Оценка ассоциации витилиго с аутоиммунным тиреоидитом по данным одномоментного исследования

Витилиго является самым частым заболеванием кожи, сопровождающимся потерей пигментации кожи на различных участках тела. Распространенность витилиго в общей популяции колеблется от 0,5% до 2% [1, 2]. Заболевание встречается как у мужчин, так и у женщин, независимо от возраста и расы, и оказывает значительное влияние на социальную адаптацию пациентов. В настоящее время выделяют два основных клинических типа заболевания: несегментарное и сегментарное витилиго. Наиболее часто встречается несегментарный тип витилиго, характеризуемый двусторонним, нередко симметричным и распространенным расположением очагов депигментации. При сегментарном типе витилиго патологический процесс обычно имеет односторонний характер, а очаги поражения располагаются в пределах одного или нескольких сегментов тела.

Известно, что депигментация кожи при витилиго развивается в результате гибели эпидермальных меланоцитов, однако механизмы их повреждения окончательно не установлены. В научной литературе обсуждается несколько вероятных гипотез селективной гибели меланоцитов, основными из которых являются аутоиммунная, генетическая, аутоцитотоксическая, нейрогенная, теория окислительного стресса и конвергентная [3]. Согласно мнению большинства экспертов, аутоиммунные механизмы играют ведущую роль в патогенезе заболевания.

Результаты ранее проведенных исследований свидетельствуют о более частой, чем в общей популяции, ассоциации витилиго с некоторыми аутоиммунными, метаболическими и кожными заболеваниями [4—7]. Одной из наиболее частых коморбидных патологий, ассоциированных с витилиго, является аутоиммунный тиреоидит (АИТ). Вместе с тем распространенность его у пациентов с витилиго, по данным разных авторов, значительно варьирует: от 0,07% до 31,25% [8]. Такая вариабельность обусловлена не только особенностями географических регионов и проживающих в них этнических групп, но и различиями в дизайне проводимых исследований. В российской литературе изучению распространенности АИТ у пациентов с витилиго, а также взаимосвязи этих заболеваний уделено недостаточно внимания.

Цель исследования — изучение частоты встречаемости АИТ у пациентов с витилиго, обратившихся на амбулаторный прием, и возможных ассоциаций данной патологии щитовидной железы с клинико-анамнестическими показателями.

Объектом исследования являлись пациенты, обратившиеся на амбулаторный прием по поводу наличия на коже белых пятен. Критерии включения в исследование: установленный диагноз несегментарного или сегментарного типа витилиго, подписанное добровольное согласие пациентов на участие в исследовании. Критерии исключения: отказ от обследования, беременность, период лактации.

Все пациенты обследованы с использованием лабораторных и инструментальных методов исследования, консультированы врачами-исследователями (дерматовенерологом и эндокринологом). Врач-дерматовенеролог осуществлял сбор данных анамнеза, визуальный осмотр кожных покровов пациентов с определением клинического типа витилиго, площади депигментации и активности патологического процесса по 6-балльной шкале с использованием индекса VIDA [9], а также фотографирование очагов поражения в видимом и ультрафиолетовом свете.

Обследование пациентов включало определение в крови уровня тиреотропного гормона, свободного тироксина, антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину, УЗИ щитовидной железы, по показаниям — проведение дополнительных исследований. Диагноз АИТ устанавливал врач-эндокринолог на основании результатов обследования пациента при выявлении первичного гипотиреоза (манифестного или стойкого субклинического) и наличии антител к ткани щитовидной железы и/или УЗ-признаков аутоиммунной патологии [10].

Формирование базы данных и их обработку проводили с использованием программ MS Excel, статистический анализ полученных результатов — с использованием пакета программ SPSS 13.0 для Windows. Определение нормальности распределения в выборках осуществляли с помощью критериев Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. Параметры распределений признаков в выборках представляли в виде абсолютных значений и относительных частот или в формате средних значений и среднеквадратического отклонения (М±SD).

При оценке различий в частоте встречаемости АИТ в когорте наблюдаемых пациентов и в общей популяции рассчитывали отношение шансов (ОШ) с вычислением 95% доверительного интервала (95% ДИ), сравнение проводили с использованием критерия χ². Для выявления возможных ассоциаций АИТ с клинико-анамнестическими показателями пациентов распределили на две подгруппы (с установленным диагнозом АИТ и не имевшие данного заболевания), которые сравнивали между собой с целью выявления статистически значимых различий. При сравнении переменных в группах с распределением, отличавшимся от нормального, использовали непараметрический критерий Манна—Уитни для непарных сравнений. Сравнение биноминальных распределений проводили с использованием критерия χ² и точного критерия Фишера. Значимыми считали различия при p<0,05.

