Оценка биохимических онкологических маркеров и дерматоскопической картины у пациентов с опухоль-ассоциированной локализованной склеродермией

Локализованная склеродермия (ЛС), или морфеа, — хроническое воспалительное иммунное заболевание, которое приводит к избыточному синтезу и отложению коллагена в кожу и подлежащие ткани [1, 2]. ЛС обычно ограничена определенными участками кожи и наиболее часто проявляется появлением пятен и участков склеротической ткани разного размера и формы, как отдельными, так и стремящимися к объединению в более широкие области, которые могут приводить к потери функции органа [3, 4]. Кожные признаки, характерные для морфеа, могут служить ранним индикатором онкологических процессов в организме. Эти признаки могут возникать даже до появления явных клинических симптомов, характерных для конкретных онкологических заболеваний.

Симптомы, которые могут возникать у пациентов со злокачественными опухолями, но не связаны напрямую с локальными эффектами самой опухоли или ее метастазами, а действуют на нормальные клетки и ткани организма мультифакторно, объединены под названием «паранеопластический синдром» [5—8].

Несмотря на то что причины развития ЛС до конца не ясны, исследования показывают, что существует связь между склеродермией и злокачественными новообразованиями [9].

Ученые выделили особую форму ЛС, связанную с паранеопластическим синдромом, названную опухоль-ассоциированной формой ЛС [9]. Ее диагностика повышает онкологическую настороженность у врачей, что приводит к своевременному вмешательству и улучшает выживаемость онкологических пациентов [10].

Исследования показали, что нейроэндокринная система может быть нарушена при патологии соединительной ткани, особенно при сопутствующей онкологии [11]. В начальных стадиях склеродермии наблюдаются изменения в нейроэндокринной системе, связанные с адаптационными реакциями организма на патологический процесс в соединительной ткани. Эти реакции могут быть защитными и направлены на поддержание нормального функционирования органов и систем. Однако с развитием диффузного процесса склеродермии системный адаптационный механизм может быть нарушен, что приводит к более серьезным последствиям [12].

Кроме того, различные исследования показывают, что склеродермия может быть связана с повышенным риском развития опухолей и онкологических процессов [13]. Эта связь может быть обусловлена как общими факторами риска, такими как активированная иммунная система [14, 15] и хронический воспалительный процесс, так и специфическими биологическими механизмами, связанными с самим заболеванием ЛС [16—18].

Изучение связи между ЛС и злокачественными новообразованиями важно для установления более подробных механизмов патогенеза и разработки стратегий диагностики и лечения [19].

Ранее описаны случаи онкологического процесса при склеродермии [16], прослеживается тенденция к возникновению опухолей некоторых органов желудочно-кишечного тракта, а именно злокачественных новообразований пищевода, печени, колоректарного рака, встречаются упоминания об онкологии легких, молочных желез, а также описаны случаи развития неходжкинских лимфом и немеланомных опухолей кожи [14, 17, 18].

Раковые клетки производят аномальное количество биологических веществ из-за генетических изменений, измененного метаболизма и активации онкогенов [19]. Такие вещества названы биохимическими опухолевыми маркерами (далее — онкомаркеры). Их используют для мониторинга лечения, обнаружения рецидивов и иногда для диагностики новообразований. Тем не менее онкомаркеры неспецифичны для злокачественных процессов, однако одновременное исследование нескольких показателей может повысить специфичность и помочь в диагностике [20—25].

Среди онкомаркеров выделяют 5 групп, различных по биологической функции. Это онкофетальные антигены, ферменты, гормоны, рецепторы, а также некоторые другие соединения (ферритин, бета-2-микроглобулин, иммуноглобулины). Отмечается, что интерпретация анализов возможна только вместе с данными клинических проявлений [26—28].

