Нарушения мозгового кровообращения на сегодняшний день широко распространены и занимают ведущее место среди причин смертности и инвалидизации населения в России и за рубежом. Среди различных форм нарушений мозгового крово­обращения наибольшую распространенность имеет ишемический инсульт (ИИ), который является в настоящее время одной из наиболее значимых медицинских и социальных проблем в связи со значительной частотой его развития, высоким процентом неблагоприятных клинических и функциональных исходов заболевания [1]. Наиболее безопасный и эффективный метод реперфузионной терапии при ИИ в первые 4,5 ч в настоящее время - тромболитическая терапия (ТЛТ), проводимая с помощью рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA). В различных исследованиях было показано, что ценность в прогнозе исходов ИИ имеют не только клинические, но и некоторые лабораторные показатели, в том числе и показатели системы гемостаза [2-4]. Показано, что при ТЛТ таким прогностическим фактором является фибриноген, концентрация которого в диапазоне 330-385 мг/дл сопряжена с наличием асимптомной геморрагической трансформации, а в диапазоне 385-423 мг/дл - с повышением риска наличия симптомной геморрагической трансформации и повышением частоты летального исхода у больных с ИИ [5, 6].

Результативность ТЛТ зависит от ряда метаболитов, влияющих на активность процессов фибринолиза, обусловленного введением тромболитика, одним из которых является ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1) [7]. Концентрация ИАП-1 может компенсаторно повышаться при активации пристеночного фибринолиза, развивающегося в ответ на образование фибрина, являющегося основой тромба. Процессы пристеночного фибринолиза в свою очередь вызывают компенсаторное увеличение концентрации фибриногена, предшественника фибрина, с целью восстановления целостности пристеночного сосудистого слоя фибрина. Лизис тромба и пристеночного фибринового слоя сопровождаются образованием D-димера - продукта распада фибрина [8]. В настоящее время в литературе нет данных, касающихся взаимосвязи ИАП-1 и D-димера с эффективностью ТЛТ, проводимой с помощью rt-PA, у больных с ИИ. Немногочисленные исследования уровней ИАП-1 и D-димера при тромболизисе проводились у больных с инфарктом миокарда или ИИ и применением урокиназы [7, 9].

Для уточнения роли ИАП-1 и D-димера в прогнозе эффективности ТЛТ и их взаимосвязи с концентрацией фибриногена было проведено настоящее исследование, включающее в себя определение баланса указанных показателей у больных в группе с ТЛТ до проведения терапии и в динамике на 2, 3, 5 и 7-е сутки.

В исследование были включены 26 пациентов, случайным образом отобранных из обследованной выборки больных с ИИ с проведением ТЛТ.

Количество мужчин составило 21 (80,8%) человек, женщин - 5 (19,2%). Возраст пациентов по медиане составил 57 (52,8; 60,8) лет, объем очага поражения (Vоч) - 2,4 (0,5; 15,0) см³, балл по NIHSS - 8,5 (7; 14,8) (табл. 1

Стратификацию проводили по течению ИИ: регредиентное течение наблюдали у 18 (69,2%) больных, прогредиентное - у 8 (30,8%).

Концентрацию фибриногена определяли методом Клаусса реактивами фирмы "Ренам" (Россия) на коагулометре CL-4 (Германия). Концентрацию ИАП-1 типа и D-димера определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем Technoclone и микропланшетного спектрофотометра ASYS ExpertPlus.

Статистическая обработка данных исследования проведена с использованием программного обеспечения SPSS18.0, Microsoft Excel 2010 и Microsoft Access 2010.

Концентрация фибриногена у больных с ИИ и проведением ТЛТ исходно была в пределах референтного интервала и ниже уровня риска сердечно-сосудистых осложнений. Статистически значимое снижение концентрации фибриногена выявлено через 2 ч проведения ТЛТ на 46,6% (р=0,028) (табл. 2

В последующих точках наблюдения не выявлено статистически значимых отличий от исходных значений.

