В настоящее время рак легкого остается одной из основных проблем онкологии, являясь ведущей причиной смерти больных со злокачественными опухолями. В мире ежегодно регистрируется более 1,5 млн новых случаев рака легкого, из них подавляющее большинство (85%) приходится на немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) [6, 19]. Хирургический метод является стандартом и основным этапом радикального лечения НМРЛ. Анализ результатов радикальных операций по поводу НМРЛ показал, что показатель 5-летней выживаемости, как правило, составляет лишь 25—35%, а при III стадии не превышает 20% [3]. Наиболее важным фактором улучшения результатов хирургического лечения служит адекватность оперативного вмешательства, которая, в основном, достигается за счет полноты выполнения лимфаденэктомии. При этом, несмотря на постоянное совершенствование хирургического метода, повышение хирургической «агрессивности», выраженного улучшения отдаленных результатов за последние десятилетия не отмечается. На фоне снижения перспектив хирургии в улучшении результатов лечения, модернизации радиологической аппаратуры, активного внедрения в клиническую практику новых противоопухолевых препаратов для повышения качества помощи больным раком легкого основное значение имеют комбинированные методы. Среди радиологических методик наибольшую клиническую эффективность показала послеоперационная лучевая терапия (ПОЛТ), которая проводится с целью воздействия на субклинические метастазы в области хирургического вмешательства для предотвращения дальнейшего прогрессирования.

В последние годы завершено много различных клинических исследований по изучению послеоперационной лучевой и химиотерапии. Результаты большинства из них доказывают преимущества применения адъювантных методов у больных резектабельным раком легкого с поражением регионарных лимфатических узлов. Однако даже после комбинированного лечения с включением адъювантной химиотерапии у 20—40% больных развиваются местные рецидивы.

В ходе исследования II фазы D. Betticher и соавт. [9] при анализе отдаленных результатов выявили местные рецидивы у 60% больных при N2, которые были радикально оперированы после неоадъювантной химиотерапии. С учетом высокой частоты развития рецидивов использование дополнительного локорегионарного воздействия представляется целесообразным. В последнее время возобновился интерес к ПОЛТ в связи с необходимостью индивидуализации лечебных подходов, поскольку показания к ее назначению до сих пор неясны, а получаемые результаты неоднозначны [30, 46, 48].

В первую очередь для определения необходимости проведения ПОЛТ следует оценивать риск развития местного рецидива после выполненного хирургического вмешательства. При определенных видах опухолей этот риск изначально высок и проведение ПОЛТ в общей когорте больных улучшает отдаленные результаты лечения (рак молочной железы, прямой кишки, опухоли центральной нервной системы). При злокачественных опухолях с низкой вероятностью местного рецидива ПОЛТ, как правило, не улучшает отдаленные результаты лечения (рак толстой кишки, почки). При раке легкого в настоящее время определение риска местного рецидива после хирургического вмешательства является нерешенной задачей. Предпринимаются попытки выделения клинических и патологических особенностей, сопряженных с высоким риском развития рецидива, при этом объем и полнота выполнения оперативного пособия являются наиболее значимыми факторами, а объем поражения групп медиастинальных лимфатических узлов, прорастание опухоли в близлежащие структуры и ее размер существенно влияют на прогноз заболевания [20, 28, 44, 47]. Наличие опухолевых клеток по краю резекции, как и следовало ожидать, существенно повышает риск локальных рецидивов даже при проведении ПОЛТ, которая абсолютно показана в данном случае [20, 41, 42]. Несколько ретроспективных исследований продемонстрировали повышение риска местного рецидива при выборочном удалении лимфатических узлов по сравнению с систематической медиастинальной диссекцией [27, 32]. Однако изменение стадии в результате более тщательного патоморфологического исследования, возможно, стало определяющим фактором, что было подтверждено в двух небольших рандомизированных исследованиях, которые показали сходные данные по частоте местного рецидива при любом из этих подходов [40, 47].

