Определение

Нейрофиброматоз (НФ) относится к группе нейрокожных расстройств, наследуемых как аутосомно-доминантные генетические синдромы, при которых поражаются кости, нервная система, мягкие ткани и кожа [1].

Встречаемость

Уровень заболеваемости НФ 1-го типа составляет от 1 случая на 2699–3000 человек, а распространенность — 1 случай на 4560 человек [2]. Для НФ 2-го типа частота встречаемости составляет 1 случай на 27 956 человек, распространенность — 1 случай на 50 000 человек, а для шванноматоза — 1 случай соответственно на 68 956 и на 126 000 человек [3].

Генетические аспекты

Основной причиной возникновения заболевания как при 1-м, так и при 2-м типах является дисфункция белков-онкосупрессоров опухолевого роста. При аутосомно-доминантном типе наследования, которым характеризуется НФ, высока частота генетических мутаций, возникших у индивида впервые, когда родители не являются носителями гена [4]. Так, например, в половине случаев НФ 1-го типа возникает в гаметах de novo, без предшествующего семейного анамнеза заболевания [5].

НФ 1-го и 2-го типов различаются по возрасту, в котором впервые появляются клинические признаки, клиническим проявлениям, расположению мутантного гена и измененным белкам, участвующим в патогенезе [4].

НФ 1-го типа является результатом мутаций зародышевой линии в гене NF1 или удаления этого гена, локализованного в длинном плече 17-й хромосомы (17q11.2) [5].

НФ 2-го типа является результатом мутаций или делеции гена NF2 в 22-й хромосоме. Ген NF2 кодирует белок цитоскелета нейрофибромин 2, также называемый мерлином, цитогенетически расположен на длинном плече хромосомы 22 в полосе 12.2 (22q12.2) [6]. Средняя продолжительность жизни пациентов с НФ 2-го типа составляет 36 лет [7].

Шванноматоз — редкое заболевание, классифицируется как 3-й тип НФ. В 15% случаев заболевание является наследственным и связано с зародышевыми мутациями в гене-супрессоре опухолевого роста интегразного интерактора 1 (INI1/SMARCB1) или в гене LZTR1 (и, возможно, в других нераскрытых локусах), расположенных в длинном плече 22-й хромосомы (22q11.23), очень близко к гену NF2 [8].

Клинические проявления НФ 1-го типа

Спектр проявлений может варьировать, но, как правило, самый ранний клинический симптом — появление на коже у детей в возрасте 6 лет и более пятен цвета кофе с молоком, диаметром от 1,5 см и более. Они могут быть врожденными или возникать в течение первых лет жизни [9]. С возрастом пятна бледнеют и становятся менее заметными, также возможно их «саморазрешение».

Кроме того, характерны эфелидоподобные пятна с преимущественной локализацией в аксиллярных и паховых областях, а также системные проявления в виде множественных доброкачественных нейрофибром, узелков Лиша, доброкачественных и злокачественных опухолей нервной системы, наличие скелетных дисплазий. Возможно развитие патологических переломов и артериальной гипертензии на фоне феохромоцитомы.

Эфелидоподобные пятна (псевдовеснушки) с паховой и аксиллярной локализацией (80% случаев), известные также как признак Кроу, редко присутствуют при рождении, чаще появляются в детском или подростковом возрасте, особенно в период полового созревания.

Появление псевдовеснушек следует за возникновением пятен цвета кофе с молоком, но предшествует развитию нейрофибром.

Нейрофибромы являются наиболее распространенными доброкачественными опухолями при НФ 1-го типа. Они состоят из клеток Шванна, фибробластов, тучных клеток и сосудистого компонента. Они могут появиться в любой точке по ходу нерва. Существуют 3 подтипа нейрофибром: кожный, подкожный и плексиформный.

Кожные и подкожные нейрофибромы представляют собой узелки с четкими границами, возвышающиеся над поверхностью кожи или пальпируемые подкожно. Узелки бывают коричневого, розового или телесного цвета. При пальпации могут быть мягкими или твердыми. Для них патогномоничен «симптом петли»: инвагинация в толщу дермы при нажатии пальцем.

Подкожные нейрофибромы можно обнаружить исключительно при пальпации, тогда как кожные нейрофибромы могут первоначально появляться в виде небольших папул на туловище, конечностях, коже головы или лица.

Важно отметить, что при беременности и в пубертатном возрасте возможно увеличение количества нейрофибром, а также увеличение размера существующих поражений.

Подкожные и кожные нейрофибромы также редко наблюдаются у маленьких детей, чаще манифестируя у детей старшего возраста, подростков и взрослых.

