Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Фролов М.Ю.

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России;
ГБУ «Волгоградский медицинский научный центр»

Саласюк А.С.

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России

Рогов В.А.

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России;
ГБУ «Волгоградский медицинский научный центр»

Астахов С.Ю.

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Фармакоэкономическое исследование применения бролуцизумаба у пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации

Авторы:

Фролов М.Ю., Саласюк А.С., Рогов В.А., Астахов С.Ю.

Подробнее об авторах

Прочитано: 1130 раз


Как цитировать:

Фролов М.Ю., Саласюк А.С., Рогов В.А., Астахов С.Ю. Фармакоэкономическое исследование применения бролуцизумаба у пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2021;43(4):59‑71.
Frolov MYu, Salasyuk AS, Rogov VA, Astakhov SYu. Pharmacoeconomic analysis of brolucizumab therapy in patients with neovascular age-related macular degeneration. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2021;43(4):59‑71. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/medtech20214304159

Рекомендуем статьи по данной теме:
Эф­фек­тив­ность и бе­зо­пас­ность бро­лу­ци­зу­ма­ба в ле­че­нии не­овас­ку­ляр­ной воз­рас­тной ма­ку­ляр­ной де­ге­не­ра­ции. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(4):40-48
Эф­фек­тив­ность бро­лу­ци­зу­ма­ба в ле­че­нии ре­ти­наль­ной па­то­ло­гии: об­зор пос­тмар­ке­тин­го­вых ис­сле­до­ва­ний. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(5):154-161
Ана­лиз эф­фек­тив­нос­ти хи­рур­ги­чес­ко­го ле­че­ния ка­та­рак­ты при не­овас­ку­ляр­ной воз­рас­тной ма­ку­ляр­ной де­ге­не­ра­ции. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(6):7-14
Осо­бен­нос­ти ве­де­ния па­ци­ен­тов с ре­зис­тен­тной фор­мой не­овас­ку­ляр­ной воз­рас­тной ма­ку­ляр­ной де­ге­не­ра­ции. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(6):63-68
Ис­поль­зо­ва­ние двой­но­го ин­ги­би­ро­ва­ния VEGF-A и ан­ги­опоэти­на-2 в ле­че­нии не­овас­ку­ляр­ной воз­рас­тной ма­ку­ляр­ной де­ге­не­ра­ции и ди­абе­ти­чес­ко­го ма­ку­ляр­но­го оте­ка. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(6):100-106
Вза­имос­вязь меж­ду сох­ран­нос­тью фо­ве­аль­ных фо­то­ре­цеп­то­ров и ос­тро­той зре­ния в ко­неч­ном ис­хо­де не­овас­ку­ляр­ной воз­рас­тной ма­ку­ляр­ной де­ге­не­ра­ции. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2025;(1):32-36
Хо­риоидаль­ная не­овас­ку­ля­ри­за­ция, ас­со­ци­иро­ван­ная с не­ву­са­ми хо­риоидеи. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2025;(1):104-112
Биоана­ло­ги ра­ни­би­зу­ма­ба при за­бо­ле­ва­ни­ях сет­чат­ки: но­вые воз­мож­нос­ти в оф­таль­мо­ло­гии. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2025;(2):106-116

Введение

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — хроническое прогрессирующее заболевание макулы сетчатки, которое в экономически развитых странах является лидирующей причиной инвалидности по зрению среди населения старшей возрастной группы. В ближайшем будущем увеличение численности населения возрастной группы старше 60 лет неизбежно вызовет рост распространенности ВМД в развитых странах. Так, прогнозируемое число людей с ВМД в 2020 г. составило 196 млн, увеличиваясь до 288 млн в 2040 г.

По данным федерального статистического наблюдения, в 2018 г. в Российской Федерации всего зарегистрировано 319 340 больных с дегенерацией макулы и заднего полюса . При этом в последние годы отмечена отчетливая тенденция к «омоложению» этого заболевания и выявлению его симптомов у лиц более молодой возрастной категории — от 40 лет.

ВМД подразделяют на две формы: «сухая», или атрофическая, и «влажная», или неоваскулярная. Неоваскулярная (влажная) форма ВМД (нВМД) — наиболее тяжелая форма течения заболевания, характеризующаяся агрессивным течением, частым двусторонним поражением и являющаяся причиной более 80% случаев слепоты при ВМД [5, 6]. В РФ на долю нВМД приходится, по разным оценкам, около 10% случаев [4]. Так, по данным недавно проведенного в РФ эпидемиологического исследования, распространенность ВМД и нВМД составляла соответственно 18,2 и 0,7% для лиц старше 55 лет, 14,1 и 0,4% для лиц в возрасте 40 лет и старше.

До открытия роли фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) в патогенезе заболевания и создания биологических препаратов, блокирующих гуморальный фактор эндотелиальной пролиферации непосредственно в очаге поражения, методов лечения нВМД фактически не существовало, и неизбежным финалом заболевания становилась потеря зрения.

Анти-VEGF препараты, предназначенные для интравитреальных инъекций (ИВИ), быстро стали «золотым стандартом» терапии нВМД и включены как в отечественные, так и в зарубежные клинические рекомендации [4, 8]. На данный момент три препарата (ранибизумаб, афлиберцепт и бролуцизумаб) из группы анти-VEGF препаратов имеют зарегистрированное показание к лечению нВМД в РФ [9—11] и включены в клинические рекомендации ВМД. С 2022 г. все три анти-VEGF препарата будут доступны в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи (ПГГ) за счет средств обязательного медицинского страхования (ОМС)1.

Бролуцизумаб, новый ингибитор VEGF, разработан в связи с потребностью в препаратах, сочетающих как минимум не меньшую эффективность или даже лучшее достижение контроля заболевания с возможностью соблюдения бóльших интервалов между инъекциями.

Это позволило бы уменьшить нагрузку на систему здравоохранения и способствовать лучшей приверженности терапии, поскольку соблюдение графика частых инъекций и частых повторных обследований довольно затруднительно для пожилых пациентов, их опекунов или помощников.

