Сосудистые заболевания головного мозга являются одной из ведущих проблем современного здравоохранения [1—3]. Ранее в клинической неврологии часто использовался термин «дисциркуляторная энцефалопатия», в последующем замененный на «синдром хронической ишемии мозга» (ХИМ). В числе распространенных факторов риска ХИМ выделяют возраст, курение, ожирение, артериальную гипертензию (АГ), сахарный диабет (СД), атеросклеротическое поражение прецеребральных артерий, нарушение интрацеребрального венозного оттока, фибрилляцию предсердий, перенесенный инсульт, ишемическую болезнь сердца (ИБС), хроническую болезнь почек (ХБП) и другие заболевания [4]. Частота встречаемости синдрома ХИМ в России составляет более 700 на 100 тыс. населения [5]. Только в 2017 г. в России были официально зарегистрированы 6 527 568 пациентов с ХИМ [6]. По мнению В.В. Захарова и соавт. [7], проявления ХИМ встречаются примерно у 5% населения России. По данным литературы, каждый год регистрируется до 5 случаев ХИМ на 1000 населения [8]. В ряде работ [9—14] указано, что ХИМ является ведущей причиной развития деменции у людей старших возрастных групп. Нарушение церебральной микроциркуляции приводит к множественным мелкоочаговым инфарктам. Согласно проведенным исследованиям [15, 16], в популяции пациентов с ХБП часто регистрируются различные типы цереброваскулярных расстройств. Как указывают исследователи [17, 18], хроническое воспаление, нарушения углеводного, липидного и пуринового обмена приводят к повреждению фосфолипидных мембранных комплексов и необратимым процессам в нейроглии, что составляет одну из патогенетических цепей формирования ХИМ. Распространенность, клинические проявления ХИМ у пациентов с социально значимыми заболеваниями по-прежнему изучены недостаточно, особенно в терапевтических стационарах. В то же время на протяжении многих лет ХИМ не диагностируется и находится в тени социально значимых заболеваний. К тому же, будучи синдромом, ХИМ не имеет специфических клинических проявлений, а существующие нейропсихологические тесты для оценки степени выраженности когнитивных нарушений у пациентов терапевтического профиля практически мало используются. В связи с этим становится актуальным изучение ХИМ и ассоциированных с ней различных факторов сердечно-сосудистого риска.
Цель исследования — изучить особенности клинико-функциональных проявлений ХИМ у пациентов терапевтического профиля.
Материал и методы
Исследование является ретроспективным, одноцентровым. Методом случайной выборки были отобраны пациенты в возрасте от 28 до 86 лет, находящиеся в терапевтических отделениях Национального госпиталя (Бишкек, Кыргызстан). Средний возраст обследованных пациентов составил 52,8±14,3 года. Оценивали клинико-лабораторные данные у 277 пациентов (141 мужчина, средний возраст 61,5±10,0 года, и 136 женщин, средний возраст 63,6±9,0 года) с ХИМ, составивших основную группу. В контрольную группу вошли 300 пациентов (138 мужчин, средний возраст 42,4±10,7 года, и 162 женщин, средний возраст 44,9±12,6 года) с различными заболеваниями внутренних органов при отсутствии ХИМ.
Диагноз ХИМ был установлен на основании анамнестических (длительность атеросклеротических поражений прецеребральных артерий, АГ, хроническая форма ИБС, СД 2-го типа), клинических (головокружение, прогрессирующее снижение внимания и памяти, нарушение сна, развитие эмоциональной лабильности, нарушение координации) и нейровизуализационных (снижение плотности белого вещества в области передних рогов боковых желудочков, множественные мелкие постинфарктные очаги в подкорковых узлах и белом веществе, расширенные желудочки мозга и др.) данных.
Всем пациентам проведено общеклиническое обследование, включавшее измерение роста, массы тела и индекса массы тела (ИМТ), частоты сердечных сокращений (ЧСС), систолического и диастолического артериального давления (АД). В лабораторной части исследования анализировали показатели общего и биохимического анализа крови, сывороточного уровня цистатина С. Функциональное состояние почек оценивали посредством расчета скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на основании сывороточного креатинина [19] используя формулу CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, 2011 г.). В инструментальной части исследования изучалась толщина комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерий.
