Использование генно-инженерных биологических препаратов при лечении псориаза в пандемию COVID-19

Возникшая пандемия вызвала значительные опасения у дерматологов за здоровье пациентов, среди которых особое внимание привлекли к себе больные псориазом. Псориаз является высокораспространенным заболеванием, затрагивающим около 3% мировой популяции, и все чаще признается как системный иммуноопосредованный процесс, вовлекающий не только кожные покровы и опорно-двигательную систему. Обнаружено, что широкий спектр воспалительных продуктов, являющихся причиной псориатических эффлоресценций, при попадании в общий кровоток способствуют системному воспалению. Косвенным подтверждением этого является значительное количество коморбидных болезней, часто встречаемых у больных псориазом, а обнаруживаемые общие генетические и иммуновоспалительные пути уже сейчас частично объясняют эту взаимосвязь [1, 2]. Имеющиеся знания указывают на то, что наличие псориаза может стать предрасполагающим фактором для тяжелого течения COVID-19 по следующим причинам:

— ассоциированное с псориазом системное воспаление является независимым фактором повышенного риска смерти и способно стать причиной развития и/или усугубления цитокинового шторма при инфицировании SARS-CoV-2 [3, 4];

— существование у больных повышенного риска возникновения инфекционных заболеваний, требующих госпитализации. При этом из всех инфекций эта ассоциация была наиболее сильной для респираторных и напрямую зависела от тяжести псориаза [4];

— обнаруживаемые при псориазе нарушения в регуляции RAAS с повышением уровней ACE, связанных с активностью процесса [5];

— частое наличие коморбидных состояний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, сахарный диабет и злокачественные новообразования, являющихся факторами риска неблагоприятного исхода инфекции SARS-CoV-2 [6, 7];

— помимо прочего, приблизительно у каждого 6-го больного псориаз протекает в среднетяжелой или тяжелой форме и требует для контроля болезни длительного использования системной терапии, способной изменить иммунный ответ на новый коронавирус в виде повышенной восприимчивости к инфекции и/или худшего прогноза COVID-19 [2, 4].

В то время как применение традиционных системных методов лечения, включающих метотрексат, циклоспорин, ацитретин и сложные эфиры фумаровой кислоты, ограничено значительными побочными эффектами и/или низкой эффективностью, более глубокое понимание патогенеза псориаза позволило внедрить в практику несколько высокоэффективных биологических препаратов, революционизировать лечение и удовлетворить потребности этой популяции пациентов [8, 9].

Первыми биологическими препаратами, использованными для терапии псориаза, стали ингибиторы TNF [10]. Хотя их введение трансформировало лечение заболевания, у большинства пациентов они не обеспечивают полного клиренса кожных покровов [11, 12]. Кроме того, пациенты часто прекращают прием лекарственных средств из-за побочных эффектов и потери ответа [10]. Несмотря на это, их применение все еще актуально. К таким препаратам относятся адалимумаб, цертолизумаб, этанерцепт и инфликсимаб. Позже арсенал дерматологов пополнил устекинумаб, нацеленный на IL-12/23 [13].

Открытие сигнального пути IL-23/Th17 в патогенезе псориатического процесса сделало псориаз одним из наиболее эффективно лечимых хронических воспалительных заболеваний [3]. Верность последнего утверждения доказывается высокими показателями клинической эффективности, включая PASI 100, которые могут быть достигнуты с помощью современных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), направленных на IL-17, рецептор IL-17 и IL-23 [14]. Утвержденными ингибиторами сигнального пути IL-17 являются нетакимаб, секукинумаб и иксекизумаб, которые нейтрализуют IL-17A, и бродалумаб, нацеленный на рецептор IL-17A (IL-17RA) [10, 15]. К используемым ингибиторам IL-23 относятся гуселкумаб, тилдракизумаб и рисанкизумаб [10].