Бролуцизумаб — это гуманизированный одноцепочечный фрагмент антитела, способный связывать все изоформы VEGF-A. Благодаря низкому молекулярному весу концентрация бролуцизумаба составляет 120 мг/мл, и при одной ИВИ становится возможным ввести 6 мг бролуцизумаба в 0,05 мл раствора.

По молекулярной массе 6 мг бролуцизумаба соответствуют примерно 12 дозам афлиберцепта 2 мг и 22 дозам ранибизумаба 0,5 мг. Применение для ИВИ препарата в большей концентрации может потенциально способствовать большей продолжительности действия.

Эффективность и безопасность бролуцизумаба оценивалась в двух рандомизированных многоцентровых двойных маскированных исследованиях III фазы (HAWK и HARRIER) у пациентов с нВМД. Среднее изменение максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) от исходных значений к 48-й неделе (что являлось первичной конечной точкой), получивших лечение бролуцизумабом, по крайней мере, не уступало аналогичному показателю при лечении афлиберцептом, при этом достигнутый прирост остроты зрения сохранялся до 96-й недели.

При этом важным является влияние бролуцизумаба непосредственно на структурные параметры активности заболевания. Бролуцизумаб по сравнению с афлиберцептом обеспечивает статистически значимое уменьшение показателя толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС).

Показано также, что бролуцизумаб способствует достижению статистически значимого разрешения жидкости в сетчатке по сравнению с афлиберцептом.

В исследованиях HAWK и HARRIER в статистически значимо меньшем числе глаз у пациентов, получавших терапию бролуцизумабом, на 16-й и 48-й неделях отмечалась интраретинальная и/или субретинальная жидкость (ИРЖ и/или СРЖ), и это различие сохранялось до 96-й недели [16, 17].

При этом при выборе режима терапии бролуцизумабом 1 раз в 12 нед возможно прогнозирование у большинства пациентов продолжения терапии в таком режиме на период до одного года, а затем до двух лет [16, 17].

Цель исследования — провести клинико-экономический анализ применения препаратов, ингибирующих неоангиогенез (ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов — анти-VEGF препаратов), у взрослых пациентов с нВМД.

Материал и методы

Сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности

На первом этапе исследования в ходе информационного поиска проведен анализ сравнительной клинической эффективности и безопасности применения анти-VEGF препаратов у взрослых пациентов с установленным диагнозом нВМД.

Выполнен поиск описаний метаанализов, рандомизированных клинических исследований (РКИ) и непрямых сравнений, в которых изучалась эффективность бролуцизумаба по сравнению с афлиберцептом и ранибизумабом у взрослых пациентов с нВМД.

Поиск выполнен в следующих электронных библиографических базах данных: Medline/PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) и Кокрановской библиотеке (https://www.cochranelibrary.com). Дата осуществления поиска: 10.11.2020.

Поисковые запросы в рамках выполнения систематического поиска информации о сравнении клинической эффективности бролуцизумаба с афлиберцептом и ранибизумабом представлены в табл. 1.

Таблица 1. Поисковый запрос в рамках выполнения систематического поиска информации о сравнении клинической эффективности бролуцизумаба с клинической эффективностью афлиберцепта и ранибизумаба

Table 1. Searching for data on comparative efficacy of brolucizumab vs aflibercept or ranibizumab: search queries

Номер #

Поисковый запрос

Число публикаций

#1

“macular degeneration”[TIAB] OR “macular degeneration”[MH]

31,726

#2

“retinal degeneration”[TIAB] OR “retinal degeneration”[MH]

44,599

#3

“Choroidal Neovascular*”[MH] OR “Macula lutea”[MH] OR “Retinal drusen”[MH]

14,142

#4

(neovascular[TIAB] OR exudative[TIAB]) AND degener*[TIAB]

6,395

#5

(macul*[TIAB] OR retina*[TIAB] OR choroid*[TIAB] OR wet[TIAB]) AND (degener*[TIAB])

36,274

#6

(macul12*[TIAB] OR retina*[TIAB] OR choroid*[TIAB]) AND (neovasc*[TIAB])

16,243

#7

maculopath*[TIAB] OR drusen*[TIAB]

7,188

#8

macul*[TIAB] AND (lutea*[TIAB] OR syndrome[TIAB])

4,100

#9

macul*[TIAB] AND dystroph*[TIAB]

2,682

#10

((macul*[TIAB] OR geographic*[TIAB]) AND atroph*[TIAB])

4,679

#11

choroid*[TIAB] AND polyp*[TIAB]

305

#12

AMD[TIAB] OR ARMD[TIAB] OR nAMD[TIAB]

13,837

#13

retina*[TIAB] AND angiomat*[TIAB] AND prolif*[TIAB]

361

#14

#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13

85,797

#15

acid mine drainage

1,507

#16

#14 NOT #15

85,047

#17

Brolucizumab[TIAB] OR Brolucizumab[MH] OR esba1008[TIAB] OR dlx1008[TIAB]

36

#18

Ranibizumab[TIAB] OR ranibizumab[MH] OR lucentis[TIAB] OR lucentis[MH] OR RG3645[TIAB]

4,817

#19

Aflibercept[TIAB] OR aflibercept[MH] OR Eylea[TIAB] OR «BAY86-5321»[TIAB] OR pegaptanib[TIAB] OR pegaptanib[MH] OR macugen[TIAB] OR macugen[MH]

2,363

#20

#17 OR #18 OR #19

7216

#21

Randomized Controlled Trials as Topic[MH]

135,878

#22

randomized controlled trial[MH]

135,878

#23

random allocation[MH]

102,745

#24

single blind method[MH]

28,517

#25

double blind method[MH]

157,629

#26

Clinical trial[MH]

340,339

#27

“clinical trial, phase I”[PT]

20,274

#28

“clinical trial, phase II”[PT]