В исследовании приняли участие 85 пациентов с витилиго в возрасте от 3 лет до 71 года (средний возраст 28 лет): 53 взрослых и 32 ребенка (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-анамнестические данные пациентов с витилиго, включенных в исследование

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: АИТ — аутоиммунный тиреоидит, VIDA — индекс активности витилиго (оценка по 6-балльной шкале от –1 до 4 баллов), АЗ — аутоиммунные заболевания (включая витилиго), АЭЗ — аутоиммунные эндокринные заболевания, ЗЩЖ — заболевания щитовидной железы.

У 79 пациентов диагностирован несегментарный, у 6 — сегментарный тип витилиго. Длительность течения витилиго варьировала от 0,1 года до 39 лет (средняя длительность 7 лет), площадь поражения кожи — от 0,1% до 55% (в среднем 6,7%). У 55 (64,7%) пациентов установлена стадия прогрессирования витилиго (активного течения заболевания), у 30 (35,3%) — стационарная стадия (стабилизации патологического процесса).

АИТ диагностирован у 22 (25,9%) пациентов: у 21 (95,5%) пациента с несегментарным и 1 (4,5%) — с сегментарным типом витилиго (18 взрослых пациентов и 4 детей в возрасте 9—16 лет). У 3 из 22 пациентов АИТ выявлен в составе полиморбидной аутоиммунной эндокринной патологии: в двух случаях в составе аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа, в одном случае в составе аутоиммунного полигландулярного синдрома 2-го типа. В группе взрослых пациентов АИТ выявлен в 33,4% случаев, в группе детей — в 12,5% случаев. Как в общей группе пациентов, включавшей взрослых и детей, так и в группе взрослых пациентов АИТ чаще встречался у лиц женского пола (соответственно в 86,4% и 88,9% случаев), однако статистически значимых различий встречаемости данной патологии у лиц женского и мужского пола мы не установили (табл. 2, 3).

Таблица 2. Сравнительная характеристика клинико-анамнестических показателей у пациентов с витилиго, ассоциированным с АИТ, и у пациентов без АИТ (общая группа — взрослые и дети, n=85)

Таблица 3. Сравнительная характеристика клинико-анамнестических показателей у пациентов с витилиго, ассоциированным с АИТ, и у пациентов без АИТ (взрослые пациенты, n=53)

В российской литературе отдельные публикации посвящены изучению распространенности тиреоидита в общей популяции. Так, по данным Е.А. Трошиной и соавт. [11], распространенность тиреоидита в РФ (включая взрослых и детей) в 2018 г. составила 428 случаев на 100 тыс. населения. При сравнении частоты встречаемости АИТ в обследованной нами когорте пациентов с этим популяционным показателем с учетом численности населения в РФ в 2018 г. (по данным Федеральной службы государственной статистики, 146 880 432 человека) отношение шансов составило 81,24 (95% ДИ 47,59—130,64) (p<0,001). Таким образом, встречаемость АИТ у обследованных нами пациентов с витилиго значительно превышала распространенность тиреоидита в общей популяции российских граждан.

У 9 (40,9%) из 22 пациентов с установленным АИТ витилиго появилось за 1—17 лет (в среднем 5 лет) до манифестации заболевания щитовидной железы. У 8 (36,4%) пациентов АИТ развился ранее витилиго — за 1—23 года (в среднем 14 лет), у 3 (13,6%) пациентов оба заболевания возникли одновременно, 2 (9,1%) пациента не смогли точно указать возраст манифестации АИТ.

При сравнении клинико-анамнестических показателей у больных с витилиго, ассоциированным с АИТ, и больных без аутоиммунного поражения щитовидной железы в общей группе пациентов, включавшей взрослых и детей, мы не установили различий по полу, клиническим типам витилиго, активности и длительности течения заболевания, площади депигментации. Вместе с тем выявлены статистически значимые различия указанных групп по возрасту пациентов, возрасту манифестации витилиго и частоте отягощенности семейного анамнеза по аутоиммунным эндокринным заболеваниям и АИТ (см. табл. 2).

При сравнении аналогичных подгрупп у взрослых пациентов не установлено различий по полу, возрасту, клиническим типам витилиго, активности заболевания и площади депигментации. Однако АИТ статистически значимо ассоциировался с более старшим возрастом манифестации витилиго, меньшей длительностью течения заболевания и более частой отягощенностью семейного анамнеза по АИТ (см. табл. 3).

АИТ (тиреоидит Хашимото, лимфоцитарный тиреоидит) — хроническое заболевание аутоиммунной природы, характеризующееся прогрессирующей гибелью клеток щитовидной железы. Установлено, что АИТ является наиболее частой причиной гипотиреоза, который при отсутствии лечения может привести к развитию полиорганной патологии. Кроме того, результаты двух недавно опубликованных метаанализов свидетельствуют о повышенном риске развития у пациентов с АИТ рака щитовидной железы и некоторых других органов [12, 13].

