Введение

Анализ статистических данных показывает, что в структуре дерматопатологий розацеа занимает 7-е место, при этом мировая статистика указывает на 5% распространенность дерматоза среди всех дерматологических диагнозов [1—3]. Важно отметить, что изменения психоэмоционального состояния пациентов, обусловленные косметическим дефектом на коже лица, регистрируют у большей части (около 80%) больных с розацеа, что проявляется лабильностью эмоционального фона и повышенной раздражительностью, утомляемостью, утратой способности к длительному умственному и физическому напряжению, депрессией и, как следствие, формированием проблем во взаимоотношениях с близкими людьми и коллегами по работе [4—6]. С учетом того, что первые симптомы заболевания появляются в возрасте максимальной социально-физической активности, розацеа можно включить в спектр важных социальных проблем [7]. В связи со сказанным основной задачей врача при ведении пациентов с хроническим дерматозом является не только назначение топических препаратов, но и индивидуальный подбор фармакокорректора психоэмоционального статуса больных с розацеа с целью достижения стойкой ремиссии.

Проведенные нами ранее исследования показали, что при розацеа у пациентов наблюдаются нарушения прооксидантно-антиоксидантного равновесия в сторону накопления продуктов липопероксидации [8, 9]. Эти маркеры оксидативного стресса (малоновый диальдегид, гидроперекиси липидов и др.), концентрация которых увеличивается к окончанию периода ремиссии, мы обозначили как предикторы рецидивов розацеа. Следовательно, назначение фармакокорректоров с антиоксидантной активностью, в частности комбинированного сукцинатсодержащего препарата Цитофлавин производства НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия (МНН: инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота), является целесообразным для нормализации антиоксидантного статуса больных с розацеа, что подтверждено результатами клинических исследований. С учетом того, что Цитофлавин увеличивает синтез АТФ за счет наличия энергетического субстрата в рецептуре препарата (янтарная кислота) и улучшает энергетический статус клетки [10], стабилизирует метаболические процессы в ЦНС, улучшая интеллектуальные и мнестические функции и, как следствие, качество жизни, изучение эффективности препарата, включенного в стандартную терапию розацеа, для коррекции психоэмоционального состояния больных с розацеа, на наш взгляд, представляет интерес.

Цель исследования — анализ корреляционных взаимосвязей между параметрами психологического состояния и дерматологическими индексами у пациентов с розацеа на фоне стандартной терапии и терапии, дополненной Цитофлавином.

Материал и методы

Проведено проспективное контролируемое открытое рандомизированное исследование в соответствии с Правилами проведения качественных клинических испытаний (GCP) (ОСТ №42-511—99 от 29.12.1998), положениями Хельсинкской декларации и руководства по надлежащей клинической практике (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Human Use — ICH-GCP), и с разрешения этического комитета ФГБОУ ВО «Амурская ГМА» Минздрава России (протокол от 03.10.18).

Все пациенты (n=46), включенные в исследование, являлись представителями женского пола, поскольку розацеа — заболевание, встречающееся преимущественно у женщин (согласно данным литературы, соотношение больных розацеа среди лиц женского и мужского полов составляет 4:1 [7, 11]).

Критерии включения в исследование: неврастения (повышенная раздражительность, утомляемость, утрата способности к длительному умственному и физическому напряжению), установленная на основании жалоб, анамнеза и тестирования у больных с верифицированным диагнозом «розацеа» (L71 по МКБ-10); адекватные показатели деятельности сердечно-сосудистой, дыхательной и мочевыделительной систем; письменное добровольное информированное согласие.

Критерии исключения: отказ от подписания информированного согласия; возраст пациентов до 18 лет; беременность, кормление грудью; острые инфекции, в том числе гепатит B и C, ВИЧ; тяжелые сопутствующие заболевания внутренних органов; тяжелая степень розацеа; сопутствующая вирусная, бактериальная и грибковая патология на коже лица; длительное лечение местными стероидными средствами в анамнезе; гиперчувствительность к препарату Цитофлавин.