Плексиформные нейрофибромы представляют собой диффузные образования неправильной формы, которые могут быть локально инвазивными и довольно глубокими, они не имеют четко очерченных границ и могут вызывать обезображивание, обвивая важные анатомические структуры, а также могут быть связаны с костной эрозией и сопровождаться болевыми ощущениями, гиперпигментацией и гипертрихозом [10]. Быстрый рост нейрофибромы может быть предиктором последующей злокачественной трансформации [11].

Гистологически нейрофибромы состоят из тонких веретенообразных клеток (шванновские клетки и фибробласты) с волнистыми ядрами, встроенными в рыхлую ацидофильную строму [12].

Хотя нейрофибромы являются наиболее распространенными опухолями, ассоциированными с НФ 1-готипа, могут встречаться и другие невральные опухоли, такие как шванномы, опухоли гранулярных клеток и злокачественные опухоли оболочек периферических нервов [13].

Внекожные симптомы НФ 1-го типа, встречающиеся наряду с нейрофибромами:

— высокое артериальное давление (возможно, вследствие стеноза почечной артерии или феохромоцитомы);

— костные дисплазии;

— опухоли зрительного нерва, хориоидные гамартомы, опухоли сетчатки;

— узелки Лиша;

— задержка развития, синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства аутистического спектра;

— увеличение головы в размерах;

— невысокий рост.

Офтальмологические проявления НФ 1-го типа

Опухоли зрительного нерва, как правило, являются гистологически низкодифференцированными пилоцитарными астроцитомами, встречаются у 15–20% пациентов с НФ. Они могут быть клинически бессимптомными, но в 30–50% случаев сопровождаются жалобами, чаще у детей младше 6 лет [14].

Наиболее часто встречающийся симптом опухолей зрительного нерва — асимметричная потеря зрения, не поддающаяся корректировке. Помимо этого, могут возникать незначительные дефекты периферических полей зрения, трудности с цветоопределением, бледность или атрофия зрительного нерва, афферентный дефект зрачка или проптоз (выпячивание глазного яблока) без нарушения зрения.

У взрослых могут встречаться клинически бессимптомные глиомы зрительного нерва, обнаруживаемые случайно при визуализации головы с помощью КТ и МРТ, проявляющиеся как веретенообразная дилатация зрительного нерва.

Следует обращать внимание на пол, который является основным прогностическим фактором, так как женщины имеют трехкратный риск снижения зрения по сравнению с мужчинами и нуждаются в лечении [15].

Другим важным признаком НФ 1-го типа являются меланоцитарные доброкачественные гамартомы радужки, называемые узелками Лиша. Их окраска варьирует от светло-желтого до коричневого цвета, они выглядят как четко выраженные, гладкие двусторонние куполообразные возвышения, выступающие на поверхность радужки. Они могут быть видны без увеличения, однако исследование при помощи щелевой лампы или дерматоскопа может помочь при дифференцировке их от невусов радужки (см. таблицу), которые представляют собой плоские или минимально приподнятые плотно пигментированные образования с размытыми краями [17].

Дифференциальный диагноз узелков Лиша по дерматоскопическим признакам [16]

Считается, что узелки Лиша не вызывают каких-либо офтальмологических осложнений. Они обычно возникают в первые 10 лет жизни, это наиболее распространенные глазные клинические проявления у взрослых старше 20 лет с НФ 1го типа, и в отличие от пятен цвета кофе с молоком множественные узелки Лиша более специфичны для периферического НФ, т.е. для НФ 1-го типа. Важно подчеркнуть, что при центральном НФ, преимущественно НФ 2-го типа, они отсутствуют.

Реже у пациентов с НФ 1-го типа встречаются такие симптомы поражения гипоталамуса, как нарушение аппетита или сна. Массивные поражения могут сдавливать третий желудочек мозга, что приводит к обструктивной гидроцефалии, сопровождаемой головной болью, тошнотой и рвотой [18].

Ортопедические проявления НФ 1-го типа

Генерализованные аномалии скелета включают остеопению, остеопороз, остеомаляцию, низкий рост и макроцефалию.

Очаговые ортопедические патологии НФ, которые обычно проявляются рано, включают деформации позвоночника, такие как сколиоз и кифосколиоз, врожденные деформации и псевдоартроз большеберцовой кости и костей предплечья, деформации грудной клетки и опухоли мягких тканей.

Очаговые аномалии скелета встречаются реже, чем генерализованные [19].

