Раннее выявление острого повреждения почек (ОПП) после кардиохирургических вмешательств остается важной медицинской проблемой, решение которой требует совершенствования лабораторных подходов [1]. В практическом здравоохранении руководствуются критериями, включенными в клинические рекомендации KDIGO: определение концентрации креатинина в сыворотке крови и/или темпа диуреза [2]. Как маркеры ОПП они не обладают необходимой чувствительностью и специфичностью, к тому же относятся к разряду поздних маркеров [3]. Анализ работ, посвященных изучению ранних маркеров — предикторов ОПП (интерлейкин-18; липокалин-2; молекула повреждения почек-1 (KIM-1); белок, связывающий жирные кислоты (L-FABP) или тканевой ингибитор металлопротеиназа-2 (TIMP-2) и белок 7, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-7) в тест-системе NephroCheck) в моче пациентов после кардиохирургических вмешательств, — показал, что до сих пор не было достигнуто согласия относительно того, какому из перечисленных маркеров следует отдать предпочтение [4, 5]. Наиболее изученным из приведенного списка ранних маркеров ОПП сегодня является липокалин-2 (NGAL). В то же время недавно было показано, что его концентрация в моче и, соответственно, аналитические характеристики для выявления ОПП могут зависеть от скорости клубочковой фильтрации [6, 7].

Цель исследования — оценить возможность использования уровня липокаина-2 в моче для выявления острого повреждения почек в зависимости от скорости клубочковой фильтрации у пациентов после кардиохирургических вмешательств.

В исследование было включено 111 пациентов кардиохирургического профиля, которым в плановом порядке выполнялось коронарное шунтирование изолированно (60%, n=66) или в сочетании с коррекцией клапанной патологии сердца (40%, n=45).

Критерием деления пациентов на группы послужила величина скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в соответствии со шкалой риска летальности Euro SCORE-II [9—11]. Это позволило сформировать две группы пациентов. В 1-ю группу были включены 25 пациентов, у которых величина СКФ превышала 85 мл·мин^–1 (20 мужчин и 5 женщин, возраст — от 30 до 81 года (60,1±12,8 года)). 2-ю группу составили 86 пациентов, у которых величина СКФ была от 50 до 85 мл·мин^–1 (54 мужчины и 32 женщины, возраст — от 38 до 82 лет (63,4±9,5 года)).

Характеристика пациентов до операции представлена в табл. 1.

Из данных, представленных в табл. 1, следует, что группы не различались по большинству параметров, за исключением преобладания в исследовании мужчин в 1-й группе. При анализе тяжести состояния пациентов не было выявлено достоверных различий: класс сердечной недостаточности по NYHA, сумма баллов EuroSCORE-I, прогнозируемая летальность по EuroSCORE-II в группах не различались.

Группы не различались по уровню цилиндрурии: гиалиновые цилиндры в моче до операции были обнаружены у 60% (n=15) пациентов в 1-й группе и у 67% (n=59) — во 2-й группе (p>0,05). Зернистые цилиндры в сочетании с гиалиновыми были обнаружены у 19% (n=16) пациентов 2-й группы, в 1-й группе они присутствовали в моче у одного пациента.

Концентрацию креатинина в крови определяли пикратным методом тест-системами производителя на анализаторе Olympus AU480 Chemistry Analyzer (Beckman Coulter, США) до операции, на 1-е, 2-е и 3-и сутки после операции. Концентрацию липокалина-2 в моче опеределяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем (Hycult Biotech, США) и планшетного ридера MR-96A (Mindray, Китай) до операции, через 2, 4 и 24 ч от момента поступления пациента в отделение реанимации.

Для статистического анализа использовали пакет программы Statistica for Windows версия Russian Portable 10.0.1011.0, 2001 (StatSoft Inc., США). Показатели, подчинявшиеся нормальному закону распределения, были представлены в виде средних значений (М) и стандартного отклонения (SD). При распределении отличного от нормального, количественные показатели были представлены в виде медианы (Ме) и межквартильного размаха (25%; 75%) (Ме (LQ; UQ)). Для анализа данных, имеющих нормальный закон распределения, использовались параметрические критерии (t-критерий Стьюдента). Анализ данных, закон распределения которых отличался от нормального, осуществлялся с применением непараметрических критериев (критерий U-тест Манна—Уитни). Различия считали достоверными при уровне значимости p<0,05. Для оценки диагностической информативности метода проводили ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic) с использованием программы MedCalc (MedCalc Software, Бельгия).