У пациенток с розацеа в возрасте 39,6 (26; 54) года, включенных в исследование, течение заболевания соответствовало легкой (72%) и средней (28%) степени тяжести; преимущественно эритематозно-телеангиэктатическая форма розацеа зарегистрирована у 35 женщин, папуло-пустулезная — у 11. Все больные рандомизированы на две группы: пациентки контрольной группы (n=20) получали стандартную терапию (при эритематозно-телеангиэктатической форме — азелаиновая кислота гель 15% или крем 20%, на пораженные участки кожи 2 раза в сутки, утром и вечером ежедневно в течение всего периода наблюдения, при папуло-пустулезной форме — метронидазол гель 0,75% или крем 1% на пораженные участки кожи 2 раза в сутки, утром и вечером или азелаиновая кислота гель 15% или крем 20% на пораженные участки кожи 2 раза в сутки, утром и вечером ежедневно в течение всего периода наблюдения); в основной группе (n=26) стандартная терапия дополнена введением препарата Цитофлавин внутрь по 2 таблетки (600 мг по сукцинату) 2 раза в сутки в течение 21 дня.

Все исследуемые параметры оценивали до и через 3 нед терапии: текущее психологическое состояние пациенток — с помощью опросника САН (самочувствие, активность, настроение) [12]; дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) — с использованием теста A. Finlay, G. Khan в модификации Н.Г. Кочергина [13]; дерматологический индекс шкалы симптомов (ДИШС) — по выраженности эритемы, телеангиоэктазий, сухости, шелушения, папул и пустул (в баллах) [14]; клиническую эффективность лечения — по критериям Investigator’s Global Assessment (IGA). Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica v.6.0 («Statsoft Inc.», США). Различия количественных показателей между исследуемыми независимыми группами анализировали с помощью t-критерия Стьюдента. Анализ различия частот в двух независимых группах проводили с помощью критерия Пирсона χ². Исследование связи между количественными признаками осуществляли при помощи парного коэффициента линейной корреляции Пирсона (r), где r=0,7—1,0 — сильная зависимость, r=0,69—0,3 — умеренная, r<0,29 — слабая. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости принимался равным 0,05.

Результаты и обсуждение

Оценка динамики клинических симптомов розацеа с использованием ДИШС показала (рис. 1, 2), что в контрольной группе пациенток (стандартная терапия) редукция эритемы к концу 3-й недели терапии зарегистрирована у 26,7% пациенток, в основной (стандартная терапия + Цитофлавин) — у 75,0%, телеангиэктазии регрессировали соответственно у 36,4 и 70,6%, сухость и шелушение — у 42,9 и 85,0%, папулы и пустулы — у 40,0 и 66,7%.

Рис. 1. Динамика клинических симптомов розацеа на фоне стандартной терапии.

Здесь и на рис. 2: 0 — симптомы отсутствуют, 1 — симптомы слабо выражены, 2 — симптомы умеренно выражены, 3 — симптомы резко выражены.

Рис. 2. Динамика клинических симптомов розацеа на фоне стандартной терапии, дополненной Цитофлавином.

Клинические проявления дерматоза снижают качество жизни больных розацеа, что подтверждает оценка ДИКЖ: самостоятельные ответы пациенток на тест свидетельствовали о снижении ДИКЖ на 33,1% в процессе стандартной терапии, на 42,9% — при стандартной терапии с включением Цитофлавина (см. таблицу).

Динамика дерматологического индекса качества жизни у пациенток контрольной и основной групп (M±m)

Примечание. * — достоверность различия показателей по сравнению с показателями до лечения (p<0,05).

Анализ корреляционных связей между самочувствием, активностью, настроением и дерматологическими индексами позволил зарегистрировать обратную по направлению связь во всех парах, что свидетельствует об улучшении текущего психологического состояния в ответ на снижение значений дерматологических индексов в процессе лечения (рис. 3). В контрольной группе сильная обратная связь установлена в парах IGA и настроение (r=–0,75 при p<0,05), ДИШС и настроение (r=–0,72 при p<0,05). ДИКЖ оказывает влияние на все показатели текущего психологического состояния, что выражается обратной умеренной взаимосвязью с самочувствием, активностью и настроением (r=–0,56, r=–0,65 и r=–0,64 соответственно при p<0,05). Аналогичная по силе и направлению зарегистрирована связь между ДИШС и самочувствием (r=–0,64 при p<0,05).

Рис. 3. Корреляционные связи между самочувствием, активностью, настроением и дерматологическими индексами у больных розацеа, получавших стандартную терапию.

Здесь и на рис. 4: сильная обратная связь (r=–0,7—1,0), умеренная обратная связь (r=–0,3—0,69).

Дополнение стандартной терапии Цитофлавином привело к формированию большего количества сильных обратных корреляционных связей (рис. 4), которые установлены между самочувствием и всеми дерматологическими индексами (IGA, ДИШС, ДИКЖ) на фоне аналогичных по силе и направлению взаимосвязей между настроением и IGA, ДИШС (r=–0,80 и r=–0,75 соответственно при p<0,05). Несколько уступают по силовой характеристике обратные связи в парах активность и ДИКЖ, настроение и ДИКЖ (r=–0,65 и r=–0,62 соответственно при p<0,05), что соответствует снижению значения ДИКЖ на фоне повышения активности и настроения.

