Новейшие биомаркеры псориатического артрита: возможности применения

Псориатический артрит (ПА) — это хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание, развивающееся у 30% больных псориазом, к наиболее частым симптомам которого относятся боль и отечность в суставах и энтезисах, боль в нижней части спины [1]. ПА обычно поражает крупные суставы, дистальные межфаланговые суставы кистей и стоп, часто сопровождается дактилитами и псориазом ногтей [2]. В России распространенность ПА достигла 12,3 случая на 100 000 населения, мужчины и женщины болеют одинаково часто, пик заболеваемости приходится на трудоспособный возраст (35–45 лет) [3]. К осложнениям ПА относят мутиляции суставов, увеиты, кардиоваскулярные осложнения, приводящие к потере трудоспособности и инвалидности [4]. Для ПА нет специфических диагностических тестов, постановка диагноза основывается на оценке комбинации клинических критериев, лабораторных тестов, включающих определение СОЭ и уровня C-РБ, а также данных инструментального исследования пораженных суставов [5]. С учетом того, что многие больные псориазом имеют не диагностированный ПА и что почти у 50% пациентов с ПА в первые 2 года заболевания развиваются эрозии, прогнозирование ПА имеет жизненно важное значение для минимизации социального и экономического ущерба, причиняемого заболеванием [6]. Без лечения ПА нередко быстро прогрессирует, но встречаются и скрытые, вялотекущие формы заболевания [7]. Для постановки диагноза широко используются классификационные критерии CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, 2006 г.), обладающие высокой специфичностью для ПА (98,7%), однако, несмотря на это, наблюдается тенденция к запоздалой диагностике ПА [8]. В связи с этим актуальным является поиск новых биомаркеров для прогнозирования и лучшего выявления клинических форм ПА, а также для контроля индивидуальных схем лечения — многие пациенты вынуждены пробовать различные схемы терапии, прежде чем найдут подходящий препарат [8].

Цель исследования — проанализировать источники литературы за 2010–2021 гг., посвященные новым биомаркерам ПА.

Проведен анализ российской и зарубежной литературы за 2010–2021 гг., посвященной кандидатам в новые биомаркеры ПА и возможностям их использования в широкой клинической практике. В исследование не включали публикации ранее 2010 г., а также источники, посвященные другим заболеваниям соединительной ткани и суставов.

В настоящее время не существует молекулярных диагностических или прогностических тестов, чтобы подтвердить, есть ли у пациента ПА, или предсказать, как он может реагировать на терапию. Трактовка используемых критериев ответа на лечение во многом зависит от опыта лечащего врача, поэтому признано, что существует потребность в эффективных биомаркерах ПА. Маркеры метаболизма костной ткани при данном заболевании определяют его патогенез, в будущем могут представлять мишени для таргетной терапии, являются измеряемыми индикаторами активности ПА и могут использоваться как для прогнозирования развития и течения ПА, так и для определения эффективности проводимой терапии [9]. Биомаркеры, полученные из периферической крови, представляют особый интерес ввиду их доступности в клинической практике. Некоторые исследования демонстрируют, что такие маркеры могут быть использованы для выявления ПА у больных псориазом и, таким образом, они потенциально пригодны для скрининга заболевания [10].

Проларгин — это протеогликан массой 58 кДа, структурный компонент матрицы хряща, экспрессия которого увеличивается под влиянием матриксных металлопротеиназ (MMP). Выработка последних находится в прямой зависимости от основных медиаторов патогенеза ПА — фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) и интерлейкиина-17 (ИЛ-17) [11–13]. При деградации хряща фрагменты проларгина высвобождаются в синовиальную жидкость, где взаимодействуют с компонентами системы комплемента [14]. Показано, что уровень MMP-3, а также С3-компонента комплемента повышаются в сыворотке и синовиальной жидкости у пациентов с ПА, при этом предполагается, что физиологическое действие проларгина связано с подавлением атаки С3-компонента комплемента на мишени при ПА [14, 15]. D. Sinkeviciute и соавт. (2020) выполнили исследование с целью оценить возможность использования фрагмента проларгина (PROM) в качестве биомаркера для ПА. Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное испытание пациентов с ПА длительностью 24 нед, где PROM обнаруживался методом ИФА [16]. По результатам исследования средние уровни PROM были ниже у здоровых по сравнению с больными ПА (0,18 нг/мл против 0,24 нг/мл; p=0,0003). Уровень PROM не коррелировал с полом, возрастом, ИМТ или продолжительностью заболевания. Авторы исследования считают, что в будущем уровень PROM-фрагмента проларгина может использоваться для ранней диагностики ПА у больных псориазом и контроля эффективности лечения (например, ингибиторами ИЛ-17/23) [16]. Проларгин взаимодействует с C4b-связывающим белком (C4BP), который также подавляет активацию системы комплемента в суставах во время ПА, напрямую связывает С3-компонент комплемента и тем самым предотвращает образование мембраноатакующего комплекса [19]. Кроме того, C4BP связывает и остеокальцин [17].

