Акцент на азелаиновую кислоту в топической терапии розацеа

Розацеа — одно из наиболее распространенных дерматологических заболеваний лица, представляет собой хронический воспалительный дерматоз с характерной клинической картиной. Распространенность среди взрослых с I и II фототипами кожи составляет не менее 10% в популяции, а по данным E. van Zuuren, примерно у 20% населения с этими фототипами могут иметь место симптомы розацеа [1, 2]. Заболевание также встречается и в других этнических группах, в том числе среди латино-, афроамериканцев, африканцев и азиатов [2].

Клеточные и молекулярные механизмы, участвующие в этиологии и патогенезе розацеа, до конца не выяснены. В современной дерматологии в настоящее время рассматривается многофакторная теория возникновения розацеа с генетической детерминантой. Накапливаются доказательства того, что триггеры — микробы, ультрафиолетовое (УФ) излучение, определенные пищевые пристрастия, высокие и низкие температуры, нарушение целостности кожного барьера, стресс и гормоны — дополнительно стимулируют усиленный врожденный иммунный ответ и дисрегуляцию нервно-сосудистого компонента [3].

В публикациях E. Meylan и соавт. акцентируется роль активации рецепторов распознавания клеточного ответа, таких как ионные каналы toll-подобного рецептора (TLR) 2 и транзиторного рецепторного потенциала (TRP) [4]. Как следствие, ключевым этапом, стимулирующим появление розацеа, является высвобождение медиаторов воспаления в коже. Кроме вышеперечисленного, в патогенезе розацеа активная роль отдается сосудистой дисфункции с инициацией высвобождения провоспалительных нейропептидов. В сложный механизм развития розацеа вовлечены различные типы клеток — кератиноциты, тучные клетки, нейроны, эндотелиальные клетки, макрофаги, фибробласты и клетки Th1/Th17 [5, 6]. Кроме того, у больных розацеа отмечают повышенную экспрессию антимикробного пептида кателицидина LL-37 и калликреина (KLK) 5, увеличенное количество сериновой протеазы, ответственной за расщепление кателицидина на LL-37, его активной пептидной формы. Как следствие, формируются LL-37-индуцированные эффекты, такие как хемотаксис лейкоцитов, стимуляция ангиогенеза, которые в свою очередь коррелируют с морфологическими характеристиками розацеа (эритема лица, телеангиэктазии, папулы и пустулы) [7].

A. Chang и соавт. [8] опубликовали данные о наличии геномных ассоциаций человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и двух однонуклеотидных полиморфизмах (SNP), которые связаны с розацеа. Отмечено, что связанные с розацеа гены HLA ответственны и за другие аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет I типа и целиакия. Публикации российских ученых подтверждают гипотезу о генетическом компоненте розацеа [9], однако необходимы дальнейшие исследования для изучения конкретных генетических факторов, связанных с риском возникновения розацеа, и выявления патогенетических связей между вариантами гена и выраженным фенотипом розацеа [9].

В настоящее время экспертной комиссией Американского национального общества по розацеа предложена классификация (F. Anzengruber и соавт., 2017), в которой заболевание подразделяется на 4 основных подтипа: эритемато-телеангиэктатический, папуло-пустулезный, фиматозный и глазной [10].

Розацеа является фенотипически гетерогенным заболеванием, и клиническая картина может быть представлена центральной эритемой лица без папуло-пустулезных поражений; центральной эритемой лица с папуло-пустулезных высыпаниями; наличием фиматозных изменений, глазными симптомами; обширными телеангиэктазиями лица; выраженной, стойкой, непреходящей эритемой лица, которая остается между рецидивами розацеа и может сопровождаться тяжелыми периодическими эпизодами острой вазодилатации (приливы розацеа) [11, 12]. Причем проявления в различные моменты времени у одного пациента могут различаться в зависимости от остроты процесса, возраста, продолжительности заболевания частотой обострения и площади поражений кожи [13, 14].

Диагноз «розацеа» базируется на основании осмотра и анамнеза пациента, после исключения других причин эритемы лица и папуло-пустулезных высыпаний, таких как контактный дерматит, себорейный дерматит, фотодерматозы, акне, волчанка и карциноидный синдром [15].

Способов и терапевтических методик розацеа в настоящее время довольно много. Заболевание обусловлено сложным и многофакторным патогенезом, большим количеством экзогенных и эндогенных факторов, разнообразной и нестабильной клинической картиной и достаточной вариабельностью стадий. Эффективность лечения розацеа достигается применением различных комбинаций и схем лекарственных средств и методик, и нельзя не учитывать все провоцирующие факторы, в том числе коморбидный фон.

Современное лечение розацеа направлено на купирование основных симптомов заболевания с целью улучшения качества жизни пациентов, предотвращение прогрессирования дерматоза и поддержание максимально долгой ремиссии. Большинство современных рекомендаций основано на идентификации подтипа розацеа для выбора подходящей терапевтической тактики. Следует отметить, что на практике клинические особенности подтипов розацеа у одного пациента часто совпадают и могут существовать одномоментно, что требует многостороннего подхода с включением в схемы лечения нескольких препаратов, действующих на разные механизмы розацеа. Таким образом, не существует единого стандарта лечения всех пациентов с розацеа [13, 16, 17].

Обычно требуется комплексный подход, включающий максимальное предотвращение триггерных факторов, регулярный ежедневный режим ухода за кожей, использование местной и/или системной терапии, а также физиотерапевтические методы лечения.