Работа выполнялась согласно стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципам Хельсинкской декларации. Методология и протокол исследования обсуждались и были одобрены независимым локальным Этическим комитетом «Общества специалистов по хронической болезни почек Кыргызстана» (протокол №3 от 12.05.2021).
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы Statistica 10.0 for Windows в сочетании с пакетом R-project. Вид распределения данных определяли с применением критерия Колмогорова—Смирнова. Данные были представлены в виде M±SD (M — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение). В случае непараметрического распределения показателей данные были представлены в виде медианы и межквартильного интервала (Me — медиана, Q — 25-й и 75-й процентили). Для выявления и оценки связи между исследуемыми показателями использовался коэффициент корреляции Пирсона (r — при нормальном распределении признака) и ранговый коэффициент корреляции Спирмена (p — при ненормальном распределении признака). Критический уровень значимости для всех используемых процедур анализа принимали p<0,05.
Результаты
В исследуемой клинической выборке отчетливо превалировали пациенты с АГ (n=253, 43,8%), ИБС (n=141, 24,4%) и СД 2-го типа (n=62, 10,7%). В основной группе достоверно преобладали лица с АГ (55,6% по сравнению с 33% в контрольной группе), СД 2-го типа (16,9% по сравнению с 5%), ИБС (39,7% по сравнению с 10,3%) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (15,5% по сравнению с 4%). Число пациентов, страдающих бронхиальной астмой, было больше в группе контроля (6,3% по сравнению с 3,5% в основной группе). Различий частоты встречаемости мочекаменной болезни и хронического пиелонефрита из числа обследованных подгрупп отмечено не было (3,2% в основной и 3% в контрольной группе, 3,6 и 4% соответственно).
В группе пациентов с ХИМ средний возраст, ИМТ, величина систолического и диастолического АД оказались существенно выше по сравнению с контрольной группой. В каждой группе численность мужчин и женщин не различалась. Как показано в табл. 1, количество тромбоцитов в периферической крови и уровень глюкозы в венозной крови были значимо выше у пациентов с ХИМ. Показатели липидограммы у обследованных лиц также достоверно отличались (см. табл. 1). Так, в основной группе содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) было достоверно ниже, а триглицеридов (ТГ) — выше. Как показал сравнительный анализ, уровни общего холестерина, холестерина ллипопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), кальция и фосфора в исследуемых группах существенно не отличались. У пациентов с ХИМ концентрация мочевой кислоты сыворотки крови оказалась значимо выше, а уровень сывороточного магния — ниже по сравнению с группой контроля.
Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика участников исследования
| Анализируемый параметр | Пациенты с ХИМ (n=277) | Контрольная группа (n=300) |
| Средний возраст, годы | 61,7±9,6* | 43,3±12,2 |
| Мужчины | 141 (50,9%) | 138 (46,0%) |
| Женщины | 136 (49,1%) | 162 (54,0%) |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 28,5±5,1* | 26,9±5,7 |
| Частота сердечных сокращений, уд. в 1 мин | 79±10 | 80±11 |
| Систолическое АД, мм рт.ст. | 140±20* | 127±17 |
| Диастолическое АД, мм рт.ст. | 87±10* | 82±11 |
| Гемоглобин, г/л | 133,8±27,6 | 137,0±23,7 |
| Эритроциты, ·1012 ед/л | 4,10±0,19 | 4,65±0,71 |
| Тромбоциты, тыс/мкл | 278,0±70,7* | 259,1±80,8 |
| Глюкоза (натощак), ммоль/л | 7,11±3,8* | 5,31±1,7 |
| Общий ХС, ммоль/л | 4,99±1,5 | 4,98±1,3 |
| ХС-ЛПВП, ммоль/л | 1,0±0,28* | 1,2±0,32 |
| ХС-ЛПНП, ммоль/л | 3,2±1,4 | 3,1±1,0 |
| ТГ, ммоль/л | 1,37 (1,01; 1,97)* | 1,34 (0,96; 1,96) |
| Мочевая кислота, ммоль/л | 0,425±0,12* | 0,374±0,14 |
| Кальций, ммоль/л | 2,77±0,18 | 2,37±0,13 |
| Магний, ммоль/л | 0,90±0,15* | 0,94±0,13 |
| Фосфор, ммоль/л | 1,32±0,34 | 1,30±0,30 |
| Сывороточный креатинин, мкмоль/л | 82,7 (68,0; 114,0)* | 72,3 (61,8; 93,0) |
| Сывороточный цистатин С, мг/л | 1,24 (1,08; 1,62)* | 1,01 (0,87; 1,32) |
| СКФ, мл/мин (CKD-EPI) | 57,9±24,0* | 72,6±26,8 |
| Анемия, n (%) | 57 (20,5)* | 43 (14,3) |
| Повышенные уровни СРБ, n (%) | 62 (22,3)* | 36 (5,3) |
| Протеинурия, n (%) | 78 (28,1) | 63 (21,0) |
Примечание. * — p<0,05.