Одним из наиболее значимых исследований ПОЛТ стало исследование PORT Meta-analysis Trialists Group [39]. Публикация его результатов в значительной степени повлияла на тактику лечения рака легкого во многих исследовательских центрах мира и надолго определила рекомендации по назначению ЛТ после радикального хирургического вмешательства. Так, в США было зарегистрировано снижение частоты назначения ПОЛТ после опубликованных результатов [8, 14, 29]. В данный метаанализ были включены индивидуальные данные пациентов (n=2128) из девяти рандомизированных исследований, проведенных в период с 1965 по 1995 г. (табл. 1).

В исследованиях PORT метаанализ назначенная терапия проведена у всех больных независимо от распространенности опухолевого процесса. В этом случае абсолютная частота смертности, обусловленная лечением, должна быть схожей при различных стадиях заболевания. В целом проведение ПОЛТ было связано с 7% абсолютным снижением выживаемости. Отношение рисков для всех пациентов было 1,21, но при I стадии болезни оно было >1,50. Таким образом, абсолютное снижение выживаемости пациентов с раком легкого I стадии было больше 7%, хотя это не указано в метаанализе. Больные раком легкого III стадии, по всей вероятности, подвергаются тому же абсолютному риску смерти, связанному с лечением. Однако проведение ПОЛТ было фактически связано с очень небольшим статистически незначимым повышением выживаемости (HR=0,97) у этих пациентов. Это свидетельствует о том, что повышение выживаемости и увеличение связанной с лечением токсичности хотя довольно велики, но они полностью нивелируют друг друга. Поэтому, если токсичность, индуцированная лучевой терапией, может быть уменьшена, ПОЛТ должна повысить как онкологическую, так и общую выживаемость, из чего следует, что необходима полноценная профилактика и своевременное лечение постлучевых реакций и осложнений [11, 43]. Данное предположение отчасти подтверждается исследованием B. Dautzenberg и соавт. [12], в котором 728 оперированным больным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) I—III стадии назначали либо динамическое наблюдение, либо ПОЛТ. В результате было выявлено отрицательное влияние ПОЛТ на выживаемость больных II стадии, в то время как при I или III стадии значимого снижения выживаемости при проведении ПОЛТ не было. В исследовании показано, что более высокая смертность была обусловлена увеличением частоты летальных исходов от сопутствующих заболеваний (болезни сердца, инфекционные или респираторные заболевания, патология сосудов головного мозга, новые первичные опухоли и другие причины), но не от рецидива первичного рака легкого. Смертность от сопутствующих заболеваний за 5 лет составила 8% в контрольной группе, а в группе ПОЛТ — 31%. Статистически значимых различий между двумя группами не было. Следует отметить, что облучение большинства больных, включенных в PORT метаанализ, проводилось на аппаратах с использованием 60Co и устройствах для внутритканевой лучевой терапии, отличающихся от существующих в настоящее время. Предполагается, что фактические дозы, полученные при облучении легких, были выше, чем указано в метаанализе, в 95% случаев [37].

Несмотря на тщательный разбор и обоснованность выводов, результаты PORT метаанализа были негативно восприняты радиологами, которые сразу нашли в нем ряд недостатков. Помимо разнородного дозного распределения и необоснованного назначения ПОЛТ, в анализ были включены данные пациентов, лечившихся в 60—70 годы, когда установление распространенности опухоли было зачастую затруднено, а стадия определялась не всегда точно. Не был указан временной интервал между операцией и лучевой терапией, что с точки зрения радиобиологии могло существенно повлиять на эффективность ПОЛТ. Не указаны объемы лимфодиссекции, выполненные в ходе хирургических вмешательств. Не были представлены причины смерти, что позволило бы критически оценить неудачи лечения. В метаанализ были включены неопубликованные данные, в то же время по непонятным причинам исключены 2 исследования, демонстрирующие пользу ПОЛТ [21, 45]. Не проанализированы результаты лечения в зависимости от объема операции, стороны поражения, размера полей облучения.

