Акне — распространенное заболевание, начинающееся в большинстве случаев в подростковом возрасте, но нередко сохраняющееся в течение многих лет. Эта патология характеризуется избыточной продукцией кожного сала, фолликулярным гиперкератозом, размножением Cutibacterium acnes (C. acnes) и воспалением [1]. Все эти патогенетические факторы приводят к возникновению комедонов, папул, пустул и узлов [2].

Пациенты с акне, помимо клинических симптомов, страдают также и от других негативных последствий дерматоза. Заболевание отрицательно отражается на социальной жизни больных, формирует низкую самооценку, а также способно приводить к депрессии, тревоге и ряду психологических проблем [3–5], что, по-видимому, объясняет более высокий уровень безработицы среди больных с данной патологией [6].

Основы лечения акне в последние годы практически не изменились, вместе с тем отмечается тенденция к уменьшению назначения антибиотиков в виде монотерапии. Препараты данной группы оказывают выраженное противовоспалительное действие и могут применяться в качестве первой линии лечения вульгарных акне, однако из-за быстрого развития антибиотикорезистентности (через несколько недель или месяцев от начала терапии) назначение их в виде монотерапии не рекомендуется [7]. В связи с частым развитием резистентности как пероральные, так и наружные формы антибиотиков стали использоваться значительно реже [8]. Так, во всем мире зарегистрированы высокие уровни устойчивости C. acnes, ранее известной как Propionibacterium acnes, к эритромицину и клиндамицину. Установлено, что резистентность может сохраняться после прекращения терапии, а резистентные штаммы C. acnes обнаруживаются у контактных лиц, которые не получали лечения. Кроме того, у пациентов с акне выявлена высокая частота устойчивости Staphylococcus aureus к эритромицину и клиндамицину (44 и 40% случаев соответственно). Считается, что пероральные антибиотики показаны для лечения воспалительных акне средней и тяжелой степени или воспалительных акне, устойчивых к наружной терапии. Их следует использовать в сочетании с топическими ретиноидами и/или бензоила пероксидом. Следует подчеркнуть, что антибиотикотерапия должна назначаться коротким курсом в качестве переходного этапа к применению других системных препаратов [9]. Чтобы избежать развития устойчивости к антибиотикам, их следует применять не более 3–6 мес.

При лечении акне средней степени тяжести у девочек в постменархе эффективно применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК). В настоящее время существует 4 препарата КОК, одобренных FDA (Food and Drug Administration): этинилэстрадиол и норгестимат (для лиц в возрасте 15 лет и старше); этинилэстрадиол, ацетат норэтиндрона и фумарат железа (для лиц в возрасте 15 лет и старше); этинилэстрадиол и дроспиренон (для лиц в возрасте 14 лет и старше); этинилэстрадиол, дроспиренон и кальция левомефолат (для лиц в возрасте 14 лет и старше). Использование КОК в лечении акне, вероятно, связано с их преимущественно антиандрогенным действием, что в конечном счете приводит к уменьшению размера и функциональной активности сальных желез и клинически проявляется в регрессе комедонов и воспалительных элементов [10].

Системный ретиноид изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота), предназначенный для лечения узловато-кистозных форм угрей, стал препаратом выбора при лечении среднетяжелых и тяжелых форм акне. Клиническая эффективность изотретиноина превосходит эффективность других методов лечения акне, так, его применение приводит к продолжительной ремиссии заболевания, повышает качество жизни пациентов и снижает психосоциальный дискомфорт [11]. В целом препарат безопасен и хорошо переносится, несмотря на наличие у пациентов некоторых негативных ассоциаций. Известно, что изотретиноин — наиболее эффективный препарат, подавляющий выработку кожного сала [12]. Установлено, что действие изотретиноина обусловлено апоптозом себоцитов, который является результатом стимуляции изотретиноином экспрессии связанного с фактором некроза опухоли лиганда, индуцирующего апоптоз (tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL), белка-3, связывающего инсулиноподобный фактор роста (Insulin-like growth factor binding protein 3, IGFBP-3) и липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL). Предполагается, что фармакологический механизм действия изотретиноина при лечении тяжелых форм акне является именно результатом апоптоза. Однако апоптоз может быть также основным и объединяющим механизмом развития побочных эффектов при неблагоприятном действии изотретиноина на клетки нервного гребня (тератогенность), нейроны гиппокампа (депрессия), эпидермальные кератиноциты и клетки слизистой оболочки (кожно-слизистые побочные эффекты), клетки волосяных фолликулов (телогеновое истощение), кишечные эпителиальные клетки (воспалительные заболевания кишечника), клетки скелетных мышц (миалгия) и гепатоциты (стимуляция синтеза трансаминаз и липопротеинов очень низкой плотности). Генетические варианты компонентов апоптотического сигнального каскада, такие как полиморфизмы гена, кодирующего белок RARA, могут объяснять различия в степени индуцированной изотретиноином апоптотической активности и, по-видимому, определять подгруппы пациентов, у которых развиваются либо более выраженные побочные эффекты от терапии изотретиноином, либо резистентность к лечению [13].

В недавно проведенном исследовании были изучены факторы, которые могут быть причинами повторного возникновения акне после проведения курса лечения изотретиноином. Среди таковых выделены: тяжесть заболевания, мужской пол, неадекватная кумулятивная доза препарата, недостаточная общая продолжительность терапии, молодой возраст пациентов, а также отягощенный по акне семейный анамнез [14]. Кроме того, существенное значение могут иметь такие факторы, как большая площадь поражения акне кожи туловища, наличие макрокомедонов у пациентов и избыток андрогенов, снижающих эффективность изотретиноина [15].

