Эффективность комплексного лечения местно-распространенного рака шейки матки с использованием химиоэмболизации маточных артерий

Рак шейки матки (РШМ) является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований женских половых органов. В 2008 г., по данным GLOBOCAN, показатель заболеваемости РШМ в мире составил 15,3⁰/₀₀₀₀, смертности — 7,8⁰/₀₀₀₀. В Республике Беларусь эти показатели в 2008 г. были равны 13,2 и 4,9⁰/₀₀₀₀ соответственно [20]. Среди заболевших местно-распространенный рак шейки матки (МР РШМ) встречается у 20—50%, при этом его рост отмечен у женщин молодого возраста [2—4, 9, 12, 18].

Основным методом терапии нерезектабельного РШМ в настоящее время является сочетанное лучевое лечение с радиосенсибилизацией цисплатином, которое позволяет добиться общей 5-летней выживаемости при III стадии злокачественного процесса у 31—60% женщин, при IV — у 7,8—10% [1, 3, 4, 11, 12, 14, 15].

Общеизвестно, что адекватную сочетанную лучевую терапию (СЛТ) больным МР РШМ, у которых злокачественный процесс сочетается с миомой матки, аденомиозом, опухолью яичников, воспалением придатков матки и наличием спаечной болезни после перенесенных ранее операций на органах брюшной полости, провести крайне сложно [9, 12]. В этих случаях оптимальным подходом было бы хирургическое вмешательство, однако выполнить его в стандартном варианте по радикальной программе у большинства пациенток нереально либо из-за раковой инфильтрации параметриальной клетчатки, либо из-за прорастания опухоли в мочевой пузырь или прямую кишку. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют, что внутривенное введение химиопрепаратов позволяет сделать РШМ резектабельным у 29,6—89% пациенток и выполнить хирургическое вмешательство, объем которого в отдельных случаях следует расширить до экзентерации малого таза [4, 17, 21].

Использование внутриартериальной неоадъювантной химиотерапии (НАХТ), которая применяется крайне редко, позволяет удалить опухоль у 83,6—93,5% больных [19, 24].

В настоящее время доказана эффективность проведения НАХТ с эмболизацией артериальных сосудов в комбинированном лечении больных раком простаты, легкого, яичников и с остеогенной саркомой [5—7, 16]. Методы интервенционной радиологии нашли применение у больных раком почки, печени, а также с опухолями головы и шеи [8, 10, 22, 23].

Одним из перспективных цитостатиков при плоскоклеточном РШМ является гемцитабин, обладающий, по мнению ряда авторов, высокой эффективностью при совместном использовании с цисплатином [17].

Приведенные данные литературы свидетельствуют об актуальности изучаемой проблемы и ее практической значимости. Это диктует необходимость разработки для лечения больных МР РШМ метода рентгеноэндоваскулярного вмешательства, заключающегося в химиоэмболизации маточных артерий (ХЭМА) в сочетании с внутривенной НАХТ.

Цель работы — оценить эффективность лечения больных МР РШМ с использованием нового комплексного метода, включающего НАХТ (внутривенное введение гемцитабина и цисплатина), ХЭМА гемцитабином, сеанс контактной лучевой терапии и хирургическое вмешательство.

В исследуемую группу вошли 55 женщин в возрасте от 29 до 60 лет (средний возраст составил 44,9 года). РШМ IIB стадии был диагностирован у 35 (45,5%) пациенток, IIIB — у 28 (50,9%), IV — у 2 (3,6%). Основным гистотипом злокачественной опухоли у 47 (85,5%) пациенток изучаемой группы был плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. Доля высокодифференцированной карциномы составила 4,3%, умереннодифференцированной — 83%, низкодифференцированной — 8,4%. У 2 (4,3%) женщин степень дифференцировки морфологи не установили. Аденогенная карцинома диагностирована у 7 (12,7%) больных, недифференцированный рак — у 1 (1,8%). Все пациентки имели ту или иную сопутствующую патологию со стороны половых органов, которая не позволяла провести адекватную СЛТ.