32,576

#29

“clinical trial, phase III”[PT]

16,593

#30

“clinical trial, phase IV”[PT]

1,873

#31

“controlled clinical trial”[PT]

595,394

#32

“randomized controlled trial”[PT]

506,580

#33

“multicenter study”[PT]

271,749

#34

“clinical trial”[PT]

859,062

#35

Clinical trials as topic[MeSH Terms]

340,339

#36

#21 OR #22 OR #23 OR # 24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 OR #33 OR #34 OR #35

2,288,727

#37

“clinical trial*”[TW]

706,017

#38

“single blind*”[TW] OR “double blind*”[TW] OR “treble blind*”[TW] OR “triple blind*”[TW]

228,094

#39

Placebos[MeSH]

34,872

#40

Placebo*[TW]

228,098

#41

“allocated random*”[TW]

0

#42

#37 OR #38 OR #39 OR #40 OR #41

878,503

#43

#36 OR #42

2,404,032

#44

“case report”[TW]

309,043

#45

Letter/

1,143,531

#46

Historical article/

395,827

#47

#44 OR #45 OR #46

1,830,762

#48

#43 NOT #47

2,336,517

#49

#16 AND #20 AND #48

697

Анализ затрат

Анализ затрат учитывал только прямые медицинские затраты, связанные с лечением пациентов с нВМД, которым показана анти-VEGF терапия:

— основной сценарий: стоимость лекарственной терапии анти-VEGF препаратами;

— дополнительный сценарий: затраты на госпитализации по случаям ИВИ препаратов, ингибирующих неоангиогенез.

Назначение анти-VEGF терапии в РФ осуществляется в условиях стационарной медицинской помощи с применением системы оплаты по клинико-статистическим группам (КСГ) с учетом наличия специализированной медицинской услуги для данной категории пациентов — «Интравитреальное введение лекарственных препаратов», включенной в КСГ круглосуточного стационара (КС) st21.005 «Операции на органе зрения (уровень 5)» и КСГ дневного стационара (ДС) ds21.006 «Операции на органе зрения (уровень 5)»2 [18—20]. При этом стоимость препарата и медицинских услуг уже включена в стоимость КСГ, вследствие чего выделить затраты на предлагаемый лекарственный препарат и препарат сравнения из структуры КСГ не представляется возможным2.

В связи с этим нами рассчитаны как затраты только на лекарственную терапию препаратами сравнения, включенными в КСГ, что позволит организаторам здравоохранения оценить долю анти-VEGF терапии в структуре КСГ, так и в качестве дополнительного сценария затраты на госпитализацию в КС и ДС на проведение ИВИ для оценки влияния частоты инъекций на усредненный показатель затрат ОМС.

Для оценки затрат на лечение анти-VEGF препаратами (частоты госпитализаций) использованы средние значения количества ИВИ по данным РКИ, включенным в сетевой метаанализ (СМА), выполненный A. Skelly в 2020 г. (модель с фиксированными эффектами). С целью данного клинико-экономического анализа отобраны РКИ с режимами применения в соответствии с инструкциями по медицинскому применению препаратов в России [9—11]:

Бролуцизумаб Бро 6q12/q8. После трех «загрузочных» инъекций (ЗИ), проводимых ежемесячно, бролуцизумаб вводится в дозе 6 мг каждые 12 нед до появления признаков прогрессирования заболевания (Бро 6q12). При наличии прогрессирования происходит переключение на инъекции с частотой каждые 8 нед (Бро 6q8).

Ранибизумаб: после трех ежемесячных ЗИ происходит переключение на один из следующих режимов:

Ранибизумаб 0.5q4: продолжение ИВИ ранибизумаба в дозе 0,5 мг ежемесячно (1 раз в 4 нед).

Ранибизумаб 0.5PRNpro re nata («по потребности»): после достижения стабилизации заболевания на фоне ежемесячного введения препарата периодичность контрольных осмотров и временной интервал между инъекциями устанавливает врач в зависимости от активности заболевания, оцениваемой по остроте зрения и/или анатомическим параметрам. В случае если, по мнению врача, основанном на оценке остроты зрения и анатомических параметров сетчатки, нет улучшения от проводимого лечения, терапию препаратом следует прекратить.

Ранибизумаб 0.5T&E — treat&extend «лечение и продление» (или «лечить и увеличивать интервал»): в зависимости от активности заболевания интервал между инъекциями ранибизумаба 0,5 мг может составлять от 1 до 2 мес.

Афлиберцепт: после трех ежемесячных ЗИ происходит переключение на один из следующих режимов:

Афлиберцепт 2q8 — инъекции афлиберцепта в дозе 2 мг 1 раз в 8 нед;

Афлиберцепт 2T&E — инъекции афлиберцепта 2 мг в режиме treat&extend — в зависимости от активности заболевания интервалы между ИВИ могут составлять от 4 до 8 нед.

В табл. 2 представлена средняя частота ИВИ при применении соответствующих режимов введения анти-VEGF препаратов в рамках РКИ, вошедших в сетевой метаанализ, который выполнен A. Skelly, 2020.