Врожденный псевдоартроз может клинически проявляться при рождении, причем наиболее типичным проявлением является деформация большеберцовой кости.

Истончение и ангуляция длинных трубчатых костей могут происходить и в раннем детстве, и в подростковом возрасте, обычно с выраженной прогрессирующей передней деформацией большеберцовой кости [20].

Деформации позвоночника являются наиболее частым поражением опорно-двигательного аппарата при НФ 1-го типа. Предложенные этиологические теории развития поражения позвоночника включает эрозию или инфильтрацию позвоночника нейрофибромами, первичную мезодермальную дисплазию, остеомаляцию и эндокринные нарушения [21, 22].

Обнаружение сколиоза у ребенка младше 10 лет свидетельствует о быстром прогрессировании заболевания и ухудшает прогноз. Сколиоз, обнаруженный в подростковом возрасте, гораздо реже требует хирургического вмешательства [23].

Фронтальная декомпенсация позвоночника при НФ обычно классифицируется на недистрофический и дистрофический типы на основании отсутствия или наличия скелетной дисплазии при рентгенологической оценке, при этом клинические и рентгенологические особенности недистрофического типа аналогичны идиопатическому сколиозу [24]. У всех пациентов следует проводить тщательный поиск доказательств структурных изменений, поскольку прогноз и лечение сколиотической деформации во многом зависят от наличия диспластических признаков. Дистрофические признаки включают клинообразную деформацию одного или нескольких тел позвонков, заострение края и истончение ребер, веретенообразную деформацию поперечных отростков, околопозвоночные или внутрипозвоночные мягкотканные образования, ротацию позвонков, иногда приводящую к подвывиху или вывиху, расширение межпозвоночных отверстий. Как правило, чем тяжелее дистрофические изменения, выявленные в телах позвонков, тем выше вероятность увеличения сколиотической кривизны [23].

Критерии для постановки диагноза НФ 1-го типа

Верификация клинического диагноза требует наличия не менее 2 из 7 критериев для подтверждения диагноза НФ 1-го типа, однако многие из этих признаков появляются только в более позднем детском или подростковом возрасте, и, таким образом, подтверждение диагноза часто откладывается на годы, несмотря на имеющиеся подозрения.

Существует 7 основных клинических критериев, используемых для диагностики НФ 1-го типа. Должны присутствовать 2 и более из следующих признаков:

1) 6 или более «кофейных» пятен диаметром более 5 мм у пациентов в препубертатном возрасте и более 15 мм в постпубертатном возрасте;

2) 2 и более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма;

3) эфелидоподобные пятна (>2) в подмышечной или паховой области;

4) оптическая глиома;

5) 2 и более узелка Лиша;

6) отличительное костное поражение (например, дисплазия клиновидной кости, истончение кортекса трубчатых костей) с псевдоартрозом или без него;

7) наличие родственника первой степени (например, мать, отец, сестра, брат) с диагностированным НФ 1-го типа.

Лабораторные исследования при НФ 1-го типа

Диагноз НФ 1-го типа обычно ставят клинически, однако молекулярно-генетическое тестирование может быть полезно для постановки диагноза у более молодых пациентов, у которых выявлен лишь 1 клинический признак, такой как множественные пятна цвета кофе с молоком, а также при отсутствии семейного анамнеза НФ.

Секвенирование гена нейрофибромина обеспечивает наивысшую частоту выявления и может достигать 95% [25].

Измерение уровней катехоламинов (норэпинефрин и адреналин), а также их метаболитов (норметанефрин, метанефрин и ванилилминдальная кислота), измеренные в суточной моче, являются чувствительными биохимическими скрининговыми тестами для верификации феохромоцитомы, особенно при наличии эпизодов повышения артериального давления [25].

Катехоламины плазмы крови также могут быть измерены с помощью жидкостной хроматографии. Измерение свободного метанефрина в плазме является более чувствительным при обнаружении феохромоцитомы, чем катехоламинов в плазме [25, 26].

Визуализирующие методы

1. Рентгенография, позволяющая обнаружить костные аномалии, связанные с НФ 1-го типа.

2. МРТ и КТ для оценки поражения зрительных нервов, размера желудочков, гидроцефалии, оценки паренхимы головного мозга на предмет опухолевого поражения, выявление опухолей средостения, опухолей спинного мозга, глубоких плексиформных нейрофибром, нейрофибром плечевого или крестцового сплетения, феохромоцитомы [25].

3. Позитронную эмиссионную томографию с 18F-фтордезоксиглюкозой можно использовать для наблюдения за злокачественными периферическими опухолями нервных оболочек для оценки во время и после терапии [25].