Лечение больных исследуемой группы начинали с системной НАХТ цисплатином в дозе 70 мг/м² в 1-й день и гемцитабином 1000 мг/м² в 1-й и 8-й дни, вводимыми в вену. Через 21 день проводили второй курс системной химиотерапии по аналогичной схеме, а на 8-й день выполняли ХЭМА гемцитабином. В одну маточную артерию вводили 1000 мг цитостатика 19 (34,5%) женщинам, в обе (в каждую по 500 мг) — 36 (65,5%). Число курсов системной НАХТ с ХЭМА зависело от степени резорбции опухоли: один курс проведен 1 (1,8%) больной, два — 35 (63,7%), три — 18 (32,7%) и четыре — 1 (1,8%). После одного курса НАХТ только у 1 (2,0%) пациентки опухоль стала резектабельной, после 2 — у 29 (69,0%), после 3 — у 12 (28,6%). Среди больных исследуемой группы 13 (23,6%) женщин из-за нерезектабельности опухоли были переведены на дистанционную лучевую терапию в СОД 30 Гр, после которой только одной больной удалось выполнить операцию, остальным было продолжено лечение СЛТ. Следует отметить, что после НАХТ с химиоэмболизацией двух маточных артерий чаще появлялись условия для оперативного вмешательства, чем после окклюзии одного сосуда. Так, после одновременной эмболизации двух артериальных сосудов оказалось возможным выполнить хирургическое вмешательство 30 (83,3%) больным МР РШМ, а при химиоэмболизации одной маточной артерии — только 12 (63,1%).

За сутки до операции пациенткам проводили однократный сеанс контактной лучевой терапии (КЛТ) в дозе 10 Гр на аппарате MicroSelectron-HDR. Из 42 оперированных женщин у 40 (95,2%) выполнена гистерэктомия III типа с придатками и двусторонней подвздошной лимфаденэктомией, у 2 (4,8%) — передняя экзентерация малого таза.

Общую наблюдаемую выживаемость и выживаемость без рецидивов и метастазов рассчитывали по методу Каплан—Майера, доверительный интервал определяли по формуле Гринвуда. Для тестирования различий в зависимости от комплексного и сочетанного лучевого метода лечения использовали лог-ранговый тест и метод Мантеля.

У 2 пациенток после первого курса НАХТ развилось обострение хронического пиелонефрита и тромбофлебита нижних конечностей, что не позволило выполнить второй курс полихимиотерапии (ПХТ). Обе больные продолжили специальное лечение СЛТ по расщепленному курсу.

После выполнения двусторонней ХЭМА у всех больных МР РШМ был диагностирован постэмболический синдром, при химиоэмболизации одной маточной артерии он отсутствовал.

По данным эхоскопии после двусторонней ХЭМА, у 3 (8,3%) женщин были выявлены гематомы в малом тазу и в передней стенке влагалища, которые резорбировались под влиянием консервативной терапии; у 3 (8,3%) больных — ишемические изменения слизистой оболочки задней стенки мочевого пузыря; у одной из них в дальнейшем диагностирован язвенный цистит. Осложнений у пациенток при введении цитостатика в одну маточную артерию отмечено не было.

Токсические проявления легкой степени тяжести со стороны различных органов и показателей крови, связанные с НАХТ и ХЭМА, наблюдали в 100% случаев, причем у части женщин отмечали одновременно 2—4 симптома. У всех пациенток была выявлена алопеция 1—2-й степени. Нейросенсорные нарушения диагностированы в 5 (9,1%) случаях. Кожно-токсические реакции появились у 8 (14,5%) женщин, причем у 1 возникли диффузные пятнисто-узелковые высыпания на коже лица, туловища и конечностей после введения гемцитабина, в связи с чем лечение было продолжено СЛТ. Кардиоваскулярная токсичность выявлена у 3 (5,5%) больных в виде нарушений метаболических процессов в миокарде, при этом у 2 (3,6%) из них обнаружена ишемия миокарда. Рвота 1—2-й степени тяжести имела место у 20 (36,4%) пациенток. Стоматит и эзофагит отмечены у 3 (5,4%) больных, токсический гепатит — у 1 (1,2%).

Признаки гематологической токсичности зафиксированы у 31 (56,4%) больной: анемия 1—2-й степени — у 11 (20,0%) пациенток, лейкопения 1—2-й степени — у 15 (27,3%), тромбоцитопения 1—2-й степени — у 13 (23,6%), тромбоцитопения 3-й степени — у 2 (3,6%). Гематологические изменения 4-й степени тяжести, которые сопровождались фебрильной нейтропенией, отмечены у 2 (3,6%) больных.