Таблица 2. Годовая частота интравитреальных инъекций для препаратов сравнения

Table 2. Annual frequency of intravitreal injections of compared drugs

Вмешательство

Модель с фиксированными эффектами

Модель со случайными эффектами

Общее стандартное отклонение

Q-статистика

p

Дисперсия между РКИ

среднее

СО

среднее

СО

Средняя годовая частота ИВИ, 1-й год терапии

ЗИ→ Афли 2 T&E

9,70

0,22

9,70

0,22

2,55

—*

—*

—*

ЗИ → Афли 2q8

7,23

0,04

7,14

0,15

1,90

26,72

0,00

0,06

ЗИ → Бро 6q12/q8

6,66

0,04

6,66

0,05

1,03

1,64

0,20

0,00

ЗИ → Рани 0.5PRN

7,50

0,11

7,20

0,39

2,47

14,27

0,00

0,40

ЗИ → Рани 0.5 T&E

9,46

0,08

9,48

0,10

2,52

5,63

0,23

0,01

Средняя годовая частота ИВИ, 2-й год терапии

ЗИ → Афли 2 T&E

8,50

0,27

8,50

0,27

3,15

—*

—*

—*

ЗИ → Афли 2q8

6,41

0,06

6,35

0,25

1,50

19,23

0,00

0,12

ЗИ → Бро 6q12/q8

5,73

0,05

5,70

0,20

1,38

14,16

0,00

0,07

ЗИ → Рани 0.5PRN

6,70

0,12

6,70

0,12

2,01

—*

—*

—*

ЗИ → Рани 0.5 T&E

8,87

0,10

8,88

0,11

2,38

2,16

0,34

0,00

Средняя годовая частота ИВИ за 2 года терапии

ЗИ → Афли 2 T&E

7,30

0,54

7,30

0,54

6,28

—*

—*

—*

ЗИ → Афли 2q8

5,55

0,09

5,47

0,25

2,60

6,10

0,01

0,10

ЗИ → Бро 6q12/q8

4,83

0,09

4,76

0,35

2,35

15,46

0,00

0,23

ЗИ → Рани 0.5PRN

5,60

0,23

5,60

0,23

3,85

—*

—*

—*

ЗИ → Рани 0.5 T&E

8,21

0,21

8,21

0,21

4,67

0,38

0,83

0,00

Примечание. ЗИ — «загрузочные» инъекции; ИВИ — интравитреальные инъекции; Афли — афлиберцепт; Бро — бролуцизумаб; Рани — ранибизумаб; PRN — pro re nata — «по потребности»; T&E — «лечение и продление» (Treat-and-Extend). * — в анализ включено только одно РКИ, метаанализ не проводился.

a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65532:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65529:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65527:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65505:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65529:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:69988:"

Поскольку для афлиберцепта и ранибизумаба в СМА A. Skelly (2020) включено несколько РКИ с различными режимами применения, для данных препаратов рассчитана медиана частоты ИВИ для всех режимов. Для бролуцизумаба использовали данные о средней частоте ИВИ из РКИ, вошедших в СМА.

Таким образом, в процессе проведения клинико-экономического анализа использованы результаты оценки частоты ИВИ в различных схемах терапии анти-VEGF препаратами, соответствующими их инструкциям по медицинскому применению, у пациентов с нВМД в РКИ, включенных в СМА A. Skelly, 2020 (табл. 3).

Таблица 3. Годовая частота интравитреальных инъекций препаратов сравнения

Table 3. Annual frequency of intravitreal injections of compared drugs

МНН

Количество ИВИ за 1 год терапии

Количество ИВИ за 2 года терапии

Бролуцизумаб

6,66

5,73

Афлиберцепт

8,465

7,46

Ранибизумаб

9,46

8,87

Примечание. ИВИ — интравитреальные инъекции; МНН — международное непатентованное название.

Для оценки стоимости терапии произведен расчет стоимости сравниваемых лекарственных препаратов ранибизумаба и афлиберцепта в соответствии с актуальными данными о зарегистрированной цене в Государственном реестре предельных отпускных цен (ГРЛС, расчет проводился 10 февраля 2021 г.); для расчета стоимости бролуцизумаба использована цена, планируемая к регистрации после включения лекарственного препарата в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. При расчете стоимости терапии дополнительно учтены НДС (10%) и предполагаемая торговая оптовая надбавка (ОН) (11,84%) по данным ФАС о предельных размерах оптовых надбавок и предельных размерах розничных надбавок к ценам на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты, установленные в субъектах Российской Федерации (табл. 4).

Таблица 4. Стоимость лекарственных препаратов сравнения

Table 4. Cost of comparators

МНН

Торговое наименование

Количество в упаковке

Цена за упаковку, ₽

Стоимость препарата с учетом ОН+НДС, ₽

Бролуцизумаб 120 мг/мл

Визкью

1

35 500,00

43 673,52

Афлиберцепт 40 мг/мл

Эйлеа

1

43 604,55

53 644,06

Ранибизумаб 10 мг/мл

Луцентис

1

38 548,68

47 424,13

Для расчета стоимости госпитализаций при проведении ИВИ использован коэффициент затратоемкости (КЗ) для КС — КСГ №192 st21.005 равного 2,11 и ДС — КСГ ds21.006 «Операции на органе зрения (уровень 5)/Интравитреальное введение лекарственных препаратов», КЗ 3,843, а также размер норматива финансовых затрат, утвержденного ПГГ на 2021 г.4. Помимо этого, поскольку средняя базовая ставка ДС и КС по РФ отличается от среднего норматива финансовых затрат на 1 случай госпитализации ввиду формирования нормированного страхового запаса в территориальных фондах ОМС и выделения части средств на высокотехнологичную медицинскую помощь5, в соответствии с методическими рекомендациями по сравнительной клинико-экономической оценке лекарственного препарата, утвержденными приказом ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России от 29 декабря 2018 г. №242-од6, использованы поправочные коэффициенты (ПК) — 0,65 для базовой ставки ДС и 0,6 для базовой ставки КС.

Таким образом, расчет средней стоимости законченного случая госпитализации, включенного в КСГ, в медицинских организациях (их структурных подразделениях), оказывающих медицинскую помощь в системе ОМС, осуществлялся по следующей формуле (1):

CKC = NKC × ПК × КЗ,(1)

где CKC — средняя стоимость законченного случая госпитализации, включенного в КСГ, в медицинских организациях (их структурных подразделениях), оказывающих медицинскую помощь в стационарных условиях за счет средств ОМС; NKC — средний норматив финансовых затрат на 1 случай госпитализации в медицинских организациях (их структурных подразделениях), оказывающих медицинскую помощь в стационарных условиях за счет средств ОМС; ПК — поправочный коэффициент, отражающий нижний уровень базовой ставки (средняя стоимость законченного случая лечения в стационарных условиях, включенного в КСГ) от норматива финансовых затрат; КЗКС — коэффициент затратоемкости КСГ, к которой отнесен данный случай госпитализации.