4. Сцинтиграфия с галлием-67 может быть использована в качестве скринингового метода для пациентов с НФ, особенно для пациентов с крупными плексиформными нейрофибромами, когда есть опасения относительно одной области или более, подвергшихся злокачественной трансформации [25].

Другие тесты

Электроэнцефалография показана пациентам с судорогами. У пациентов с НФ 1-го типа приступы встречаются на 4–7% чаще, чем в общей популяции.

Осмотр с помощью щелевой лампы у офтальмолога на предмет наличия узелков Лиша [15, 28].

Представляем собственное клиническое наблюдение.

На прием обратилась пациентка С., 25 лет, с жалобами на высыпания на коже туловища и лица, представленные множественными узелками диаметром до 1,5 см с ровными, округлыми краями, на широком основании, телесного цвета, с гладкой поверхностью; высыпания в виде пятен цвета кофе с молоком на коже туловища и подмышечных областей размером до 8 см с неровными, четкими контурами, гладкой поверхностью; деформацию позвоночника, существующую с детства.

Из анамнеза известно, что пятна начали появляться в раннем детском возрасте, появлению пятен ничего не предшествовало. В детской поликлинике по месту жительства выставлен диагноз: «множественные очаги гиперпигментации. Витилиго?», рекомендовано наблюдение. Со слов матери помнит, что некоторые очаги самопроизвольно разрешались, однако затем появлялись вновь. В последующем отметила появление более мелких светло-коричневых пятен на коже подмышечных впадин, которые также имели тенденцию к саморазрешению и повторному появлению. В возрасте 8 лет на коже живота впервые отметила появление узелка телесного цвета, который со временем увеличивался в размерах, в связи с чем повторно обратилась в поликлинику по месту жительства, где был выставлен диагноз «дермальный невус кожи живота», рекомендовано наблюдение. В пубертатном периоде отметила резкое увеличение количества подобных узелков на коже туловища, лица, конечностей. Самостоятельно обращалась к хирургу для удаления некоторых узелков в связи с локализацией в местах трения и давления. Гистологического исследования не проводилось. Около 2 лет назад отметила увеличение размера предплечья левой руки, постепенно кожа в этом месте приобрела синюшный оттенок, размер предплечья постепенно продолжает увеличиваться, отмечала болезненность при пальпации.

Из анамнеза жизни известно, что пациентка проживает в другом регионе, работает, детей нет.

Status localis. Процесс носит распространенный характер, представлен множественными нейрофибромами диаметром до 1,5 см, телесного цвета с гладкой поверхностью (см. рисунок, а). При пальпации безболезненные, симптом петли у некоторых нейрофибром «+». Помимо этого, на коже туловища отмечены пятна цвета кофе с молоком с четкими неровными контурами, диаметром до 8 см (см. рисунок, б).

Нейрофиброматоз (фото из клинического архива А.А. Вашкевич).

На коже подмышечных областей множественные мелкие светло-коричневые пятна диаметром до 0,2 см (эфелидоподобные) (см. рисунок, в).

Осмотр офтальмолога: гамартомы радужки (узелки Лиша).

С учетом данных анамнеза, объективного осмотра, а также наличия 6 из 7 критериев для постановки диагноза, выставлен диагноз: НФ 1-го типа.

Кроме того, отмечена сколиотическая деформация позвоночника (см. рисунок, д). В связи с этим пациентка проконсультирована травматологом-ортопедом. Выполнена рентгенография в прямой и боковой проекциях. В прямой проекции определена С-образная правосторонняя грудопоясничная сколиотическая деформация, угол Кобба 21^о, что соответствует 2-й степени по классификации В.Д. Чаклина. Такая степень деформации без прогрессирования и нарастания неврологической симптоматики не требует хирургической коррекции и может вестись консервативно с помощью постоянного ношения жесткого ортеза.

Пациентке рекомендованы консультация медицинского генетика, невролога, выполнение МРТ головного мозга, анализ мочи на катехоламины для исключения наличия феохромоцитомы, и сцинтиграфия с галлием-67 для оценки глубины поражения в области образования плексиформной нейфибромы, динамическое наблюдение 1 раз в полгода.

Заключение

Несмотря на то, что НФ относится к редким заболеваниям, знание этой патологии необходимо врачам-дерматологам, так как, кроме косметического дефекта, отмечается поражение других жизненно важных органов и систем, нередко с довольно тяжелыми последствиями, что требует постоянного динамического наблюдения, своевременной коррекции и постановки на учет у соответствующих специалистов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.