При наличии резектабельности опухоли через 3 нед выполняли сеанс брахитерапии в дозе 10 Гр, который проходил без осложнений, а на следующий день пациентку оперировали.

В ходе хирургического вмешательства изменений в малом тазу в виде отека тканей и кровоизлияний по брюшине таза обнаружено не было. Повышенная кровоточивость тканей в операционной ране наблюдалась у 2 (4,8%) пациенток. Следует отметить, что у 4 (9,5%) больных, которым проводили двустороннюю ХЭМА, возникли посттерапевтические изменения терминальных отделов мочеточников в виде рубцового сужения с образованием супрастенотического расширения. Поэтому у 1 (2,3%) пациентки выполнена резекция поврежденного участка мочеточника, у 3 (7,1%) — формирование уретеронеоцистанастомоза. У 1 (2,3%) больной после 3 курсов НАХТ с двусторонней ХЭМА обнаружена не определявшаяся до операции опухоль, прорастающая в правый мочеточник, в связи с чем произведена его резекция и пересадка оставшегося здорового участка в мочевой пузырь.

Для профилактики лимфатических кист перитонизацию листков тазовой брюшины в малом тазу не выполняли, а культю влагалища ушивали частично, что обеспечивало дополнительное дренирование малого таза. Продолжительность гистерэктомии III типа с двусторонней аднексэктомией и подвздошной лимфаденэктомией варьировала от 2 ч 40 мин до 5 ч 20 мин. Передняя экзентерация малого таза продолжалась не более 7 ч 30 мин. Интраоперационных осложнений во время хирургического вмешательства не было.

Из общего числа оперированных больных у 39 (92,9%) операция выполнена радикально (R0), у 3 (7,1%) — нерадикально (R1).

Ранние послеоперационные осложнения у пациенток, которым проведена двусторонняя ХЭМА, отмечены в 5 (16,7%) случаях, при этом у 1 женщины возникло сразу 3 осложнения: атония мочевого пузыря, лимфокиста и некроэпителиит культи влагалища. Атония мочевыводящих путей после хирургического вмешательства диагностирована у 5 пациенток на 5—6-е сутки. Некроэпителиит культи влагалища выявлен на 11-е сутки, его удалось пролечить медикаментозно. В позднем послеоперационном периоде осложнения диагностированы только у 1 (3,3%) больной: цистит с камнеобразованием через 30 дней, в связи с чем выполнена литотрипсия. Осложнения у больных МР РШМ после химиоэмболизации одной маточной артерии отсутствовали. В целом по исследуемой группе частота ранних осложнений составила 11,9%, поздних — 2,4%.

В дальнейшем из-за нерезектабельности опухоли, несмотря на проведение НАХТ и ХЭМА, у 13 (23,6%) из 55 пациенток проведена СЛТ по расщепленному курсу.

Рецидивы и метастазы после хирургического вмешательства отмечены у 9 (21,4%) из 42 больных: у 4 (9,5%) — рецидивы, у 5 (11,9%) — метастазы. Чаще выявляли вторичные опухолевые очаги в легких или в лимфатических узлах. Из 13 пациенток после радикального лучевого лечения с НАХТ у 4 (30,8%) опухолевый процесс местно не был излечен и продолжал прогрессировать, несмотря на проведение дополнительных курсов полихимиотерапии. У 1 (7,7%) женщины в течение 1 года после завершения лечения появились метастазы в лимфатических узлах подмышечной области. Специальное лечение по радикальной программе (СЛТ в сочетании с НАХТ и ХЭМА) оказалось неэффективным у 38,5% больных, что на 17,1% больше, чем при использовании НАХТ и ХЭМА в сочетании с операцией. Однако при анализе полученных данных следует отметить, что СЛТ после ХТ проводили тем пациенткам, у которых опухоль оставалась нерезектабельной.

Расчет 1-, 2-, 3-летней общей выживаемости показал, что если после курсов системной НАХТ с ХЭМА выполняется хирургическое вмешательство, то этот показатель составляет 94,0±4,1, 82,3±7,5 и 82,0±7,5% соответственно, в то время как после СЛТ он намного меньше и соответственно равен 68,8±20,7, 45,8±23,6 и 45,8±23,3% (рис. 1).