Управленческий коэффициент и коэффициент дифференциации признаны равными 1 в связи с их региональной спецификой, что может быть рассмотрено как ограничение исследования.

Таким образом, затраты на 1 случай госпитализации в КС по причине ИВИ составили 47 325,99 руб., в ДС — 55 564,70 руб.

При проведении клинико-экономического исследования в модели использовано допущение, что ИВИ проводится в соотношении 1:1 в ДС и КС.

Анализ минимизации затрат

Анализ минимизации затрат выполнен в соответствии с методическими рекомендациями по проведению сравнительной клинико-экономической оценки лекарственного препарата, утвержденными приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 29 декабря 2018 г. №242-од7.

В СМА, выполненном A. Skelly (2020), выявлено, что бролуцизумаб, афлиберцепт и ранибизумаб характеризовались отсутствием статистически значимых различий в отношении критерия среднего изменения МКОЗ у взрослых пациентов с нВМД . Вследствие этого в качестве метода клинико-экономического анализа выбран анализ «минимизации затрат», который проводили с помощью следующей формулы (2):

CMA = Costi1t — Cosi2t,(2)

где Costi — значение «минимизации затрат» при применении варианта терапии i; Costit — средние расходы на одного пациента за t-период при применении соответствующего варианта терапии i.

Анализ чувствительности

Для изучения влияния изменчивости параметров разработанной модели на результаты клинико-экономического анализа проведен детерминистический анализ чувствительности для показателя «разница затрат через 2 года терапии». Варьируемыми параметрами в анализе чувствительности для анализа минимизации затрат для сценария с расчетом затрат только на лекарственные препараты являлась цена, т.е. цена упаковки бролуцизумаба, которая в базовой версии модели изменялась в пределах ±20% отклонений от исходной, и цена упаковки афлиберцепта и ранибизумаба, которая изменялась на ±20% относительно исходной, а также одновременное изменение цен всех препаратов, после чего оценивалось соответствующее изменение результатов. Для сценария с расчетом затрат на проведение ИВИ в рамках КСГ варьируемым параметром выступала «частота ИВИ». Уровень неопределенности также был равен 20%.

Результаты

Анализ эффективности

В результате поиска по описанной выше методике выявлено 697 уникальных клинических исследований. Установлено, что прямые сравнительные РКИ применения бролуцизумаба, афлиберцепта и ранибизумаба при нВМД отсутствуют. В качестве основы анализа эффективности отобран выполненный A. Skelly (2020) СМА применения бролуцизумаба, афлиберцепта и ранибизумаба при нВМД длительностью до 12 и 24 мес. Всего в СМА включено 15 РКИ. Автором проведен прямой попарный метаанализ для групп в сети, включающей более одного исследования.

В СМА изучены РКИ, в которых выполнена оценка режимов использования анти-VEGF препаратов, обозначенных в инструкциях по медицинскому применению лекарственных препаратов в РФ [9—11].

По результатам СМА A. Skelly, 2020 установлено, что статистически значимые различия в эффективности у взрослых пациентов с нВМД отсутствовали при применении бролуцизумаба в режиме дозирования ЗИ → Бро 6q8 → Бро q12 в сравнении с ранибизумабом в режиме дозирования 0,5q4 по критерию среднего изменения МКОЗ от базового уровня в течение 1 года: разность средних (РС) — 1,51, 95% ДИ (–7,95; 4,93); с ранибизумабом в режиме ЗИ → 0,5 PRN РС — 0,15, 95% ДИ (–6,88; 6,58); с ранибизумабом в режиме ЗИ → 0,5 T&E РС — 1,58, 95% ДИ (–8; 16,5)[21].

При применении бролуцизумаба в режиме дозирования ЗИ → Бро 6q8 → Бро q12 по сравнению с афлиберцептом в режиме дозирования ЗИ → 2q8 по критерию среднего изменения МКОЗ от базового уровня в течение 1 года статистически значимые различия отсутствовали: РС — 1,24, 95% ДИ (–7,5; 5,05); с афлиберцептом в режиме ЗИ → 2 T&E РС 0,83, 95% ДИ (–6,15; 7,82).

При применении бролуцизумаба в режиме дозирования ЗИ → Бро 6q12/Бро q8 по сравнению с ранибизумабом в режиме дозирования 0,5q4 по критерию среднего изменения МКОЗ от базового уровня в течение 1 года статистически значимые различия отсутствовали: РС — 0,71, 95% ДИ (–2,68; 1,26); с ранибизумабом в режиме ЗИ → 0,5 PRN РС 0,65, 95% ДИ (–2,14; 3,45); с ранибизумабом в режиме ЗИ → 0,5 T&E РС — 0,79, 95% ДИ (–3,11; 1,59) [21].

При применении бролуцизумаба в режиме дозирования ЗИ → Бро 6q12/Бро q8 в сравнении с афлиберцептом в режиме дозирования ЗИ → 2q8 по критерию среднего изменения МКОЗ от базового уровня в течение 1 года статистически значимые различия отсутствовали: РС — 0,42, 95% ДИ (–1,7; 0,86); с афлиберцептом в режиме ЗИ → 2 T&E РС 1,63, 95% ДИ (–1,75; 4,98).

A. Skelly (2020) показал, что как после 1 года, так и после 2 лет терапии бролуцизумаб, афлиберцепт и ранибизумаб сопоставимы (статистически значимые различия отсутствовали) по критерию среднего изменения МКОЗ у взрослых пациентов с нВМД (рис. 1).

Рис. 1. Результаты сетевого метаанализа, выполненного A. Skelly (2020), оценки эффективности бролуцизумаба в режиме ЗИ -> Бро 6q8 (а) и бролуцизумаба в режиме ЗИ -> Бро 6q12/Бро q8 (б) у взрослых пациентов с нВМД по показателю среднего изменения максимальной корригированной остроты зрения в сравнении с различными альтернативами через 1 год применения [21]8.