Набирает популярность использование дерматоскопии для диагностики дерматологических заболеваний [29—31], таким образом описаны дерматоскопические проявления локализованной склеродермии [32, 33]. Среди них выделяют:

1) признаки фиброза — белые облака и белые линии;

2) признаки гиализации — блестящие белые пятна;

3) признак активности воспалительного процесса — красные сосуды мелкого калибра неправильной, чаще анастомозирующей формы;

4) признаки атрофии — красные сосуды большего диаметра, ветвящейся, реже точечной формы, фиолетовые сосуды, желтоватые гомогенные участки, атрофию волосяных фолликулов, гомогенные участки желтого цвета;

5) признаки дискератоза — гиперкератотические чешуйки, желто-белые роговые фолликулярные пробки, комедоноподобные устья волосяных фолликулов;

6) прочие — геморрагические пятна, пигментные включения [34].

В рамках исследования обследованы 57 пациентов с подтвержденным гистологическим методом диагнозом ЛС, бляшечная форма, системная склеродермия у них исключена.

Пациентам выполнены дерматоскопия очагов склеродермии и лабораторное исследование онкомаркеров, повышение уровня которых характерно при онкологии, часто встречающейся при опухоль-ассоциированной форме склеродермии.

Исследованы хемилюминесцентным методом следующие показатели: альфа-фетопротеин (референсные значения 0,56—2,64 МЕ/мл), РЭА (референсные значения для некурящих женщин 0,210—2,500 нг/мл, для мужчин 0,370—3,300 нг/мл, для курящих мужчин 0,520—6,300 г/мл, для курящих женщин 0,420—4,800 нг/мл), NSE (референсные значения 0—16,3 нг/мл), CA 19-9 (референсные значения 0—37,0 Ед/мл), CA 72-4 (референсные значения 0—7,0 Ед/мл), CA 15-3 (референсные значения 0—31,3 Ед/мл).

Исследованные показатели относятся к группам онкофетальных антигенов и ферментам (NSE). Повышаются при онкологии желудочно-кишечного тракта, респираторной, репродуктивной и эндокринной систем.

Онкомаркеры имеют низкую чувствительность и специфичность при первичном скрининге опухолей на раннем этапе, поэтому оценивается несколько показателей одновременно.

Обследованные пациенты были разделены на 2 группы по факту наличия онкологии в анамнезе:

— группа 1 — 30 пациентов с подтвержденной онкологией в анамнезе, возраст от 50 до 77 лет (в среднем 63,6333±2,821 года), из них 29 (96,67%) женщин (средний возраст 63,1724±2,77 года) и 1 (3,33%) мужчина в возрасте 77 лет, длительность заболевания в группе колеблется от 1 года до 20 лет (5,8621±1,853 года);

— группа 2 — 27 пациентов без подтвержденной онкологии, возраст от 30 до 74 лет (в среднем 55,0741±5,717 года), из них 25 (92,59%) женщин (средний возраст 54,52±6,073 года) и 2 (7,41%) мужчин (средний возраст 62±9,702 года), длительность заболевания от 1 года до 22 лет (6,5926±1,981 года).

Результаты обработаны методом статистического анализа (тестовая статистика, параметрические и непараметрические критерии сравнения средних).

В ходе исследования выявлено повышение уровней онкомаркеров у 27 (47,37%) пациентов. В группе, сопряженной с онкологическими заболеваниями (табл. 1), отмечено повышение показателей онкомаркеров у 18 (60%) пациентов, тогда как в группе без онкологии (табл. 2) — у 9 (33,33%).

Таблица 1. Пороговые значения онкологических маркеров в группе с опухоль-ассоциированной локализованной склеродермией

Таблица 2. Пороговые значения онкологических маркеров в группе с локализованной склеродермией

В группе пациентов с онкологическими заболеваниями в анамнезе отмечено более частое повышение нескольких биохимических опухолевых маркеров. Так, одновременное повышение 3 показателей (NSE, CA19-9, CA 15-3) зарегистрировано у 1 пациента, что составляет 5,56% из случаев с повышенными значениями, повышение уровня 2 показателей в различных комбинациях (NSE и CA 15-3, NSE и альфа-фетопротеин, РЭА и альфа-фетопротеин) — у 4 (22,22%) пациентов. В контрольной группе одновременное повышение 2 показателей (NSE, РЭА) отмечено лишь у 1 (11,11%) пациента. При сравнении частоты встречаемости превышения пороговых значений биомаркеров t-критерий=1 (находится в зоне незначимости). При сравнении превышения пороговых значений онкомаркеров в комбинации в исследуемых группах U-критерий=20,5 (p>0,05), соответсвенно, различия статистически незначимы.