При анализе ренальной функции выяснилось, что у пациентов с ХИМ медиана и межквартильные уровни сывороточного креатинина и цистатина С были значимо выше, а суммарная выделительная функция — существенно ниже по сравнению с контрольной группой. В группе пациентов с ХИМ гораздо чаще выявлялись лица с анемическим синдромом и повышенным уровнем C-реактивного белка (СРБ). Патологическая экскреция белка с мочой отмечалась у 28,1 и 21,0% пациентов с ХИГ и контрольной группы соответственно (см. табл. 1). При сравнительном анализе категорий функционального состояния почек (табл. 2), признаки почечной недостаточности (СКФ ниже 60 мл/мин) отмечались у 103 (37,1%) пациентов основной группы, а в контрольной группе — лишь у 81 (27,0%). Как в группе пациентов с ХИМ, так и у лиц контрольной группы частота встречаемости С2 категории функционального состояния почек была схожей (40,7 и 40,7%). Умеренное и существенное снижение СКФ было отмечено у 15,8 и 6,8% лиц в основной группе и у 11,3 и 6,7% — в контрольной. У участников исследования выраженное снижение СКФ фиксировалось у 6,4% пациентов с ХИМ и у 5,7% — контрольной группы (см. табл. 2). Терминальная почечная недостаточность значимо чаще выявлялась у пациентов с ХИМ по сравнению с группой контроля (7,9 и 3,3%, p<0,05).
Таблица 2. Сравнительная характеристика функции почек у обследованных групп
| Категория СКФ, описание | Пациенты с ХИМ (n=277) | Контрольная группа (n=300) |
| С1, СКФ ≥90 мл/мин | 61 | 97 |
| С2, СКФ 60—89 мл/мин | 113 | 122 |
| С3а, СКФ 45—59 мл/мин | 44 | 34 |
| С3б, СКФ 30—44 мл/мин | 19 | 20 |
| С4, СКФ 15—29 мл/мин | 18 | 17 |
| С5, СКФ <15 мл/мин | 22 | 10 |
Как и следовало ожидать (см. рисунок), средняя толщина КИМ сонных артерий оказалась существенно больше у пациентов, имеющих ХИМ [0,12 (0,11—0,14 и 0,08 (0,07—0,09) см, p<0,05]. Следует подчеркнуть, что в группе пациентов с ХИМ отмечалась тесная связь концентрации мочевой кислоты сыворотки крови и толщины КИМ сонных артерий (r=0,786; p<0,001). В этой же группе статистически значимая корреляционная связь регистрировалась между содержанием сывороточного цистатина С и толщиной КИМ сонных артерий (r=0,587; p<0,005).
Сравнительная характеристика толщины КИМ сонных артерий.