Показатель 1-, 2-, 3-летней безрецидивной выживаемости при хирургическом вмешательстве был равен 91,1±4,9, 84,6±6,4 и 84,6±6,4% соответственно. В тех случаях, когда опухоль была нерезектабельна и больных после НАХТ с ХЭМА переводили на лучевую терапию, этот показатель на первом и втором году наблюдения составил 100% и резко снизился через 18 мес до 66,7±27,2% (рис. 2).

Погодовая выживаемость без метастазов у больных МР РШМ с НАХТ, ХЭМА и операцией составила на первом году 91,6±4,7%, на втором — 88,4±5,5%, на третьем — 88,4±5,5%. При отказе пациентке в операции из-за нерезектабельности опухоли погодовой показатель выживаемости без метастазов был значительно ниже и составил на первом году наблюдения 49,4±22,0%, на втором и третьем — 24,7±20,6% соответственно (рис. 3).

Таким образом, наибольшего эффекта можно добиться, если использовать для лечения больных МР РШМ НАХТ с ХЭМА гемцитабином, сеанс СЛТ в дозе 10 Гр и радикальную операцию, объем которой зависит от прорастания опухоли в мочевой пузырь и прямую кишку. Применение же после НАХТ с ХЭМА курса СЛТ оказалось неэффективным.

Анализ полученных результатов свидетельствует об удовлетворительной переносимости НАХТ и ХЭМА, так как тяжелых побочных эффектов в процессе проведения разработанного метода лечения не выявлено. Техническая сложность выполнения хирургического вмешательства у части больных с первично нерезектабельным РШМ IIB—IIIB стадии после НАХТ с ХЭМА определяет необходимость наличия высокой квалификации у хирургов-онкологов, анестезиологов и современной технической обеспеченности медицинского учреждения. Структура ранних послеоперационных осложнений, развившихся у 11,9% больных, характерна для выполнения оперативного вмешательства при РШМ IB—IIA стадии и лишь частично отражает зависимость их от проведенного до хирургического вмешательства лекарственного воздействия. Перевод больной на лучевую терапию после неэффективной НАХТ существенно ухудшает результаты специального лечения и его дальнейший прогноз.

При изучении зависимости резектабельности опухоли от количества эмболизированных маточных артерий (две или одна во время исследования) и от степени распространенности злокачественного процесса оказалось, что при окклюзии двух маточных артерий у больных МР РШМ IIB стадии резектабельность составила 94,1%, при эмболизации одной (опухолевый процесс был локализован в одном параметрии) — 76,5%. Следует отметить, что в последней группе пациенток отсутствовали серьезные повреждения со стороны мочевого пузыря и мочеточников, а также гематомы, расположенные во влагалище и малом тазу. При ХЭМА у пациенток МР РШМ IIIB стадии резектабельность опухоли составила 76,5% (окклюзия двух маточных артерий), а при химиоэмболизации a. uterine только с одной стороны, где до начала лечения определялся в параметриях опухолевой инфильтрат до стенки таза, — 50%. Полученные данные свидетельствуют о более высоких 3-летних результатах комплексного лечения при проведении ХЭМА с обеих сторон.

1. Разработанный комплексный метод лечения больных МР РШМ, включающий НАХТ, ХЭМА цисплатином и гемцитабином, сеанс контактной лучевой терапии и операцию в объеме гистерэктомии III типа с придатками и двусторонней подвздошной лимфаденэктомией, приводит к токсическим осложнениям в 21,4% случаев и вызывает развитие постэмболического синдрома у 65,4% женщин.

2. Применение НАХТ и ХЭМА с обеих сторон на первом этапе комплексной терапии способствует переходу в опухоли резектабельное состояние у 83,3% больных, при проведении ХЭМА с одной стороны — у 63,1%.

3. Радикальность оперативного вмешательства после проведения НАХТ с ХЭМА составляет 92,9%.

4. Частота послеоперационных осложнений при комплексном методе лечения не превышает 11,9%; их коррекция в большинстве случаев возможна медикаментозными средствами.

5. Показатели 3-летней выживаемости (общая выживаемость, безрецидивная выживаемость и без метастазов) больных МР РШМ, получавших НАХТ, ХЭМА и операцию, соответственно равны 82,3±10,0, 84,6±6,4 и 88,4±5,5%.

6. Назначение больным после НАХТ с ХЭМА из-за нерезектабельности опухоли курса СЛТ резко снижает показатели 3-летней выживаемости: общая выживаемость составляет 45,8±23,8%, безрецидивная — 66,4±27,2% и без метастазов — 24,7±20,6%.