При анализе дерматоскопических данных можно отметить, что в группах 1 и 2 чаще всего встречались следующие признаки: белые облака (70% и 81,48% соответственно), красные неправильной формы сосуды (56,67% и 55,56%), фиолетовые сосуды (56,67% и 59,26%) (рис. 1). При сравнении групп по частоте встречаемости дерматоскопических признаков t-критерий составил 0,4 (находится в зоне незначимости). Такие признаки, как белые облака, белые полосы и пигментные включения, чаще наблюдали у пациентов с ЛС, что может быть связано с тем, что у одного пациента данной группы могло быть от 3 до 7 различных дерматоскопических признаков при исследовании всех имеющихся очагов, тогда как у пациента с опухоль-ассоциированной ЛС во всех очагах могло быть только 2 дерматоскопических признака. При сравнении групп по количеству дерматоскопических признаков в очаге t-критерий составил 4,4 (находится в зоне значимости).

Рис. 1. Частота встречаемости дерматоскопических признаков в исследуемых группах.

Прослеживается следующая тенденция: независимо от давности процесса у пациентов с опухоль-ассоциированной склеродермией дерматоскопическая картина более скудная, чем у пациентов с ЛС. Для сравнения приводим дерматоскопические снимки двух пациентов из разных групп с давностью процесса до 6 мес у обоих (рис. 2, 3). Подобные различия в группах по дерматоскопической картине могут быть обусловлены сложным взаимодействием иммунных, клеточных и системных факторов, связанных с онкологическим процессом, а также противоопухолевой терапией [9, 11]. Для более глубокого понимания механизмов, лежащих в основе этого патологического процесса, необходимо проводить дальнейшие исследования.

Рис. 2. Дерматоскопический снимок очага у пациента с опухоль-ассоциированной склеродермией: белые облака.

Рис. 3. Дерматоскопический снимок очага у пациента с локализованной склеродермией: белые облака, красные неправильной формы сосуды, пигментные включения.

При сопоставлении групп по возрасту (p=0,64662) t-критерий составил 2,7 (находится в зоне значимости). При сопоставлении групп по продолжительности заболевания (p=0,02892) U-критерий=344 (p=0,05). Это свидетельствует о весомости возрастного признака и незначительности длительности заболевания. По итогам статистического анализа разница показателей онкомаркеров оказалась незначительной при сравнении групп, так же как и частота встречаемости дерматоскопических признаков. Напротив, статистически значимым результат оказался при сравнении числа встречаемых дерматоскопических признаков в очагах поражения у пациентов разных групп.

В ходе проведенного исследования выявлено, что у пациентов с опухоль-ассоциированной склеродермией повышение уровня онкомаркеров встречается почти в 2 раза чаще, кроме того, выявляется одновременное повышение нескольких биохимических онкологических маркеров. Однако статистическая значимость данного наблюдения не подтверждена. Дерматоскопически прослеживается более скудная картина с меньшим количеством характерных признаков.

ЛС, ассоциированная с онкологическим процессом, имеет разнообразные клинические проявления, несмотря на это, можно проследить общие закономерности. Обусловленные онкологией риски представляют серьезную задачу для выявления критериев заболевания, что будет способствовать ранней диагностике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Хамаганова И.В., Петунина В.В., Маляренко Е.Н.

Сбор и обработка материала — Радионова Е.Е., Шалагинова А.В., Жукова О.В., Казакова П.О.

Написание текста — Казакова П.О., Денисова Е.В.

Редактирование — Хамаганова И.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — Khamaganova I.V., Petunina V.V., Malyarenko E.N.

Collecting and interpreting the data — Radionova E.E., Shalaginova A.V., Zhukova O.V., Kazakova P.O.

Drafting the manuscript — Kazakova P.O., Denisova E.V.

Revising the manuscript — Khamaganova I.V.