В 2006 г. B. Lally и соавт. [26] опубликовали анализ, основанный на использовании базы данных «Surveillance Epidemiology and End Results», включавшей информацию о больных раком легкого II—III стадии, которым была выполнена лобэктомия или пневмонэктомия в период с 1998 по 2002 г. (в PORT метаанализе с 1966 по 1995 г.). Для предотвращения влияния послеоперационной смертности на результаты исследования не включались пациенты, умершие в течение 4 мес после операции. Авторы получили результаты лечения 7465 пациентов со средним периодом наблюдения 3,5 года, из них 47% получили ПОЛТ. При многофакторном анализе было выявлено, что ПОЛТ не влияет на выживаемость. При стадиях N0 (отношение рисков [HR] =1,176; 95% доверительный интервал 1,005—1,376; р=0,0435) и N1 (HR=1,097; 95% доверительный интервал 1,015—1,186; р=0,0196) использование ПОЛТ сопровождалось значимым снижением выживаемости. При этом в подгруппе больных при N2 (HR=0,855; 95% доверительный интервал 0,762—0,959; р=0,0077) ПОЛТ значимо увеличивала продолжительность жизни. Пятилетняя общая выживаемость в этой подгруппе составила 27% у больных, получивших ПОЛТ, и 20% у больных, не получавших лучевую терапию после удаления опухоли. И это при том, что у больных группы ПОЛТ размер первичной опухоли и количество пораженных лимфатических узлов были больше по сравнению с группой наблюдения. Анализ является ретроспективным и выбор когорты больных, которым проводилась ПОЛТ, весьма условен. Так, например, в базе данных SEER отсутствует информация о наличии опухоли в срезе бронха, что могло повлиять на выбор лечения и дальнейшее течение заболевания. Авторы не исключают вероятность того, что ПОЛТ назначали больным при N0—1, у которых в краях резекции присутствовали опухолевые клетки, а назначение ЛТ при этом могло вызвать рост опухоли более агрессивного типа в краях резекции. Основным недостатком является отсутствие данных о методиках проведения лучевой терапии, суммарной очаговой дозе и полях облучения. Тем не менее по сравнению с PORT метаанализом данное исследование продемонстрировало значительно большую эффективность послеоперационной лучевой терапии у больных при N2, а также возможности снижения токсичности у больных при I—II стадии благодаря современным методикам и технологиям лучевой терапии. Кроме того, многофакторный анализ показал, что пожилой возраст, распространенность опухоли Т3—4, N2 и большее число пораженных лимфатических узлов оказывают отрицательное влияние на выживаемость, в то время как женский пол и большее количество удаленных лимфатических узлов статистически значимо позитивно влияют на продолжительность жизни. Таким образом, по результатам данного крупного исследования ПОЛТ может быть рекомендована больным c метастатическим поражением лимфатических узлов средостения. При этом определена необходимость всесторонней оценки ПОЛТ у больных с высоким риском рецидива и проведения тщательно спланированных исследований по изучению адъювантных подходов.

Рассматривая опубликованные результаты исследований и метаанализов, следует обращать внимание на проводимую системную терапию. Учитывая высокую частоту смерти от отдаленных метастазов, больным из групп риска обязательно следует назначать химиотерапию, и тогда потенциал системного лечения во многом будет определять смысл и необходимость локального контроля. Внедрение более эффективных противоопухолевых препаратов позволит улучшить результаты лечения и, возможно, кардинально пересмотреть подходы к адъювантному лечению [10, 51] (табл.2).