Рис. 4. Корреляционные связи между самочувствием, активностью, настроением и дерматологическими индексами у больных розацеа, получавших стандартную терапию, дополненную Цитофлавином.

Таким образом, включение в стандартную терапию розацеа сукцинатсодержащего препарата Цитофлавин позволяет улучшить психологическое состояние больных, корреляционно связанное с дерматологическими индексами, что обусловлено антиоксидантным, антигипоксантным, мембраностабилизирующим, психокорригирующим эффектами препарата и наглядно можно проиллюстрировать представленными ниже собственными клиническими наблюдениями.

Клиническое наблюдение 1

Больная О., 34 лет, при обращении жалобы на периодические высыпания в области носогубного треугольника, покраснение лица, сопровождаемое зудом и жжением.

Анамнез заболевания: больна около 4 лет, первые высыпания в области лица появились на фоне психоэмоционального напряжения. Употребление острой пищи и вина, инсоляции, предменструальный синдром на протяжении последних 3 лет сопровождались возникновением гиперемии и зудом. К врачу не обращалась, лечилась самостоятельно антигистаминным препаратом диметинден (фенистил) местно, что приносило небольшое облегчение. За последний год жалобы участились, эритема лица приобрела стойкий характер. На фоне косметического дефекта на лице больная испытывала ухудшение психологического состояния, появилась раздражительность, нарушился сон, начались конфликты в семье и недопонимание с коллегами на работе. За медицинской помощью не обращалась, на консультацию к дерматологу пришла впервые.

Анамнез жизни: питание регулярное и без ограничений; вредные привычки отрицает; сопутствующие заболевания — хронический гиперацидный гастрит.

Аллергологический анамнез спокоен.

Лимфатические узлы не увеличены, безболезненны. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки обычной окраски, влажные, эластичность кожи не изменена, тургор сохранен. Волосяной покров по женскому типу.

Status localis: на коже носогубного треугольника и подбородка эритема ярко-розового цвета без четких границ, единичные папулы (рис. 5). Второй фототип кожи по Фитцпатрику. Видимые слизистые оболочки без высыпаний, ногтевые пластины не изменены. Кожный покров туловища, верхних и нижних конечностей без высыпаний, обычной окраски.

Рис. 5. Пациентка О., 34 лет, до лечения.

Субъективно: пациентка достаточно легко идет на контакт, однако испытывает напряжение при формулировке жалоб. Основные жалобы предъявляет на периодически появляющееся покраснение кожи лица и зуд, сопровождаемый раздражительностью и агрессией по отношению к окружающим. Больная связывает появление эритемы и зуда с конфликтными ситуациями и погрешностями в питании, инсоляциями.

IGA 3 балла, ДИШС 8 баллов, ДИКЖ 12 баллов.

Пациентке выставлен диагноз: розацеа, эритематозно-телеангиэктатический подтип, средней степени тяжести. Диагноз по МКБ: L71.

Результаты клинико-диагностического обследования: показатели клинического и биохимического анализов крови в пределах нормы.

Результаты исследования параметров антиоксидантного статуса: в плазме крови гидроперекиси липидов 44,5 нмоль/мл, диеновые конъюгаты 49,2 нмоль/мл, малоновый диальдегид 6,0 нмоль/мл, церулоплазмин 19,8 мкг/мл, витамин E 40,4 мкг/мл, каталаза 102 ммоль H₂O₂ л^–1с^–1.

Исследование на Demodex folliculorum: не обнаружен.

Оценка психоэмоционального статуса: неуверенность в себе — 4 балла, раздражительность — 5 баллов, замкнутость — 4 балла, страх ухудшения здоровья — 3 балла, отсутствие интереса к жизни окружающих — 3 балла, трудности общения с друзьями — 3 балла, депрессия — 4 балла, нарушение сна — 2 балла (согласно опроснику качества жизни по С.И. Довжанскому). Результаты тестирования по методике САН: самочувствие — 3 балла, активность — 3 балла, настроение — 4 балла.

Назначено лечение: азелаиновая кислота гель 15% утром, азелаиновая кислота крем 20% вечером на пораженные участки кожи ежедневно на предварительно очищенную кожу тонким слоем в течение 3 нед наблюдения. Пациентке рекомендовано ограничение/исключение инсоляций, продуктов питания, напитков и лекарственных препаратов, индуцирующих эритему лица, агрессивных косметологических процедур.