Учет динамики концентрации креатинина, согласно клиническим рекомендациям (KDIGO, 2012), позволил в каждой группе выделить 2 подгруппы: пациенты с ОПП (ОПП+), у которых было обнаружено увеличение концентрации креатинина крови на 26,5 мкмоль/л и более от исходного уровня в течение 48 ч после операции, и пациенты без ОПП (ОПП–), у которых не наблюдалось повышения концентрации креатинина или оно не превышало 26,5 мкмоль/л.

Частота развития ОПП в обеих группах статистически не отличалась (p>0,05) и составила в 1-й группе — 20% (n=5), во 2-й группе — 26% (n=22).

Как следует из данных, представленных на рис. 1, динамика

У пациентов 2-й группы без ОПП концентрация креатинина в крови не менялась на протяжении 3 суток после операции, у пациентов с ОПП она достоверно повышалась на 1-е сутки по сравнению с исходным уровнем (p<0,05), сохранялась на этом уровне на 2-е сутки и возвращалась к исходным значениям на 3-и сутки после операции.

Исходная концентрация липокалина-2 в моче у пациентов в 1-й и во 2-й группе до операции достоверно не различалась (p>0,05) (рис. 2).

У пациентов 1-й группы без ОПП и с ОПП динамика концентрации липокалина-2 в моче существенно различалась. У пациентов 1-й группы с ОПП его концентрация в моче достигала максимальных значений через 2 ч после операции, через 4 ч снижалась, но оставалась достоверно выше исходных значений (p<0,05), через 24 ч возвращалась к исходному уровню (рис. 2). У пациентов 1-й группы без ОПП концентрация липокалина-2 в моче достоверно превышала исходные значения только через 2 ч после операции, через 4 ч она снижалась до исходного уровня и оставалась на этом уровне через 24 ч. Достоверные различия (p<0,05) концентрации липокалина-2 в моче у пациентов с ОПП и без ОПП были выявлены через 2 и 4 ч после операции.

У пациентов 2-й группы с ОПП и без ОПП динамика изменений концентрации липокалина-2 в моче не отличалась (p>0,05), через 2 ч она была достоверно выше исходных значений (p<0,05), через 4 ч возвращалась к исходным значениям и оставалась на этом уровне через 24 ч после операции.

Диагностические характеристики липокалина-2 в моче для выявления ОПП через 2 и 4 ч после операции различались (табл. 2).

Изучение динамики выведения с мочой маркера ОПП липокалина-2 у пациентов после кардиохирургических вмешательств было проведено на двух группах пациентов, разделенных с учетом скорости клубочковой фильтрации: с нормальной функцией почек (1-я группа, СКФ выше 85 мл·мин^–1) и умеренным нарушением функции почек (2-я группа, СКФ от 50 до 85 мл·мин^–1).

Градация функции почек для разделения пациентов на группы была проведена в соответствии со шкалой прогнозируемой летальности EuroSCORE-II. О развитии ОПП после операции судили по изменению концентрации креатинина (увеличение на 26,5 мкмоль/л в течение 48 ч после операции относительно исходного уровня) в соответствии с критериями KDIGO 2012. Полученные данные позволяют сделать следующие выводы.

Группы отличались по динамике выведения с мочой липокалина-2: в первой группе пациентов достоверное повышение концентрации липокалина-2 в моче по сравнению с исходным было обнаружено через 2 и 4 ч после операции у пациентов с ОПП, и было достоверно выше по сравнению с пациентами без ОПП (рис. 1). Во 2-й группе пациентов различий в концентрации липокалина-2 в моче после операции у пациентов с ОПП (n=22) и без ОПП (n=64) выявлено не было на всех сроках наблюдения (2, 4, 24 ч) (рис. 1).