Несмотря на очевидную важность эффективности лекарственных средств, в контексте возникшей пандемии особенно остро встал вопрос безопасности используемой терапии. Возникающая широкая иммуносупрессия при использовании классических иммунодепрессантов, таких как метотрексат и циклоспорин, влияет на большое количество разных медиаторов воспаления и может препятствовать привлечению и дифференцировке иммунных клеток, необходимых для элиминации вируса. Как результат их применение увеличивает риски заражения, персистенции и реактивации вирусной инфекции и способно неблагоприятно повлиять на исход COVID-19 [16, 17].

Крупные исследования с ингибиторами TNF, IL-12/23, IL-23 и IL-17 показывают, что существует незначительное увеличение риска развития инфекций верхних дыхательных путей [18]. Тем не менее известно, что таргетное воздействие используемых при псориазе ГИБП существенно не влияет на эффективность противовирусного иммунного ответа [19] и что путем ингибирования специфических медиаторов иммунных реакций мы можем контролировать системное воспаление при ряде иммунноопосредованных заболеваний [20]. Этот факт наряду со сведениями о возникновении цитокинового шторма у инфицированных имел основополагающее значение для рассмотрения вопроса о возможности и целесообразности продолжения эффективного лечения пациентов с псориазом ГИБП во время пандемии и в случае заражения SARS-CoV-2 [21, 22].

За относительно короткий период опубликовано несколько официальных и неофициальных рекомендаций, регулирующих иммуномодуляторную терапию в «эру COVID-19» [23]. В марте 2020 г. Американская академия дерматологии (American Academy of Dermatology, AAD), Национальный фонд псориаза (National Psoriasis Foundation, NPF) и Международный совет по вопросам псориаза (International Psoriasis Council, IPC) выпустили предварительные рекомендации по ведению пациентов в период коронавирусной пандемии. Все они сообщали, что в настоящее время недостаточно доказательств в поддержку прекращения терапии ГИБП у пациентов без наличия симптомов или подтвержденного диагноза COVID-19 [24–26]. Согласно данным рекомендациям, лечащий врач должен обсудить с пациентом потенциальные преимущества и риски как начала, так и продолжения лечения в каждом случае, принимая во внимание такие факторы, как вероятность инфицирования, степень тяжести псориаза, пожилой возраст и наличие сопутствующих заболеваний, влияющих на тяжесть течения COVID-19 [27]. Основываясь на данных о незначительно увеличенном риске возникновения инфекций верхних дыхательных путей при сравнении с плацебо, AAD, NPF и IPC единогласно рекомендовали прекратить или отложить биологическое лечение у пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 до ее полного излечения [27–29]. В том же месяце группа немецких дерматологов также выпустила рекомендации по использованию системной терапии при псориазе. Уже основываясь на накопившихся знаниях о COVID-19, они предусматривали возможность продолжения биологической терапии у пациентов с обнаруженным SARS-CoV-2. В зависимости от состояния больного они предлагали отложить следующую инъекцию ГИБП на несколько дней или недель после установления диагноза, требуя уделять особое внимание ингибиторам TNF, способным подавлять лихорадку [30]. Французское и Итальянское дерматологические общества не рекомендовали отмену биологического лечения, если у пациентов нет симптомов инфекции [31, 32]. А уже в мае коллектив авторов предложил продолжение использования ингибиторов TNF, IL-12/23, IL-23 и IL-17 при легких симптомах инфекции и прекращение терапии только в случае их утяжеления или высокой температуры [33].

Уже в начале пандемии наблюдаемая корреляция между тяжестью состояния больных COVID-19 и уровнями цитокинов стала основой для рассмотрения возможности модуляции системных иммунных реакций как метода терапии [34]. Хотя применение системных глюкокортикостероидов показало неоднозначные результаты, использование антагонистов IL-1 и IL-6 позволило достигнуть в большинстве тяжелых случаев контроля лихорадки и улучшения дыхательной функции, сформировав вектор для таргетных терапевтических воздействий [35, 36]. Аргументами для выбора данных интерлейкинов стали многочисленные исследования, указывающие на важную роль IL-1 и IL-6 в повреждении легких и инициации синдрома высвобождения цитокинов, а также большое количество публикаций, в которых зафиксированы их повышенные показатели [37].