Через 3 нед лечения больная отметила улучшение, зуд не беспокоит. На лице сохраняются единичные расширенные сосуды, телеангиэктазии, очень легкая эритема (рис. 6).

Рис. 6. Пациентка О., 34 лет, через 3 нед стандартной терапии.

IGA 1 балл («почти чисто»), ДИШС 2 балла (редукция ДИШС 75%), ДИКЖ 8 баллов (снижение показателя 33%).

Результаты клинико-диагностического обследования: показатели клинического и биохимического анализов крови в пределах нормы.

Результаты исследования параметров антиоксидантного статуса: в плазме крови гидроперекиси липидов 40,2 нмоль/мл, диеновые конъюгаты 46,0 нмоль/мл, малоновый диальдегид 5,7 нмоль/мл, церулоплазмин 22,4 мкг/мл, витамин E 42,8 мкг/мл, каталаза 106 ммоль H₂O₂ л^–1с^–1.

Оценка психоэмоционального статуса: неуверенность в себе — 1 балл, раздражительность — 2 балла, замкнутость — 1 балл, страх ухудшения здоровья — 1 балл, отсутствие интереса к жизни окружающих — 1 балл, трудности общения с друзьями — 1 балл, депрессия — 2 балла, нарушение сна — 1 балл (согласно опроснику качества жизни по С.И. Довжанскому). Результаты тестирования по методике САН: самочувствие — 4 балла, активность — 4 балла, настроение — 4 балла.

Рекомендована поддерживающая терапия азелаиновой кислотой, гель 15%, 1—2 раза в день наружно в течение 6 мес; даны рекомендации по ограничению/исключению воздействия триггерных факторов: метеорологических факторов (высокие и низкие температуры, холодный ветер и др.), инсоляции, продуктов питания, напитков и лекарственных препаратов, индуцирующих эритему лица, агрессивных косметологических процедур (физические и химические пилинги, дермабразия, растирающие процедуры, термоактивные маски и др.).

Клиническое наблюдение 2

Больная Т., 28 лет, при обращении жалобы на покраснение лица, сопровождаемые зудом и жжением.

Анамнез заболевания: считает себя больной около 1,5 лет, когда впервые появилась стойкая эритема на лице в области носогубного треугольника после употребления красного вина. В течение последних 10 мес предменструальный синдром, употребление острой и копченой пищи, стрессовые ситуации сопровождались преходящей гиперемией и зудом. К врачу не обращалась, самолечением не занималась, дерматологические симптомы регрессировали самостоятельно. В последний месяц эритема лица приобрела стойкий характер. Пациентка стала испытывать раздражительность, неуверенность в себе, общение с друзьями не приносило прежнего удовлетворения и положительных эмоций. Обратилась к дерматологу впервые.

Анамнез жизни не отягощен.

Аллергологический анамнез спокоен.

Лимфатические узлы не увеличены, безболезненны. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки обычной окраски, влажные, эластичность кожи не изменена, тургор сохранен. Волосяной покров по женскому типу.

Status localis: на коже носогубного треугольника и щек эритема ярко-розового цвета без четких границ, единичные папулы (рис. 7). Видимые слизистые оболочки без высыпаний, ногтевые пластины не изменены. Второй фототип кожи по Фитцпатрику. Кожный покров туловища, верхних и нижних конечностей без высыпаний, обычной окраски.

Рис. 7. Пациентка Т., 28 лет, до лечения.

Субъективно: пациентка легко идет на контакт. Основные жалобы предъявляет на периодически появляющееся покраснение кожи лица и зуд, сопровождаемые раздражительностью. Больная связывает появление эритемы и зуда с предменструальным синдромом и погрешностями в питании.

IGA 3 балла, ДИШС 7 баллов, ДИКЖ 11 баллов.

Пациентке установлен диагноз: розацеа, эритематозно-телеангиэктатический подтип, легкой степени тяжести. Диагноз по МКБ: L71.

Результаты клинико-диагностического обследования: показатели клинического и биохимического анализов крови в пределах нормы.

Результаты исследования параметров антиоксидантного статуса: в плазме крови гидроперекиси липидов 37,0 нмоль/мл, диеновые конъюгаты 44,8 нмоль/мл, малоновый диальдегид 6,3 нмоль/мл, церулоплазмин 24,5 мкг/мл, витамин E 43,9 мкг/мл, каталаза 94 ммоль H₂O₂ л^–1с^–1.

Исследование на Demodex folliculorum: не обнаружен.