Интересные результаты получены в рандомизированном исследовании III фазы по оценке адъювантной химиотерапии с цисплатином и винорельбином в лечении операбельных больных НМРЛ IB—IIIA стадии (ANITA) [15]. ПОЛТ была рекомендована при поражении регионарных лимфатических узлов, но не являлась обязательной, рандомизации не проводилось. Каждый центр индивидуально принимал решение о проведении лучевой терапии. Для оценки влияния ПОЛТ на выживаемость был выполнен анализ по подгруппам. В целом 232 из 840 больных получили ПОЛТ (33,3% в группе наблюдения и 21,6% в группе химиотерапии). При однофакторном анализе было выявлено, что ПОЛТ оказывает отрицательное влияние на общую выживаемость.

У больных при рN1 отмечены лучшие показатели выживаемости в группе наблюдения, в то время как в группе химиотерапии ПОЛТ оказала отрицательное воздействие. В отличие от данной когорты пациентов у больных при pN2 улучшение достигнуто как в группе химиотерапии, так и в группе наблюдения. Ретроспективный анализ подгрупп выявил положительный эффект ПОЛТ у больных при pN2 и негативное влияние у больных при рN1, получающих послеоперационную адъювантную химиотерапию. Хотя результаты исследования весьма впечатляющие, рутинное назначение ПОЛТ для пациентов при N1 сомнительно, несмотря на относительно высокий риск местного рецидива (табл. 3).

Результатами одного из недавно опубликованных метаанализов было продемонстрировано преимущество использования адьювантной химиотерапии у больных, получивших хирургическое лечение или хирургическое лечение с ПОЛТ. В исследовании показано, что использование адъювантной химиотерапии повышает 5-летнюю выживаемость на 4% в обеих группах, в группе ПОЛТ — с 29 до 33%. Учитывая, что в метаанализ включены исследования, проведенные в 80—90-е годы прошлого века, остается надеяться, что современные группы цитостатиков позволят улучшить результаты адъювантной химиотерапии. В исследовании показано преимущество комбинированного лечения по показателям безрецидивной выживаемости, частоты развития местных рецидивов и отдаленных метастазов. К сожалению, не удалось определить влияния таких факторов, как возраст, пол, гистологическое строение, функциональный статус или стадия, что не позволило сформулировать рекомендации к назначению ЛТ у определенных клинических групп больных. Анализ показал отсутствие влияния сроков проведения химиотерапии относительно ЛТ (химиотерапия перед лучевой терапией, сопутствующая химиолучевая терапия) [36].

Таким образом, ПОЛТ не следует рутинно назначать всем больным, перенесшим радикальную операцию по поводу рака легкого. Пока современные достижения радиологии демонстрируют возможность ПОЛТ, достаточно безопасно и эффективно повышать выживаемость больных резектабельным НМРЛ IIIA стадии с поражением медиастинальных лимфатических узлов. Помимо правильного определения показаний к ЛТ необходимо использование достаточных суммарных очаговых доз. Так, подведение менее 50 Гр в традиционном режиме, не обладая достаточным тумороцидным эффектом, сопровождается развитием постлучевых осложнений, негативно влияющих на результаты лечения. Эффективность ПОЛТ может быть увеличена рациональным использованием нетрадиционных режимов фракционирования. Результаты исследований показывают отрицательное влияние гипофракционирования на отдаленные результаты, в то время как различные виды гиперфракционирования представляются наиболее перспективными режимами ПОЛТ. Более глубоко должны быть изучены параметры проведения ПОЛТ, такие как поля и объемы облучения, сроки его начала, для чего необходимо проведение проспективных исследований с использованием современной радиологической аппаратуры, новых групп цитостатиков и таргетных препаратов. Для определения необходимости назначения ПОЛТ нужна разработка индивидуальных программ на основе клинических и молекулярно-генетических особенностей опухолевого процесса. В настоящее время клинические факторы не всегда полно определяют показания к назначению ПОЛТ, а биомаркеров, пригодных для индивидуализации лечебных подходов в данном направлении, нет. Текущие интенсивные исследования в области молекулярной биологии вселяют надежду на значительный прорыв, который позволит в ближайшем будущем иметь более четкие показания к назначению адъювантной терапии больным немелкоклеточным раком легкого.