Остеокальцин — неколлагеновый белок костного матрикса, синтезируемый остеобластами. При резорбции костной ткани остеокальцин попадает в кровь и выводится почками в виде метаболитов у-карбоксиглутаминовой кислоты (Gla) [18]. В исследовании Е.В. Орлова и соавт. (2013) уровень остеокальцина у пациентов с ПА был ниже на 40–41%, чем у больных псориазом [19]. В исследовании J. Reindl (2016) проведен протеомный анализ, основанный на оптимизированном хроматографическом фракционировании белков плазмы, в результате было идентифицировано 208 белков, из которых 4 маркера и 11 комбинаций значительно различались у пациентов с ПА и больных псориазом. Одним из таких чувствительных маркеров также являлся С3-компонент комплемента [20]. Таким образом, некоторые звенья патогенеза ПА, тесно связанные с активностью проларгина (MMP-3, С3-компонент комплемента), возможно, могут использоваться для прогнозирования развития и своевременного выявления раннего ПА, а также в качестве маркера его активности.

Изменения состава синовиальной жидкости при ПА коррелируют с изменениями в сыворотке крови. Например, D. Cretu и соавт. (2018) проводили количественный масс-спектрометрический анализ синовиальной жидкости с целью обнаружить более чувствительные и специфичные маркеры ПА у 100 больных ПА, 100 пациентов с псориазом и 100 здоровых лиц с помощью ИФА [21]. Были определены 4 высокоприоритетных маркера: Mac-2-связывающий белок (M2BP) (гликопротеин моноцитов), CD5-подобный белок (CD5L) (рецептор T-лимфоцитов), миелопероксидаза (MPO) и интегрин β5 (ITGβ5) (рецептор белков внеклеточного матрикса) [21]. Кроме того, повышенным у пациентов с ПА был также уровень MMP-3. Уровни CD5L, ITGβ5, M2BP, MPO и MMP-3 были независимо связаны с ПА. Авторы сделали вывод, что они являются маркерами ПА, кроме того, определение их в комбинации (ITGβ5, M2BP и C-реактивный белок) гораздо эффективнее, чем определение уровня только C-реактивного белка [21].

Цитокин-зависимые дифференциально экспрессируемые белки. Действие провоспалительных цитокинов при ПА многогранно. Например, повышенная экспрессия ИЛ-17 стимулирует продукцию ИЛ-1, 6 и 8, ФНО-α [22]. Проведены исследования по выявлению специфичных именно для ПА дифференциально экспрессируемых белков (DEP), продукция которых зависит от провоспалительных цитокинов. С целью идентифицировать DEP, коррелирующие с уровнями провоспалительных цитокинов и основными клиническими признаками ПА, L. Emmerik и соавт. (2021) обследовали 20 пациентов с ПА, 19 — с анкилозирующим спондилоартритом и 20 здоровых лиц [22]. Авторы установили у пациентов с ПА повышенный уровень 68 DEP, из них некоторые коррелировали с числом припухших суставов (ЧПС) и PASI, а также с основными задействованными интерлейкинами (ИЛ-17, ИЛ-1 и ФНО-α). Например, ЧПС имело наиболее сильную положительную корреляцию с белком ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule-1), CD54 — с уровнями ИЛ-1 и ФНО-α (p<0,001), CCL18 (цитокин фибробластов) — с ИЛ-4, 10 и 13 (p<0,001) [25, 26]. Авторы пришли к заключению, что пациенты с ПА и псориазом имеют обширную протеомную сигнатуру сыворотки, при этом у пациентов с ПА наблюдалось повышение экспрессии ICAM-1 и CCL-18, коррелирующее с уровнями ИЛ-1, 10, 13, 17, а также ФНО-α [22]. По данным T.A. Boyd (2020), проводившем исследование среди 45 пациентов с ПА, ICAM-1 являлся биомаркером с самой высокой корреляцией с суставными индексами и доменами заболевания наравне с ИЛ-6 [23]. По данным F. Abji и соавт. (2016), у пациентов с псориазом, у которых позже развился ПА, наблюдалась повышенная экспрессия в сыворотке крови фосфоинозид-3-киназы (PIP3) наряду с ИЛ-17 [24]. Таким образом, для ПА выявлены некоторые дифференциально экспрессируемые белки — ICAM-1, CCL-18 и PIP-3. Определение их специфичности для ПА пока требует дальнейшего изучения, однако, вероятно, в будущем их можно было бы использовать для ранней диагностики и контроля течения заболевания.