ЗИ — загрузочные инъекции; Афл — афлиберцепт; Бро — бролуцизумаб; Рани — ранибизумаб; PRN (pro re nata) — «по потребности»; PRNX (pro re nata and extend) — «по потребности» с последующим — «лечение и продление»; T&E (Treat-and-Extend) — «лечение и продление».

Fig. 1. One-year comparative efficacy of brolucizumab (Bro) in different dosing regimens (a and b) vs other alternatives for adults with neovascular age-related macular degeneration: network meta-analysis A. Skelly (2020).

(a) Loading phase-Bro 6q12 - Bro q8; (b) Loading phase - Bro 6q12 / Bro q8; Efficacy criteria — mean difference in best corrected visual acuity.

Таким образом, на основании полученных A. Skelly (2020) [21] результатов, которые свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий между бролуцизумабом и афлиберцептом, бролуцизумабом и ранибизумабом по критерию среднего изменения МКОЗ у взрослых пациентов с нВМД, нами использован анализ минимизации затрат в качестве метода клинико-экономического анализа.

Несмотря на отсутствие статистически значимых различий по показателю среднего изменения МКОЗ, при применении бролуцизумаба во всех РКИ, включенных в СМА, требовалось меньшее количество инъекций уже в первый год терапии по сравнению как с афлиберцептом, так и с ранибизумабом (рис. 2).

Рис. 2. Частота интравитреальных инъекций в первый год терапии в РКИ, описанных в рамках сетевого метаанализа A. Skelly, 20209.

ЗИ — загрузочные инъекции; Афл — афлиберцепт; Бро — бролуцизумаб; Рани — ранибизумаб; PRN (pro re nata) — «по потребности»; PRNX (pro re nata and extend) — «по потребности» с последующим — «лечение и продление»; T&E (Treat-and-Extend) — «лечение и продление».

Fig. 2. Frequency of intravitreal injections in the first year of therapy in the RCTs described in network meta-analysis A. Skelly, 2020.

Анализ минимизации затрат

Результаты анализа минимизации затрат для сопоставления стоимости препаратов сравнения (основной сценарий) при проведении анти-VEGF терапии представлены в табл. 5.

Таблица 5. Затраты на 1 пациента с нВМД при использовании различных схем анти-VEGF терапии (основной сценарий)

Table 5. Cost of different anti-VEGF drugs, rubles per patient with the neovascular age-related macular degeneration (basic scenario)

Препарат

Затраты на препараты сравнения, руб.

Разница, руб.

Разница, %

1-й год

Бролуцизумаб 120 мг/мл

290 865,64

Афлиберцепт 40 мг/мл

454 096,98

–163 231,34

–35,95%

Ранибизумаб 10 мг/мл

448 632,25

–157 766,61

–35,17%

2-й год

Бролуцизумаб 120 мг/мл

250 249,27

Афлиберцепт 40 мг/мл

399 916,48

–149 667,21

–37,42%

Ранибизумаб 10 мг/мл

420 652,02

–170 402,75

–40,51%

За 2 года

Бролуцизумаб 120 мг/мл

541 114,91

Афлиберцепт 40 мг/мл

854 013,46

–312 898,55

–36,64%

Ранибизумаб 10 мг/мл

869 284,27

–328 169,35

–37,75%

В соответствии с основным сценарием итоговые затраты на ведение одного пациента за 1 год с использованием бролуцизумаба на 36% ниже по сравнению с аналогичными затратами при использовании афлиберцепта и на 35% — ранибизумаба, через 2 года разница составляет 37 и 38% для афлиберцепта и ранибизумаба соответственно.

Результаты анализа затрат при проведении ИВИ в стационаре (дополнительный сценарий) представлены в табл. 6.

Таблица 6. Затраты на 1 пациента с нВМД при использовании различных схем анти-VEGF терапии в стационаре (дополнительный сценарий)

Table 6. Cost of different anti-VEGF drugs at inpatient setting, rubles per patient with the neovascular age-related macular degeneration (additional scenario)

Препарат

Затраты на ИВИ в стационаре, руб.

Разница, руб.

Разница, %

1-й год

Бролуцизумаб 120 мг/мл

342 626,02

Афлиберцепт 40 мг/мл

435 484,87

–92 858,85

–21,32%

Ранибизумаб 10 мг/мл

486 672,99

–144 046,97

–29,60%

2-й год

Бролуцизумаб 120 мг/мл

294 781,84

Афлиберцепт 40 мг/мл

383 525,07

–88 743,23

–23,14%

Ранибизумаб 10 мг/мл

456 320,24

–161 538,39

–35,40%

За 2 года

Бролуцизумаб 120 мг/мл

637 407,86

Афлиберцепт 40 мг/мл

819 009,94

–181 602,08

–22,17%

Ранибизумаб 10 мг/мл

942 993,23

–305 585,37

–32,41%

В соответствии с дополнительным сценарием итоговые затраты на ведение одного пациента за 1 год с использованием бролуцизумаба на 21 и 30% ниже по сравнению аналогичными затратами при использовании афлиберцепта и ранибизумаба соответственно, через 2 года разница составляет 22 и 32% для афлиберцепта и ранибизумаба соответственно.

Анализ чувствительности для анализа минимизации затрат

Для оценки устойчивости полученных результатов анализа минимизации затрат проведен однофакторный анализ чувствительности для показателя «разница затрат через 2 года терапии» по параметру «цена на лекарственные препараты» для сценария с расчетом затрат только на лекарственные препараты (табл. 7) и «частота ИВИ» для сценария с расчетом затрат на проведение ИВИ в рамках КСГ (табл. 8).