Оценка психоэмоционального статуса: неуверенность в себе — 4 балла, раздражительность — 4 балла, замкнутость — 3 балла, страх ухудшения здоровья — 2 балла, отсутствие интереса к жизни окружающих — 2 балла, трудности общения с друзьями — 2 балла, депрессия — 2 балла, нарушение сна — 1 балл (согласно опроснику качества жизни по С.И. Довжанскому). Результаты тестирования по методике САН: самочувствие — 3 балла, активность — 3 балла, настроение — 3 балла.

Назначено лечение: азелаиновая кислота гель 15% утром, азелаиновая кислота крем 20% вечером на пораженные участки кожи ежедневно на предварительно очищенную кожу тонким слоем в течение 3 нед. Дополнительно назначен препарат Цитофлавин внутрь по 2 таблетки (600 мг по сукцинату) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Пациентке рекомендовано ограничение/исключение продуктов питания, напитков и лекарственных препаратов, индуцирующих эритему лица, инсоляций, агрессивных косметологических процедур.

Через 3 нед лечения больная отметила значительное улучшение, зуд не беспокоит, гиперемия отсутствует. На лице зафиксирован единичный элемент (рис. 8).

Рис. 8. Пациентка Т., 28 лет, через 3 нед стандартной терапии, дополненной Цитофлавином.

IGA 0 баллов («чисто»), ДИШС 1 балл (редукция ДИШС 86%), ДИКЖ 6 баллов (снижение показателя 46%).

Результаты клинико-диагностического обследования: показатели клинического и биохимического анализов крови в пределах нормы.

Результаты исследования параметров антиоксидантного статуса: в плазме крови гидроперекиси липидов 31,1 нмоль/мл, диеновые конъюгаты 37,2 нмоль/мл, малоновый диальдегид 4,9 нмоль/мл, церулоплазмин 34,8 мкг/мл, витамин E 50,3 мкг/мл, каталаза 113 ммоль H₂O₂ л^–1с^–1.

Оценка психоэмоционального статуса: неуверенность в себе — 0 баллов, раздражительность — 1 балл, замкнутость — 0 баллов, страх ухудшения здоровья — 0 баллов, отсутствие интереса к жизни окружающих — 0 баллов, трудности общения с друзьями — 1 балл, депрессия — 0 баллов, нарушение сна — 0 баллов (согласно опроснику качества жизни по С.И. Довжанскому). Результаты тестирования по методике САН: самочувствие — 5 баллов, активность — 5 баллов, настроение — 5 баллов.

Лечение пациентка перенесла очень хорошо, не отмечала каких-либо побочных или нежелательных явлений при применении сукцинатсодержащего препарата Цитофлавин.

Даны рекомендации по ограничению/исключению воздействия триггерных факторов: метеорологических факторов (высокие и низкие температуры, холодный ветер и др.), инсоляции, продуктов питания, напитков и лекарственных препаратов, индуцирующих эритему лица, агрессивных косметологических процедур (физические и химические пилинги, дермабразия, растирающие процедуры, термоактивные маски и др.).

Таким образом, представленные клинические наблюдения указывают на преимущества стандартной терапии розацеа с включением сукцинатсодержащего корректора, что обосновано более выраженной нормализацией психоэмоционального статуса, редукцией клинических проявлений дерматоза на фоне хорошей переносимости препарата и отсутствием побочных эффектов, и позволяют рекомендовать Цитофлавин к дальнейшему изучению в клинической дерматологии.

Выводы

1. Установлено наличие корреляционных связей между параметрами психологического состояния и дерматологическими индексами при розацеа. Дополнение стандартной терапии дерматоза сукцинатсодержащим препаратом Цитофлавин приводит к формированию большего количества сильных корреляционных связей между показателями психоэмоционального статуса и клиническими проявлениями розацеа по сравнению с больными группы контроля.

2. Включение в стандартную терапию розацеа Цитофлавина (2 таблетки 2 раза в день внутрь в течение 21 дня) приводит к положительной динамике клинической картины заболевания, что позитивно влияет на самочувствие, активность, настроение и превосходит аналогичную динамику у пациенток контрольной группы.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.В. Симонова

Сбор и обработка материала — М.А. Котельникова

Статистическая обработка — М.А. Котельникова, Н.В. Симонова

Написание текста — Н.В. Симонова

Редактирование — Н.В. Симонова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — N.V. Simonova

Collecting and interpreting the data — M.A. Kotelnikova

Statistical analysis — M.A. Kotelnikova, N.V. Simonova

Drafting the manuscript — N.V. Simonova

Revising the manuscript — N.V. Simonova