Обсуждение
К настоящему времени рандомизированных исследований, посвященных проблеме ХИМ у терапевтических пациентов, недостаточно. В серии отдельных работ [15] изложены клинико-эпидемиологические и патогенетические аспекты [20] цереброваскулярных расстройств при ХБП. Как сказано в публикации [7], в основе ХИМ лежит структурно-функциональное изменение сосудов небольшого калибра, что проявляется диффузным изменением белого вещества головного мозга. По данным нейровизуализационных исследований, лейкоареоз и сосудистая лейкоэнцефалопатия обнаруживаются у каждого 3-го пациента с АГ и СД 2-го типа. Особенности когнитивных расстройств при ХИМ объясняются повреждением мелких сосудов подкорковых серых узлов. У этой категории пациентов микрокровоизлияния и/или немые инфаркты повышают риск геморрагического инсульта [8, 9]. Необходимо отметить, что снижение церебральной перфузии и прогрессирование ХИМ ассоциировано с множественными классическими и неклассическими факторами риска. Так, в проведенном нами исследовании у пациентов с ХИМ часто отмечались АГ (55,6%), ИБС (39,7%), СД 2-го типа (16,9%) и ХОБЛ (15,5%). Ведущими механизмами, с помощью которых реализуется ХИГМ при АГ, являются величина АД и тяжесть нарушений липидного обмена. Так, ассоциации гиперхолестеринемии и АГ у пациентов с ХИМ отмечены в ряде одномоментных исследований [17]. В условиях длительно протекающей АГ развивается эндотелиальная дисфункция и повышается ригидность сосудистой стенки, что сопровождается снижением проницаемости эндотелиальной выстилки [10]. В то же время при АГ и СД 2-го типа ускоряются атеро- и артериосклеротические изменения сосудов, которые становятся пусковыми механизмами снижения церебральной перфузии. Так, у пациентов с ХИМ отмечается высокая степень выраженности структурных изменений сонных артерий. Как представлено на рисунке в нашем исследовании пациенты с ХИМ имели статистически значимое утолщение КИМ сонных артерий, повышение концентрации ТГ и снижение ХС-ЛПВП. Полученные нами данные согласуются с положением, что атерогенная дислипидемия, дисфункция эндотелия и окислительный стресс ускоряют структурно-функциональные изменения прецеребральных артерий [1, 9, 10]. Нужно также отметить, что редукция кровотока в лобных и теменных отделах головного мозга отражает нарушение церебральной перфузии.
Как было сказано, существует прямая связь степени повышения систолического АД с развитием ХИМ и микроинфарктов. Так, у лиц с ХИМ при стойком повышении систолического АД в ночные часы риск геморрагического инсульта возрастает в несколько раз [1, 9, 10]. Ранее сообщалось [21], что наиболее часто морфологическим субстратом ХИМ являются лакунарные инфаркты. У наблюдавшихся пациентов с ХИМ показатели систолического АД и ИМТ были значимо выше. Эти данные еще раз свидетельствуют, что ожирение, как и АГ, служит потенциальным фактором риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений.
В работе [18] показано, что при СД 2-го типа отмечается высокая частота бессимптомного повреждения головного мозга. Причем эти очаги ишемии, локализуясь в «немых» зонах мозга, являлись лишь нейровизуализационной находкой и не сопровождались неврологической симптоматикой. Стоит подчеркнуть, что с возрастом количество немых инфарктов увеличивается. Имеется прямая связь между количеством немых лакунарных инфарктов и риском развития когнитивных расстройств, а также деменции [22].
У пациентов с ХИМ часто наблюдаются впервые выявленная гипергликемия и другие типы нарушения обмена веществ. В нашей работе пациенты с ХИМ также имели более высокие уровни глюкозы венозной крови. Что касается других типов нарушений обмена веществ, то значительный вклад в возникновение ХИМ вносят изменения в липидном профиле и реологических свойств крови. У пациентов с ХИГМ количество тромбоцитов в периферической крови оказалось существенно больше по сравнению с контрольной группой. В группе пациентов с ХИМ отмечалось и статистически значимое снижение концентрации ХС-ЛПВП. Нарушение липидного обмена не только провоцирует эндотелиальную дисфункцию, но и поддерживает хроническое воспаление сосудистой стенки [23]. В результате чего интрацеребральные артерии также претерпевают структурную и функциональную перестройку [1, 10].
Общепризнано, что между многими факторами риска существует взаимное влияние, поэтому их сочетание может повышать вероятность развития ХИМ. В этой связи следует особо подчеркнуть способствующую роль гиперурикемии в развитии ХИМ. Так, в проведенном нами исследовании выявлено, что между концентрацией мочевой кислоты и толщиной КИМ сонных артерий существует статистически значимая связь, которая может быть обусловлена стимулирующим влиянием мочевой кислоты на развитие эндотелиальной дисфункции, воспаления и структурных изменений сосудистой стенки [24]. О взаимовлиянии факторов риска свидетельствуют и данные о содержании СРБ как фактора воспаления сосудистой стенки при ХИМ, повышающего риск развития депрессии [25]. Повышенные уровни СРБ имели 22,3% обследованных нами пациентов с ХИМ.