Среди других часто указываемых цитокинов, повышенные уровни которых обнаруживались в крови и тканях пациентов с COVID-19, были и такие ключевые для псориаза медиаторы, как TNF-α и IL-17 [35, 38]. На основании этих наблюдений выдвинута гипотеза о том, что нацеливание на TNF-α или IL-17 способно положительно повлиять на цитокиновый шторм и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) [38].

TNF-α продуцируется при большинстве воспалительных процессов, особенно в их острой фазе, и играет важную роль в координации и развитии иммунного ответа. Несмотря на значимое иммуномодулирующее влияние, его длительная сверхпродукция оказывает значительные негативные воздействия на организм, наблюдаемые при ряде иммуноопосредованных заболеваний [37, 39]. Кроме того, TNF-α влияет на экспрессию IL-1 и IL-6 и вовлечен в патогенез SARS-CoV-инфекции [37, 40]. Отчеты отдельных ученых не противоречат благоприятному влиянию анти-TNF-терапии при новой коронавирусной инфекции, также проводятся исследования влияния адалимумаба (ChiCTR2000030089) и инфликсимаба у наиболее тяжелых больных COVID-19 (NCT04425538) [39–41].

IL-17 представляет собой плейотропную сигнальную молекулу, участвующую во множестве физиологических и патофизиологических процессов [42]. Многие методы лечения псориаза ингибируют путь IL-17 напрямую (ингибиторы IL-17 и IL-17R) или косвенно (ингибиторы IL-23) [43]. В ответ на любую вирусную респираторную инфекцию, включая COVID-19, IL-17 активирует индукцию цитокинов, в том числе IL-1β, IL-6, TNF-α, хемокинов, матричных металлопротеиназ и факторов роста [43]. При высокой способности к синергизму оказываемое IL-17 влияние может значительно увеличиваться под влиянием цитокиновой среды, обнаруживаемой в пораженном участке, вплоть до развития Th17-индуцированных цитокинового шторма и ОРДС [42, 44, 45]. Согласно мнению многих исследователей, данный интерлейкин является перспективной мишенью для подавления синдрома высвобождения цитокинов при COVID-19, и с этой целью в Китае изучается эффективность иксекизумаба в сочетании с противовирусными препаратами (ChiCTR2000030703) [42, 44–46].

Косвенным подтверждением выдвинутых гипотез являются результаты крупных когортных исследований, демонстрирующие, что больные псориазом, проходящие терапию ингибиторами IL-17, TNF-α, IL-23 или IL-12/23, не демонстрируют более частого развития тяжелых форм COVID-19 или связанных с ней осложнений по сравнению с остальной частью населения [47–50]. Лишь единичные пациенты группы риска требуют лечения COVID-19 в стационарных условиях, при этом ни одного летального исхода среди них не зафиксировано [38, 50–60].

В контексте данного вопроса мы хотим поделиться собственными клиническими наблюдениями за 2 пациентами с псориазом, получавшими лечение блокатором IL-17, секукинумабом, и инфицированными SARS-CoV-2.