Начало заболевания в большинстве случаев тесно связано с периодом полового созревания, когда под действием гормонов увеличивается продукция себума, а он, в свою очередь, является благоприятной средой для размножения C. acnes и, как следствие, развития тяжелых форм заболевания [16, 17]. Этим обстоятельством могут быть обусловлены более высокая частота развития акне у подростков по сравнению с детьми и взрослыми, а также уменьшение распространенности и тяжести заболевания с увеличением возраста [18, 19].

Поскольку избыточное образование кожного сала способствует размножению C. acnes, у людей с жирным либо комбинированным типом кожи может быть повышен риск развития акне, а также наблюдаться плохой ответ на проводимую терапию [20].

Согласно данным американских коллег, пациенты с акне, которым потребовалось проведение повторного курса терапии изотретиноином (основная группа), получали меньшую кумулятивную дозу по сравнению с пациентами, которым второй курс был не показан (группа контроля) (128,1 и 159,0 мг/кг соответственно; p<0,005) [21]. Кроме того, продолжительность лечения пациентов, у которых развился рецидив акне, была в среднем на 1 мес короче, чем в контрольной группе (32,0 и 65,4 дня соответственно; p<0,005). Эти данные свидетельствуют о том, что более низкая кумулятивная доза изотретиноина и недостаточная продолжительность лечения после регресса высыпаний являются факторами риска развития рецидива акне. У 57 (69,5%) пациентов, которым был необходим второй курс лечения, рецидив возник через 2 года после первого курса терапии, а средний период до развития рецидива составил 460 дней.

Определенный интерес представляет информация о более высоком риске прогрессирования тяжелых форм акне у представителей белой расы в возрасте 14–15 лет [22]. В группу риска по развитию резистентности к изотретиноину также попадают пациенты, перенесшие акне в грудном возрасте (acne infantum). Как показывает практика, в подростковом возрасте у них нередко развиваются тяжелые формы заболевания [23].

Известны также данные еще о нескольких факторах, способных повысить вероятность рецидива акне либо стать причиной резистентности к терапии изотретиноином. Некоторые авторы отмечают, что чем моложе пациент, впервые получающий такого рода лечение, тем выше в дальнейшем будет риск возникновения необходимости проведения повторных курсов терапии, причем с применением более высокой суточной дозы препарата. Считается, что повышение суточной дозы не сокращает продолжительность терапевтического курса, однако обеспечивает более быстрое достижение кумулятивной дозы и, вероятно, снижает риск возникновения вышеперечисленных нежелательных эффектов. Достижение целевой кумулятивной дозы может также повысить вероятность развития долгосрочной ремиссии. Установлено, что в случаях возникновения у больных трудно устранимых побочных реакций при приеме препарата возможно применение более низкой суточной дозы за более длительный промежуток времени с целью достижения кумулятивной дозы 120–150 мг/кг.

Абсолютно банальным, но очень распространенным фактором, препятствующим полноценному действию изотретиноина в организме пациента, является диетический. Он становится причиной снижения биодоступности препарата и может отрицательно повлиять на терапевтический эффект, в особенности на достижение длительной ремиссии акне. Так как изотретиноин — это ретиноид, т.е. производное жирорастворимого витамина A, для полноценного усвоения его требуется совместный прием препарата с жирной пищей, о чем многие пациенты забывают, не придают должного значения либо остаются неосведомленными в силу того, что лечащий врач не указывает на данную деталь, связанную с приемом лекарственного средства.

C Frénard и соавт. выявили связь риска развития тяжелых форм акне, а также неэффективности терапии с регулярным употреблением молока (не менее 1 стакана в день) [24]. Эти же авторы идентифицировали среди факторов риска развития резистентности к изотретиноину изначально тяжелую форму заболевания по глобальной шкале тяжести акне — Groupe Expert Acné (GEA), а также прием других лекарственных средств. Согласно другому исследованию, появление акне отмечено у пациентов, которые употребляли продукты, содержащие сывороточный белок. После прекращения приема сывороточного белка у пациентов, которые ранее были резистентны к проводимой терапии, наблюдался положительный ответ на лечение [25].

Показано, что избыточная секреция себума может наблюдаться у людей с избыточной массой тела и ожирением, так как у них чаще выявляется повышенный уровень андрогенов, в связи с чем акне у данной категории больных может иметь более торпидное течение [26].

Таким образом, системный ретиноид изотретиноин является эффективным средством лечения средней и тяжелой форм акне. Несмотря на потенциальные побочные эффекты, наличие в ряде случаев невосприимчивости пациентов к применению препарата, а также возможность развития рецидивов акне после проведенного курса лечения, изотретиноин широко применяется в клинической практике. Продолжаются исследования, направленные на разработку оптимальных схем применения данного лекарственного средства для минимизации как побочных явлений, так и риска формирования резистентности [27]. Важным направлением в повышении эффективности лечения и выявлении пациентов с резистентными формами акне является детализация вероятных причин неэффективности изотретиноина с целью персонификации курсового режима и уточнения терапевтической тактики применения препарата.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: О.М. Демина,

Сбор и обработка материала: О.М. Демина, Д.И. Хатаева

Написание текста: Д.И. Хатаева, О.М. Демина, А.В. Косталевская

Редактирование: О.М. Демина

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study: Demina O.M.

Collecting and interpreting the data: Khataeva D.I., Demina O.M.

Drafting the manuscript: Khataeva D.I., Demina O.M., Kostalevskaya A.V.

Revising the manuscript: Demina O.M.