У больных с регредиентным течением исходно отмечена концентрация ИАП-1 выше референсных значений и в течение 0-4 ч после ТЛТ происходило выраженное статистически значимое (p<0,001) снижение почти в 10 раз уровня ИАП-1. У больных с прогредиентным течением исходно наблюдали статистически значимую более низкую (в 2,7 раза) концентрацию ИАП-1, чем у больных с регредиентным течением (р=0,026), и в течение 0-4 ч после ТЛТ также статистически значимое (p<0,001) снижение более чем в 20 раз от исходных значений (рис. 1

В суточной динамике концентрация ИАП-1 у больных с регредиентным течением ко 2-м суткам наблюдения находилась в референтном интервале, была статистически незначимо ниже от исходных значений в 3 раза и значительно не изменялась в последующие сутки наблюдения. У больных с прогредиентным течением ко 2-м суткам наблюдали повышение уровня ИАП-1 как относительно референтных пределов, так и статистически незначимое в 2 раза от исходных значений, а по сравнению с больными группы регредиентного течения была статистически значимо выше в 2,3 раза (р=0,018), но в последующие сутки наблюдения статистически значимых различий не выявлено, и концентрация ИАП-1 в обеих группах находилась в референтном диапазоне, кроме парадоксального статистически незначимого пика концентрации ИАП-1 на 7-е сутки у больных с прогредиентным течением (рис. 2

Концентрация D-димера у больных с регредиентным течением исходно была в 2,3 раза статистически значимо выше (р=0,049), чем у больных с прогредиентным течением. В течение 0-4 ч после ТЛТ происходило выраженное увеличение уровня D-димера в обеих группах в 18 и 28 раз (p<0,001), при этом статистическая значимость различий между группами (p=0,01) сохранялась, хотя и уменьшилась до 1,5 раза (рис. 3

На 2-е и последующие сутки концентрация D-димера была на уровне исходных значений с тенденцией к более высоким концентрациям у больных с регредиентным течением (рис. 4

Корреляционный анализ взаимосвязи маркеров фибринолиза и концентрации фибриногена выявил статистически значимую сильную прямую взаимосвязь исходных концентраций фибриногена и ИАП-1 (r=0,620, p<0,001), статистически значимую средней силы прямую взаимосвязь исходных концентраций фибриногена и D-димера (r=0,568, p<0,001), а также статистически незначимую слабую обратную взаимосвязь исходных концентраций ИАП-1 и D-димера (r=0,233, p=0,423). Трехфакторный анализ взаимосвязи концентраций представленных выше метаболитов путем расчета из указанных коэффициентов корреляции совокупного и частного коэффициентов корреляции показал, что все ассоциации между анализируемыми переменными являются статистически высокозначимыми (р<0,001). Совокупный коэффициент корреляции составил 0,938, частный коэффициент корреляции между концентрациями фибриногена и ИАП-1 при неизменности концентрации D-димера - 0,940, между концентрациями фибриногена и D-димера при неизменности концентрации ИАП-1 - 0,934, между концентрациями ИАП-1 и D-димера при неизменности концентрации фибриногена -0,906. То есть, именно концентрация фибриногена является ключевым и независимым элементом в механизмах прямой и обратной связи между концентрациями ИАП-1 и D-димера, и факторы, приводящие к изменению концентрации фибриногена, явным образом меняют силу и направленность взаимосвязи данных метаболитов.

На основании полученных результатов можно предположить, что отсутствие осложнений у больных с ИИ сопряжено с исходно повышенными уровнями маркеров фибринолиза на фоне неизменного референсного уровня концентрации фибриногена. Это, в свою очередь, несмотря на образование тромба, приведшего к развитию заболевания, свидетельствует о сохранности механизма обратной связи между ИАП-1 и D-димером и, соответственно, сохранности компенсаторных механизмов активации процессов пристеночного фибринолиза, направленных на внутрисосудистый лизис тромба.

Таким образом, результаты проведенного исследования показали клиническую значимость определения ИАП-1 и D-димера в прогнозе эффективности ТЛТ у больных с ИИ. Повышенные концентрации циркулирующих в общем кровотоке ИАП-1 и D-димера у больных с эффективной ТЛТ могут быть связаны с предшествующей активацией пристеночного фибринолиза как компенсаторной реакции на образование тромба, реакции, которая отсутствовала у больных с неэффективной ТЛТ.

Конфликт интересов отсутствует, источника финансирования нет.