированных исследованиях по оценке пользы ранней ГТ, особенно в сочетании с дистанционной Л.Т. Вторичный анализ четырех рандомизированных контролируемых исследований RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) и EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) не показал никакой связи между неоадъювантной или адъювантной AДT и связанной с этой терапией сердечно-сосудистой смертностью [72—75] (табл. 4).

Следует отметить, что ни одно из этих исследований не было в первую очередь предназначено для оценки сердечно-сосудистой смертности. Недавно завершенное EORTC рандомизированное исследование (протокол 22961), сравнивающее ЛТ плюс 6 мес AДT с ЛТ плюс 3 года AДT у пациентов с местно-распространенным РПЖ, не показало существенных различий в частоте фатальных исходов за 5-летний период наблюдения (4,0% против 3,0% соответственно) [76]. Следовательно, практикующие врачи остаются с этим спором «эпидемиологов» и поклонников рандомизированных контролируемых испытаний. Но важно ли решение этого спора? Достаточно очевидно, что AДT вызывает антропоморфные и метаболические изменения, которые были известны в течение многих лет и связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. Почему это должно отличаться при РПЖ у пациентов, получающих AДT? Более важный вывод заключается в том, что врачи, которые назначают AДT, должны знать о метаболических побочных эффектах, контролировать и рассматривать их в соответствии со стандартными рекомендациями. При этом следует помнить, что AДT не безобидное лечение, и его необходимо назначать мужчинам, действительно нуждающимся в этой терапии. FDA изучает безопасность ЛГРГ для лечения РПЖ, и считает, что важно информировать пациентов и медицинских работников о возможных побочных эффектах.

В недавно опубликованном популяционном исследовании M. Van Hemelrijck и соавт. [77] 30 642 пациента с РПЖ получили первичное гормональное лечение, 26 432 больных получили радикальное лечение, а 19 527 были под наблюдением. Увеличение относительного риска развития несмертельных и смертельных ССЗ было обнаружено среди всех мужчин с РПЖ, особенно у пациентов, получавших гормональное лечение. Авторы пришли к выводу, что при назначении ГТ следует учитывать риск развития ССЗ, но и не отказываться от него, когда ожидаемая польза его превышает. Это подтверждают научные рекомендации AHA (Американской ассоциации сердца), ACSO (Американского онкологического общества), и AUA (Американской урологической ассоциации) [78].

Исследования по изучению метаболических осложнений при АДТ, проводимые во время изучения этой проблемы, включали пациентов с различными факторами риска, разной степенью распространенности онкологического процесса, из разных возрастных групп. Проводимые схемы и продолжительность ГТ отличались в исследованиях, что подчеркивало влияние AДТ на метаболические осложнения еще более дискутабельной. Результаты продолжающихся исследований помогут найти более точные ответы на некоторые поставленные вопросы. В настоящем обзоре приведены результаты основных известных исследований, которые дают возможность понять особенности биохимических нарушений, происходящих в организме мужчин после различных видов АДТ. Необходимо более глубокое изучение влияния острого андрогенного дефицита, что позволит более определенно стратифицировать риски развития инсулинорезистентности, дислипидемии и причины преждевременной смерти. Многочисленные исследования подтверждают опасения по поводу использования ЛГРГ. Дополнительные исследования необходимы, чтобы понять последствия ЛГРГ для клинических условий. Не определены риски развития метаболических нарушений при различных схемах АДТ: монотерапия ЛГРГ, хирургическая кастрация, комбинация ЛГРГ и антиандрогенов, комбинация орхэктомии с антиандрогенами, монотерапия бикалутамидом 150 мг. По данным многих исследований, ассоциация разных ГТ схем с развитием СД-2, ССЗ, кардиоваскулярными событиями отличается, причем нередко в необъяснимом качестве. Очевидно, что в различных режимах имеются свои особенности метаболических нарушений, зависящих от скорости наступления кастрационного уровня Т и степени этого уровня. Также появился интерес изучения влияния разных режимов ГТ на уровень эстрадиола у мужчин с РПЖ. В течение последнего времени появились работы о значимости влияния дефицита эстрадиола на осложнения при АДТ: переломы костей, приливы, гинекомастия, нарушение памяти и дислипидемия.

Преимуществу АДТ следует сопоставлять метаболические нарушения, происходящие у мужчин в процессе лечения. Мало что известно об оптимальной стратегии по смягчению негативных метаболических эффектов при Г.Т. Таким образом, мы рекомендуем делать акцент на определение стратегий для скрининга и лечения метаболических нарушений, чтобы уменьшить риск развития СД-2 и ССЗ среди населения в целом.