C-пропептид коллагена 2-го типа (CPII) индуцирует расщепление коллагена 2-го типа, а также увеличение экспрессии MMP-1, 9, 13, и ФНО-α, т.е. является активным участником процесса деструкции соединительной ткани при ПА [25]. По данным исследования V. Chandran (2012), у больных ПА наблюдались повышенные уровни в сыворотке MMP-3, олигомерного матриксного белка хряща (COMP), остеопротегерина (OPG), которые коррелировали с уровнем CPII, а также ИЛ-6 [26]. Авторы считают CPII маркером, независимо связанным с ПА, который может использоваться для ранней диагностики заболевания, а комбинация вышеуказанных биомаркеров может играть роль для скрининга больных и дифференциальной диагностики псориаза и ПА.

Проводятся исследования сигнальных путей (СП), участвующих в ремоделировании кости, одним из которых является СП-Wnt — механизм, играющий центральную роль в регулировании обмена костной ткани за счет контроля над синтезом и дифференцировкой стволовых клеток [27]. СП-Wnt обеспечивается 19 Wnt-белками, в костной ткани преимущественно обнаруживается экспрессия Wnt-1, 4, 5a и 14, которые являются особенно важными для остеобластогенеза [28]. Нарушение функционирования СП-Wnt приводит к снижению плотности костной ткани [29]. Например, в проспективном поперечном сравнительном исследовании, в котором приняли участие 200 пациентов с псориазом, 127 пациентов с ПА, 117 — с псориатическим спондилитом, 157 — с анкилозирующим спондилитом и 50 здоровых лиц, одним из 4 выявленных биомаркеров, связанных с ПА, был Dickkorf-1 (DKK-1) [30]. DKK-1 — белок, ингибирующий сигнальный путь Wnt. Его значительно более высокая концентрация отмечена у пациентов с псориатическим спондилитом, нежели с периферическим артритом и псориазом [30]. Кроме того, концентрация MMP-3 была значительно выше у пациентов с ПА и псориатическим спондилитом по сравнению с больными псориазом (p≤0,02), а концентрации OPG была значительно ниже у пациентов со спондилитом, чем у больных псориазом и другими формами ПА [30]. Авторы делают вывод, что MMP-3 является лучшим биомаркером ПА, в то время как Dkk-1 и OPG служат биомаркерами осевого артрита, поэтому их можно использовать для скрининга аксиального поражения при ПА и дифференциальной диагностики псориатического и анкилозирующего спондилоартрита [30].

Хитиназа-3-подобный белок-1 (YKL-40) представляет собой гликопротеин хряща, экспрессируется макрофагами и синовиальными клетками [31]. Его экспрессия увеличивается при многих воспалительных процессах, связанных с ремоделированием соединительной ткани [32]. P. Jensen и соавт. (2013) провели исследование уровня YKL-40 у 48 пациентов с псориазом и 42 больных ПА до и через 48 нед лечения. Исходный уровень YKL-40 был значительно повышен у 40% пациентов с ПА и несколько повышен у 17% пациентов с псориазом. В процессе лечения уровень YKL-40 снизился на 24% у 33 пациентов с ПА, но не у больных псориазом. Авторы делают вывод о том, что YKL-40 повышен у многих больных ПА, но не псориазом, и в процессе лечения снизился только у пациентов с ПА, поэтому может быть полезным биомаркером для мониторинга эффективности лечения при ПА [33].

В настоящее время большинство биомаркеров не являются специфичными для ПА, а скорее указывают на воспаление синовиальных оболочек или хряща. Среди всех новых кандидатов в биомаркеры MMP-3 и уровень С3-компонента комплемента, вероятно, наиболее изучены и повышаются у большинства больных с ПА по сравнению с больными псориазом и здоровыми лицами. Таким образом, их можно использовать для скрининга заболевания, контроля течения заболевания и ответа на терапию. Кроме того, для мониторинга костного метаболизма и определения прогрессирования ПА возможным представляется определение уровня остеокальцина и остеопротегерина, COMP. Результаты исследований показывают широкие перспективы для поиска и использования биомаркеров деструкции костной ткани для ранней диагностики, контроля течения и терапии псориатического артрита.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Хисматуллина З.Р.

Сбор и обработка материала — Корешкова К.М.

Написание текста — Корешкова К.М.

Редактирование — Хисматуллина З.Р.

Источник финансирования: Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива.

Авторы статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — Khismatullina Z.R.

Collecting and interpreting the data — Koreshkova K.M.

Drafting the manuscript — Koreshkova K.M.

Revising the manuscript — Khismatullina Z.R.

Source of funding: The search and analytical work was carried out at the personal expense of the author’s team.