В результате проведенного исследования установлена более частая встречаемость АИТ у пациентов с витилиго, обратившихся на амбулаторный прием, по сравнению с распространенностью тиреоидита в общей популяции российских граждан (ОШ 81,24; 95% ДИ 47,59—130,64) (p<0,001). Полученные данные согласуются с результатами ряда зарубежных исследований, в которых частота встречаемости АИТ у пациентов с витилиго статистически значимо превышала аналогичные показатели в контрольных группах [14—18]. Согласно данным систематического обзора с метаанализом, проведенного X. Hu и соавт. [19], распространенность АИТ среди взрослого населения в мировой популяции составляет 7,5%. Частота встречаемости АИТ в обследованной нами группе взрослых пациентов с витилиго составила 33,4% и, таким образом, в 4,5 раза превышала данный популяционный показатель.

Результаты недавно проведенного анализа публикаций, посвященных полногеномным исследованиям ассоциаций, с использованием метода двунаправленной менделевской рандомизации свидетельствуют о тесной связи генетических механизмов, лежащих в основе витилиго и АИТ, что в значительной степени объясняет частую ассоциацию этих заболеваний [20].

В нашем исследовании, как в общей группе пациентов, включающей взрослых и детей, так и в группе взрослых пациентов, АИТ статистически значимо ассоциировался с более старшим возрастом манифестации витилиго и более частой отягощенностью семейного анамнеза по АИТ. В нескольких ранее опубликованных работах у пациентов с витилиго, ассоциированным с АИТ, также была установлена более частая отягощенность семейного анамнеза по аутоиммунному тиреоидиту [21—23].

Следует отметить, что у обследованных нами пациентов витилиго предшествовало манифестации АИТ в 40,9% случаев, что согласуется с результатами других работ [24, 25]. У таких пациентов развивающийся АИТ может протекать без клинических симптомов и только целенаправленное обследование может помочь выявить наличие эндокринной патологии.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о необходимости разработки рекомендаций по проведению скринингового исследования функции щитовидной железы у пациентов с витилиго, а также по тактике их наблюдения с целью раннего выявления эндокринной патологии.

Особенно важна ранняя диагностика нарушений функции щитовидной железы у пациентов детского и подросткового возраста, поскольку тиреоидные гормоны влияют на нормальное развитие ребенка и играют значительную роль в регуляции роста и полового созревания, развитии зубов и скелета, обмене веществ и функций органов. Тем более что у большинства детей с АИТ в дебюте заболевания имеется субклинический гипотиреоз, при котором клинические проявления отсутствуют или выражены незначительно.

Ограничения исследования. Проведенное исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, изучение ассоциации витилиго и АИТ проводилось только у пациентов, обратившихся на амбулаторный прием. Во-вторых, выборка пациентов была недостаточно большой.

1. Частота встречаемости АИТ у пациентов с витилиго, обратившихся на амбулаторный прием, значительно превышает распространенность тиреоидита в общей популяции РФ.

2. Почти у половины пациентов манифестация витилиго предшествовала развитию АИТ.

3. АИТ статистически значимо ассоциировался с более старшим возрастом манифестации витилиго и более частой отягощенностью семейного анамнеза по АИТ.

4. Полученные данные свидетельствуют о необходимости разработки рекомендаций по проведению скринингового исследования функции щитовидной железы у пациентов с витилиго, а также по тактике их наблюдения с целью раннего выявления эндокринной патологии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн работы — Петров В.А, Жукова О.В., Трошина Е.А., Волнухин В.А., Юкина М.Ю.

Анализ литературных данных — Петров В.А., Волнухин В.А., Фриго Н.В.

Сбор и обработка материала — Петров В.А., Кочетков М.А., Нуралиева Н.Ф., Торчинский Н.В.

Написание текста — Петров В.А, Волнухин В.А., Нуралиева Н.Ф., Фриго Н.В.

Редактирование — Жукова О.В., Трошина Е.А., Волнухин В.А., Юкина М.Ю.

Статистический анализ данных — Петров В.А., Торчинский Н.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — Petrov V.A., Zhukova O.V., Troshina E.A., Volnukhin V.A., Yukina M.Yu.

Analysis of literature data — Petrov V.A., Volnukhin V.A., Frigo N.V.

Collecting and interpreting the data — Petrov V.A., Kochetkov M.A., Nuralieva N.F., Torchinskii N.V.

Drafting the manuscript — Petrov V.A., Volnukhin V.A., Nuralieva N.F., Frigo N.V.

Revising the manuscript — Zhukova O.V., Troshina E.A., Volnukhin V.A., Yukina M.Yu.

Statistical analysis of the data — Petrov V.A., Torchinskii N.V.