Достоверные различия в уровне липокалина-2 в моче у пациентов с ОПП по сравнению с пациентами без ОПП после кардиохирургических вмешательств указывают на то, что липокалин-2 обладает диагностической информативностью для выявления ОПП только у пациентов с исходной нормальной функцией почек и СКФ выше 85 мл·мин^–1 (табл. 2). У пациентов с умеренным нарушением функции и СКФ в интервале 50—85 мл·мин^–1 липокалин как маркер ОПП требуемыми аналитическими характеристиками не обладает.

Полученные нами результаты согласуются с результатами исследования, в котором достоверно более высокие концентрации липокалина-2 в моче были найдены у пациентов с ОПП по сравнению с пациентами без ОПП с исходным (дооперационным) уровнем СКФ 90—120 мл·мин^–1 (в нашем исследовании – 1-я группа с СКФ >85 мл·мин^–1). В группе пациентов, у которых СКФ укладывалась в интервал 60—90 мл·мин^–1 (в нашем исследовании — 2-я группа с СКФ от 50 до 85 мл·мин^–1) различий в концентрации липокалина-2 между группами с ОПП и без ОПП не было [6].

По результатам метаанализа, проведенного в 2016 г., было обнаружено, что липокалин-2 также может служить перспективным лабораторным маркером для выявления ОПП в кардиохирургии у пациентов с низким индексом коморбидности, т. е. отсутствием дополнительных заболеваний и нормальной функцией почек [7].

Данные литературы и полученные нами результаты дают основание усомниться в диагностических возможностях липокалина-2 выступать в роли раннего предиктора ОПП после кардиохирургических вмешательств у пациентов со сниженной функцией почек. Причин тому множество: молекула липокалина имеет сложное строение, скорость ее биосинтеза в клетках канальцевого эпителия может существенно возрастать в ответ на воздействие неблагоприятных факторов. Кроме того, в биожидкостях, например, в моче липокалин-2 может находиться в разных формах, что создает проблемы при сравнении результатов исследований, проведенных с использованием различных тест-систем [6]. Также было установлено, что уровень липокалина-2 в моче может повышаться у пациентов, находящихся в реанимационных отделениях после оперативных вмешательств, воспалительных заболеваний мочевыводящих путей, обострения хронической обструктивной болезни легких [3].

Анализ литературных и полученных нами данных позволяет выдвинуть предположение о том, что наличие у пациентов ряда сопутствующих заболеваний, в частности, хронической болезни почек, стоит отнести к дополнительному фактору, затрудняющему прогнозирование ОПП у пациентов с величиной СКФ ниже 85 мл·мин^–1 с использованием липокалина-2.

В рамках обсуждения перспектив применения липокалина-2 для прогнозирования ОПП интерес представляет дискуссия, развернувшаяся на страницах журнала Thet Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Volume 154, Number 3. [14] Приводятся аргументы в пользу того, что в клинической практике для прогнозирования ОПП необходимо определение нескольких биомаркеров ОПП: липокалина-2, цистатина C и креатинина, особенно у пациентов с почечной дисфункцией [13]. Сторонники другого подхода формулируют свою позицию более категорично: широкое клиническое использование биомаркеров ОПП в настоящее время является преждевременным, и необходимо дождаться свидетельств их диагностической ценности [14].

Изучение взаимосвязи между концентрацией липокалина-2 в моче и развитием ОПП после кардиохирургических вмешательств у пациентов с различной функцией почек показало, что использование этого маркера для выявления острого повреждения почек после кардиохирургических операций является эффективной лабораторной процедурой выявления ОПП только у пациентов с исходной скоростью клубочковой фильтрации выше 85 мл·мин^–1. Тем не менее для широкого применения в условиях клиники этого биомаркера с целью надежного выявления ОПП потребуется проведение дополнительных исследований на других когортах пациентов. Результаты этих исследований позволят уточнить аналитические параметры теста, пороговые значения (Cut-off) и оценить вклад коморбидности (сочетание с ишемической болезнью сердца, ожирением, хронической обструктивной болезнью легких, сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией) в его результаты.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Птицына А.И. — https://orcid.org/0000-0002-5589-4481

Стюф И.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-7148-6744

Курапеев И.С. — https://orcid.org/O-5035-2014

Козлов А.В. — https://orcid.org/0000-0003-2602-4142