Случай 1. Пациентка М., 63 лет, наблюдается в отделении дерматовенерологии и косметологии Поликлиники №1 УДП РФ с диагнозом «артропатический псориаз». Больна на протяжении длительного времени, в течение последних 5 лет отмечается вовлечение опорно-двигательной системы в виде появления болезненности в мелких суставах кистей и стоп, дактилитов. Ранее проводимое лечение стандартными топическими средствами, узкополосным ультрафиолетом спектра Б (УФБ) и пероральными системными препаратами было малоэффективным. На основании тяжелого течения псориаза с поражением социально значимых участков кожи (ладони и подошвы), наличия симптомов псориатической артропатии и торпидности ответа на проводимую ранее терапию с апреля 2019 г. начато лечение секукинумабом. Среди сопутствующей патологии у пациентки наблюдались гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, метаболический синдром, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма. Инициирующий курс и последующие ежемесячные инъекции секукинумаба в дозе 300 мг переносились пациенткой удовлетворительно. Полученными результатами терапии ГИБП стали достижение PASI 70 и значительное уменьшение выраженности симптоматики со стороны опорно-двигательной системы. 13.04.20 проведена очередная подкожная инъекция поддерживающего курса секукинумаба в дозе 300 мг. 15.04.20 во время скрининга на COVID-19 в образцах мазков со слизистых оболочек верхних дыхательных путей обнаружена РНК SARS-COV-2, при этом пациентка отмечала только наличие першения в горле и заложенности носа, легочные симптомы и повышение температуры тела не наблюдались. В связи с клинически легким течением COVID-19 пациентка самоизолирована на дому и получала симптоматическое лечение, а также назальный интерферон-альфа-2b. Через несколько дней от постановки диагноза к симптомам присоединились осиплость голоса, общая слабость, редкий малопродуктивный кашель со слизистым отделяемым, без повышения температуры тела. Повторно проведенные мазки от 17.04.20 и 25.04.20 были положительными. Вскоре пациентка отметила исчезновение большинства из вышеупомянутых симптомов с сохранением общей слабости и непродуктивного кашля, в контрольных анализах материала со слизистой оболочки носа и глотки от 28.04.20, 30.04.20 РНК SARS-COV-2 не обнаружена. Физикальными методами исследования в течение всего периода болезни каких-либо изменений не обнаружено. Позже на базе поликлиники произведены дополнительные лабораторные и инструментальные методы исследования. По данным МСКТ от 12.05.20 обнаружен типичный КТ-паттерн двусторонней полисегментарной вирусной пневмонии с поражением <25% легочной паренхимы. В лабораторных анализах отмечено только повышение уровня СРБ (6,9 мг/л). При повторных обследованиях от 22.05.20 зафиксированы положительная динамика КТ-картины и снижение уровня СРБ (5,4 мг/л). В конце мая 2020 г. пациентка отметила полное исчезновение симптомов COVID-19.