Таблица 7. Показатели чувствительности к анализу минимизации затрат использования различных схем анти-VEGF терапии при учете только стоимости лекарственных препаратов (изменяемый параметр — цена на лекарственные препараты)

Table 7. Cost-minimization sensitivity analysis: brolucizumab vs other alternatives; price of drugs as the only considered variable

Бролуцизумаб

432 892 ₽

459 948 ₽

487 003 ₽

514 059 ₽

541 115 ₽

568 171 ₽

595 226 ₽

622 282 ₽

649 338 ₽

Афлиберцепт

Стоимость

—20%

—15%

—10%

—5%

0%

5%

10%

15%

20%

683 211 ₽

–20%

–250 319

–223 263

–196 207

–169 152

–142 096

–115 040

–87 984

–60 929

–33 873

725 911 ₽

–15%

–293 020

–265 964

–238 908

–211 852

–184 797

–157 741

–130 685

–103 629

–76 574

768 612 ₽

–10%

–335 720

–308 664

–281 609

–254 553

–227 497

–200 441

–173 386

–146 330

–119 274

811 313 ₽

–5%

–378 421

–351 365

–324 309

–297 254

–270 198

–243 142

–216 086

–189 031

–161 975

854 013 ₽

0%

–421 122

–394 066

–367 010

–339 954

–312 899

–285 843

–258 787

–231 731

–204 676

896 714 ₽

5%

–463 822

–436 766

–409 711

–382 655

–355 599

–328 543

–301 488

–274 432

–247 376

939 415 ₽

10%

–506 523

–479 467

–452 411

–425 356

–398 300

–371 244

–344 188

–317 133

–290 077

982 115 ₽

15%

–549 224

–522 168

–495 112

–468 056

–441 001

–413 945

–386 889

–359 833

–332 778

1 024 816 ₽

20%

–591 924

–564 868

–537 813

–510 757

–483 701

–456 645

–429 590

–402 534

–375 478

Бролуцизумаб

432 892 ₽

459 948 ₽

487 003 ₽

514 059 ₽

541 115 ₽

568 171 ₽

595 226 ₽

622 282 ₽

649 338 ₽

Ранибизумаб

Стоимость

–20%

–15%

–10%

–5%

0%

5%

10%

15%

20%

695 427 ₽

–20%

–262 535

–235 480

–208 424

–181 368

–154 313

–127 257

–100 201

–73 145

–46 090

738 892 ₽

–15%

–306 000

–278 944

–251 888

–224 832

–197 777

–170 721

–143 665

–116 609

–89 554

782 356 ₽

–10%

–349 464

–322 408

–295 352

–268 297

–241 241

–214 185

–187 129

–160 074

–133 018

825 820 ₽

–5%

–392 928

–365 872

–338 817

–311 761

–284 705

–257 649

–230 594

–203 538

–176 482

869 284 ₽

0%

–436 392

–409 337

–382 281

–355 225

–328 169

–301 114

–274 058

–247 002

–219 946

912 748 ₽

5%

–479 857

–452 801

–425 745

–398 689

–371 634

–344 578

–317 522

–290 466

–263 411

956 213 ₽

10%

–523 321

–496 265

–469 209

–442 154

–415 098

–388 042

–360 986

–333 931

–306 875

999 677 ₽

15%

–566 785

–539 729

–512 673

–485 618

–458 562

–431 506

–404 451

–377 395

–350 339

1 043 141 ₽

20%

–610 249

–583 193

–556 138

–529 082

–502 026

–474 970

–447 915

–420 859

–393 803

Таблица 8. Показатели чувствительности к анализу минимизации затрат при использовании различных схем анти-VEGF терапии в стационаре (изменяемый параметр — частота инъекций)

Table 8. Cost-minimization sensitivity analysis: brolucizumab vs other alternatives at inpatient setting; injection frequency as the only considered variable

Бролуцизумаб

509 926 ₽

541 797 ₽

573 667 ₽

605 537 ₽

637 408 ₽

669 278 ₽

701 149 ₽

733 019 ₽

764 889 ₽

Афлиберцепт

Стоимость

–20%

–15%

–10%

–5%

0%

5%

10%

15%

20%

655 208 ₽

–20%

–145 282

–113 411

–81 541

–49 670

–17 800

14 070

45 941

77 811

109 681

696 158 ₽

–15%

–186 232

–154 362

–122 491

–90 621

–58 751

–26 880

4 990

36 861

68 731

737 109 ₽

–10%

–227 183

–195 312

–163 442

–131 571

–99 701

–67 831

–35 960

–4 090

27 780

778 059 ₽

–5%

–268 133

–236 263

–204 392

–172 522

–140 652

–108 781

–76 911

–45 040

–13 170

819 010 ₽

0%

–309 084

–277 213

–245 343

–213 472

–181 602

–149 732

–117 861

–85 991

–54 121

859 960 ₽

5%

–350 034

–318 164

–286 293

–254 423

–222 553

–190 682

–158 812

–126 941

–95 071

900 911 ₽

10%

–390 985

–359 114

–327 244

–295 373

–263 503

–231 633

–199 762

–167 892

–136 021

941 861 ₽

15%

–431 935

–400 065

–368 194

–336 324

–304 454

–272 583

–240 713

–208 842

–176 972

982 812 ₽

20%

–472 886

–441 015

–409 145

–377 274

–345 404

–313 534

–281 663

–249 793

–217 922

Бролуцизумаб

509 926

541 797

573 667

605 537

637 408

669 278

701 149

733 019

764 889

Ранибизумаб

Стоимость

–20%

–15%

–10%

–5%

0%

5%

10%

15%

20%

754 395

–20%

–244 468

–212 598

–180 728

–148 857

–116 987

–85 116

–53 246

–21 376

10 495

801 544

–15%

–291 618

–259 748

–227 877

–196 007

–164 136

–132 266

–100 396

–68 525

–36 655

848 694

–10%

–338 768

–306 897

–275 027

–243 156

По результатам анализа чувствительности экономия при использовании бролуцизумаба устойчива к изменению вводных параметров при колебаниях параметра «цена на лекарственные препараты» в пределах ±20% для сценария с расчетом затрат только на лекарственные препараты (основной сценарий) и параметра «частота ИВИ» в пределах ±10% для сценария с расчетом затрат на проведение ИВИ при лечении больных с нВМД в рамках КСГ (дополнительный сценарий).