Кроме того, у пациентов с ХИМ частота встречаемости анемического синдрома оказалось существенно выше. Отсюда вытекает необходимость определения у пациентов с ХИМ среднего корпускулярного объема эритроцита как косвенного лабораторного предиктора [26]. По данным литературы [10, 27], для диагностики ХИМ рекомендуется использовать объемные параметры эритроцитов, поскольку изменение морфологии эритроцитов происходит раньше, чем выявляются структурные изменения вещества головного мозга по данным нейровизуализации [27]. Другим необходимым шагом при обнаружении анемического синдрома у больных с ХИМ является, на наш взгляд, проведение исследования функционального состояния почек. Это обусловлено тем, что анемия является предвестником почечной недостаточности и может быть причиной сердечно-сосудистых осложнений, а также прогрессирования ХБП [28]. У пациентов с ХИМ сывороточные уровни креатинина и цистатина С были значимо выше, а величина СКФ — существенно ниже. В ранее опубликованном нами исследовании [29] подчеркнуто, что у пациентов с ХБП в сочетании с цереброваскулярными болезнями отмечается значимое увеличение содержания сывороточного цистатина С и снижение СКФ. По мере снижения функционального состояния почек увеличивается и риск развития ХИМ.
Некоторые исследователи подчеркивают [30], что при ХБП начальное увеличение сердечно-сосудистого риска проявляется, начиная с С2 градации. Пороговой величиной СКФ, ниже которой значительно увеличивается риск сердечно-сосудистых событий, считается 75 мл/мин/1,73 м2 [30]. В работе М.М. Батюшина и соавт. [31] сообщалось, что высокие уровни сывороточного цистатина С сопровождаются накоплением бета-амилоида в головном мозге, что предрасполагает к развитию болезни Альцгеймера. Есть основания полагать, что в условиях почечной недостаточности могут появиться и дополнительные факторы риска развития ХИМ, такие как повышенные уровни СРБ, анемический синдром, гиперурикемия, АГ, гипертриглицеридемия. Указанные метаболические сдвиги свидетельствуют о существовании двунаправленной связи между функциональным состоянием почек и головного мозга. В ранее опубликованных работах [32] выявлена прямая положительная связь между толщиной КИМ сонных артерий и СКФ. В упомянутом исследовании [30] обнаружена статистически достоверно значимая связь между факторами риска развития и прогрессирования ХБП и ХИМ, зависимая от климато-экологических условий региона проживания пациента.
Нужно отметить, что риск развития ХИМ повышается при наличии протеинурии. У пациентов с ХИМ частота встречаемости патологической экскреции белка с мочой выше (28,1%) по сравнению с контрольной группой (21,0%). В работе И.В. Дамулина сообщалось [33], что у пациентов с протеинурией и оптимальной функцией почек риск развития сосудистой патологии выше, чем у лиц с наличием сформировавшейся ХБП, но без протеинурии. Многие исследователи утверждают [34], что протеинурию, наряду со снижением СКФ, можно рассматривать как самостоятельный фактор развития ХИМ у пациентов с ХБП. Накопленные научные данные подтверждают, что развитие ХИМ при ХБП приводит к существенному увеличению риска смерти [35]. По мере снижения почечной функции нарастает тяжесть когнитивных нарушений, патофизиологическим субстратом которых является ХИМ. Значительное многообразие факторов, ассоциированных с развитием ХИМ, диктует необходимость комплексного клинико-лабораторного и инструментального исследования с обязательным включением нейропсихологического тестирования у пациентов терапевтического профиля.
Заключение
Таким образом, в представленной работе были проанализированы клинико-функциональные проявления синдрома ХИМ у пациентов терапевтического стационара. Так, синдром ХИМ наиболее часто ассоциирован со старшим возрастом, избыточной массой тела, АГ, СД 2-го типа, ИБС, ХБП и ХОБЛ. У этой категории пациентов предвестниками развития ХИМ являлись уровень АД и толщина КИМ сонных артерий. Лабораторными предикторами синдрома ХИМ являлись увеличение количества тромбоцитов в периферической крови, гипергликемия натощак, гиперурикемия, анемия, повышение уровней СРБ и ТГ, снижение магния и ХС-ЛПВП крови и СКФ. Повышение уровня мочевой кислоты и сывороточного цистатина С тесно связано со структурными изменениями сонных артерий.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.