Случай 2. Пациент Я., 60 лет, наблюдается в отделении дерматовенерологии и косметологии Поликлиники №1 УДП РФ с диагнозом «бляшечный псориаз». Ранее проводимая терапия (топические препараты, терапия УФБ 311 нм) без выраженного положительного эффекта; инъекции метотрексата в дозе 7,5 мг/нед с последующей отменой в связи с плохой переносимостью; курс циклоспорина с титрованием дозировки с 200 до 50 мг, с кратковременным положительным эффектом, при отмене препарата отмечен рецидив высыпаний. В связи с низкой эффективностью и наличием противопоказаний к продолжению терапии циклоспорином (артериальная гипертензия), плохой переносимостью препарата метотрексат, слабым контролем заболевания на фоне наружных препаратов и фототерапии, а также из-за поражения социально значимых участков (ногти, кожа волосистой части головы и наружных половых органов) пациенту рекомендована терапия ГИБП секукинумаб. Среди сопутствующих заболеваний отмечены гипертоническая болезнь и нарушение толерантности к глюкозе. С 25.03.20 начат курс инициации препаратом секукинумаб в дозе 300 мг подкожно в виде последовательных 5 инъекций с интервалом 7 дней. На фоне проведения инициирующего курса достигнут PASI 100. Завершающая инъекция в курсе инициации произведена 15.04.20, в тот же день вечером пациент отметил появление дискомфорта в горле и редкого сухого кашля, повышения температуры тела не наблюдалось. В связи с этим 17.04.20 пациент осмотрен терапевтом на дому, при физикальном исследовании нарушений не обнаружено, анализ материала из носа и зева положительный на SARS-COV-2. Проводилась терапия: арбидол 200 мг 4 раза в сутки. Повторное ПЦР-исследование из носоглотки от 20.04.20 также дало положительный результат. Терапевтом принято решение добавить к лечению назальные капли, содержащие интерферон-альфа-2b человеческий рекомбинантный. Уже через 4 дня исчезли все вышеупомянутые симптомы. При повторных исследованиях от 27.04.20, 30.04.20, 06.05.20 в носоглотке все еще определялась РНК вируса SARS-COV-2. 07.05.20 в связи с появлением кашля вновь, а также затруднением дыхания пациент госпитализирован для стационарного лечения, где находился с 7 по 18 мая 2020 г., при поступлении уровень SpO₂ 96%. В стационаре проводились терапия гидроксихлорохином, симптоматическое лечение с положительным эффектом. Лабораторные изменения включали повышение уровня D-димера до 1320 мкг/л. По данным МСКТ, признаки консолидации легких по типу матового стекла, вовлечение паренхимы правого и левого легких <5%. В стационаре произведены молекулярные исследования материала верхних дыхательных путей на наличие SARS-COV-2 15.05.20 и 16.05.20, результат отрицательный. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии. В лабораторных обследованиях, проведенных амбулаторно в поликлинике после выписки, обращает на себя внимание нормализация уровня D-димера до 333,76 мкг/л, остальные показатели в пределах референтных значений. По выписке пациента из стационара лечение ГИБП было возобновлено, ухудшения состояния не наблюдалось.

Несмотря на госпитализацию 1 из наших пациентов, у обоих отмечено легкое течение COVID-19, хотя они относились к группе риска по коронавирусной инфекции. В этих 2 случаях продолжительность биологической терапии и частота инъекций ГИБП значительно не повлияли на тяжесть инфекционного процесса, а полученные результаты согласуются с наблюдениями из разных стран мира.

Прошло почти 20 лет с момента появления первых биологических препаратов для лечения псориаза, и многие из первоначально абсолютных противопоказаний для их применения считаются уже относительными. Например, больные псориазом, инфицированные вирусом иммунодефицита человека, вирусными гепатитами B и C или туберкулезом, в настоящий момент с необходимыми мерами предосторожности могут использовать ГИБП [61]. До завершения клинических испытаний мы должны проявлять подобную предосторожность и по отношению к нашим пациентам, которая не должна идти им во вред [18]. Основываясь на собственных наблюдениях и опыте зарубежных коллег [22, 38, 47–60], можно сделать следующие выводы:

— превентивное прекращение антицитокиновой терапии нецелесообразно, так как может стать причиной обострения псориаза и системного воспаления, ухудшить качество жизни пациента и стать причиной потери ответа на используемый препарат;

— ГИБП не повышают риски тяжелого течения или летального исхода COVID-19, при этом не отмечено ни одного случая тяжелого течения коронавирусной инфекции у молодых пациентов, не обремененных, помимо псориаза, другими заболеваниями;

— генно-инженерная терапия псориаза полностью не ликвидирует риск тяжелого течения COVID-19 у пациентов группы риска, однако частота его возникновения соответствует таковой в общей популяции, а описанных случаев летального исхода в данной когорте нами не найдено.

Хотя ограничительные меры по всему миру ослабевают, количество ежедневно фиксируемых случаев COVID-19 остается высоким, а роль естественного и искусственного иммунитета до сих пор не определена [28, 62]. Данные положения делают актуальной представленную нами информацию, предупреждающую от необоснованной отмены генно-инженерной терапии. Так как SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 показывают схожие строение и паттерны патогенеза, мы не можем исключить полезность информации при будущих коронавирусных инфекциях.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.