Обсуждение

По результатам выполненного A. Skelly (2020) СМА применения бролуцизумаба, афлиберцепта и ранибизумаба для лечения больных с нВМД показано, что сравниваемые препараты не имели статистически значимых различий по показателю среднего изменения МКОЗ. Аналогичные данные о сопоставимой или даже превосходящей эффективности бролуцизумаба по сравнению с другими анти-VEGF препаратами у пациентов с нВМД получены и другими исследователями, например, в СМА, выполненном L. Ye и соавт. (2020) [23].

Однако хронический характер заболевания и необходимость в длительной, практически пожизненной терапии пациентов с нВМД обусловливают актуальность подбора оптимального режима дозирования, который позволил бы снизить количество необходимых инъекций без потери терапевтического эффекта и таким образом способствовать оптимизации расходов здравоохранения [24]. В СМА применения бролуцизумаба, афлиберцепта и ранибизумаба [21] показано, что при применении бролуцизумаба с учетом данных РКИ, во включенных в указанный СМА, необходимо меньшее количество инъекций по сравнению с афлиберцептом и ранибизумабом в любых режимах терапии.

При этом применение бролуцизумаба оказывается экономически выгодным с точки зрения снижения затрат системы здравоохранения. Анализ «минимизации затрат» при расчете затрат только на лекарственную терапию (основной сценарий) показал, что итоговые затраты на ведение одного пациента с нВМД за 1 год с использованием бролуцизумаба на 36% ниже по сравнению с аналогичными затратами при использовании афлиберцепта и на 35% — ранибизумаба, через 2 года разница составляет 37 и 38% для афлиберцепта и ранибизумаба соответственно. Анализ «минимизации затрат» для стационарного применения препаратов в рамках КСГ (дополнительный сценарий) показал, что итоговые затраты на ведение одного пациента за 1 год с использованием бролуцизумаба на 21 и 30% ниже по сравнению с аналогичными затратами при использовании афлиберцепта и ранибизумаба соответственно, через 2 года разница составляет 22 и 32% для афлиберцепта и ранибизумаба соответственно. Анализ чувствительности подтвердил устойчивость результатов исследования при колебаниях параметра «цена на лекарственные препараты» в рамках ± 20% для сценария с расчетом затрат только на лекарственные препараты и параметра «частота ИВИ» в рамках ±10% для сценария с расчетом затрат на проведение ИВИ в рамках КСГ.

Аналогичные данные получены и в зарубежных исследованиях: наименьшая стоимость добавленных QALY показана именно при применении бролуцизумаба по сравнению с афлиберцептом и ранибизумабом в США [25].

Заключение

Таким образом, схема терапии взрослых пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации с применением бролуцизумаба по сравнению с использованием афлиберцепта и ранибизумаба является экономически эффективным методом лечения, приводит к снижению (экономии) прямых медицинских затрат и объемов медицинской помощи, что может благоприятно влиять на доступность лекарственной терапии неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи.

Конфликт интересов. Статья опубликована по заказу и при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренними политиками ООО «Новартис Фарма» (код одобрения: ID 351309/HEOR/11/21/203x290/6000) и действующим законодательством РФ. Согласно договоренности с ООО «Новартис Фарма», авторам статьи не следовало иметь никаких относящихся к данной статье договоренностей или финансовых соглашений с любыми третьими лицами, статья написана без посторонней помощи со стороны любых третьих лиц.

Disclosures. The article was published with the financial support of Novartis Pharma LLC (Russia) in accordance with the internal policies of Novartis Pharma LLC (approval code: ID 351309/HEOR/11/21/203x290/6000) and the current legislation of the Russian Federation. According to the agreement with LLC Novartis Pharma, the authors of the article should not have any agreements or financial agreements relating to this article with any third parties, the article was to be written without any help from any third parties.

Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.

1 Постановление Правительства РФ от 7 декабря 2019 г. №1610 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2020 год и на плановый период 2021 и 2022 годов».

2Письмо> Минздрава России №11-7/И/2-20691, ФФОМС №00-10-26-2-04/11-51 от 30.12.20 «О методических рекомендациях по способам оплаты медицинской помощи.

3 <Письмо> Минздрава России №11-7/И/2-20691, ФФОМС №00-10-26-2-04/11-51 от 30.12.20 «О методических рекомендациях по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования». Ссылка активна на 25.08.21. https://www.ffoms.ru/documents/the-orders-oms/

4Постановление Правительства Российской Федерации «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2021 год и на плановый период 2022 и 2023 годов» (подготовлено Минздравом России 27.12.20).

5Федеральный закон от 08.12.20 №391-ФЗ «О бюджете Федерального фонда обязательного медицинского страхования на 2021 год и на плановый период 2022 и 2023 годов». Ссылка активна на 25.08.21. https://pravo.gov.ru/proxy/ips/?searchres=&bpas=cd00000&intelsearch=08.12.2020+N+391-%D4%C7+&sort=-1

6Методические рекомендации по проведению сравнительной клинико-экономической оценки лекарственного препарата. Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 29 декабря 2018 г. №242-од. Ссылка активна на 25.08.21. https://rosmedex.ru/ocenka-texnologij-zdravooxraneniya/metodicheskie- rekomendacii/

7 Методические рекомендации по проведению сравнительной клинико-экономической оценки лекарственного препарата. Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 29 декабря 2018 г. №242-од. Ссылка активна на 25.08.21. https://rosmedex.ru/ocenka-texnologij-zdravooxraneniya/metodicheskie- rekomendacii/

8Воспроизводится с разрешения правообладателя.

9Воспроизводится с разрешения правообладателя.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.