Идентификация специфических для каждого пациента индивидуальных триггерных факторов представляет собой основу терапии розацеа, что позволит в дальнейшем избирательно избегать провоцирующих воздействий. Такая стратегия оптимальна для профилактики манифестации или рецидива проявлений розацеа, которые динамично реагируют на триггер возникновением гиперемии и/или преходящей эритемой [13].

Топическая терапия розацеа нацелена на контроль обострений с помощью терапевтических тактик, а при легкой и умеренной степени местные методы лечения имеют хороший уровень доказательных данных и в части случаев даже могут быть достаточными.

Наиболее цитируемыми в современной литературе местными методами терапии розацеа являются 0,75% метронидазола в геле или креме и 1% в креме; азелаиновая кислота 15% гель или 20% крем; агонисты α1-адренорецепторов (0,5% гель бримонидина тартрата и 1% крем оксиметазолина) и 1% крем с ивермектином [18–23].

В недавнем систематическом обзоре, посвященном терапии розацеа, основанном на фенотипическом подходе, топический бримонидин (доказательство высокой достоверности) и топический оксиметазолин (доказательство умеренной достоверности) были рекомендованы при персистирующей эритеме [23]. Для лечения же папуло-пустулезного подтипа рекомендованы топическая азелаиновая кислота (доказательство высокой достоверности), топический ивермектин (доказательство высокой достоверности), топический метронидазол (доказательство средней достоверности) и топический миноциклин (доказательство средней достоверности) [23].

H. Husein-El Ahmed и соавт. [24] показали, что топический ивермектин является наиболее эффективным наружным средством при папуло-пустулезной форме розацеа. В другом наблюдении [25] авторы описывают схемы с применением местного лечения бензилбензоата (+ кротамитон) с учетом воздействия на клеща Demodex при высокой плотности его заселения, особенно при папуло-пустулезном подтипе. Кроме того, такая терапия с местным лечением бензилбензоатом (+кротамитон) с влиянием ее на клеща Demodex и клинические симптомы розацеа и демодекоза оценена в ретроспективном исследовании с участием 394 пациентов (117 — с розацеа и 277 — с демодекозом) [26]. Авторы показали, что данное лечение эффективно у 46% пациентов, причем более высокие дозы были более эффективными, чем низкие.

Недавние исследования расширили показания применения транексамовой кислоты в лечении розацеа. Показано, что транексамовая кислота может улучшить симптомы у пациентов с розацеа через регуляцию иммунного ответа и ангиогенез [27]. В 2013 г. M. Kim и соавт. проводили терапию пациенток с папуло-пустулезной формой розацеа или розацеа с раздражающим контактным дерматитом с помощью жидкой формы (раствора) транексамовой кислоты. Во всех случаях наблюдалось выраженное снижение симптомов эритемы. Кроме того, заметно снизились баллы по визуальной аналоговой шкале зуда, эритемы и жжения, важным также явилось отсутствие значимых побочных явлений [28].

Комбинированная терапия, направленная на специфические особенности, необходима для достижения эффективного лечения, особенно у пациентов с тяжелой формой розацеа или множественными признаками розацеа [29]. Пероральная терапия в сочетании с топической терапией, лазерная/световая терапия в сочетании с топической терапией [30] и комбинация топической терапии [31] описаны в публикациях последних нескольких лет.

В крупном когортном анализе 72 173 пациентов с диагнозом розацеа H. Lev-Tov и соавт. отметили, что среди 62 074 пациентов, которым были назначены местные препараты, >20% больных с розацеа получали комбинированную местную терапию [32].

Определены методы наружной терапии розацеа, которые могут быть скомбинированы в зависимости от подтипа, и имеющие доказательную базу эффективности (F. Anzengruber и соавт., 2017):

— фотозащита при лечении и профилактике розацеа при всех подтипах розацеа;

— специализированная косметика по уходу за кожей при розацеа лежит в основе ежедневного ухода при всех подтипах розацеа;

— бримонидин тартарат используется в 1-м и 2-м подтипах розацеа в сочетании с ивермектином;

— ивермектин доказал свою эффективность при лечении 2-го подтипа розацеа;

— метронидазол назначают при 2-м подтипе розацеа;

— азелаиновая кислота обладает выраженным лечебным эффектом при 2-м подтипе розацеа;

— системные антибактериальные препараты показаны при 2-м и 3-м подтипах розацеа;

— низкие дозы изотретиноина применимы и обоснованы при лечении 2-го и 3-го подтипов розацеа;

— лазертерапия показана при 1–3-м подтипах розацеа;

— некогерентное интенсивное световое излучение (IPL) применимо при 1–3-м подтипах розацеа;

— хирургическое лечение, микродермобразия показаны при 1-м и 3-м подтипах розацеа.

Говоря о группах препаратов, используемых в терапии розацеа в нашей стране, можно выделить 4 основные фармацевтические группы, входящие в стандарты лечения розацеа [33]. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по ведению больных розацеа в нашей стране для лечения заболевания применяются следующие группы препаратов:

1) системные препараты:

а) антибиотики (доксициклин, эритромицин, кларитромицин),

б) препараты группы 5-нитроимидазалонов (метронидазол, орнидазол),

в) ретиноиды (изотретиноин),

г) ангиостабилизирующие препараты (алкалоиды белладонны + фенобарбитал, эрготамин или ксантинолапикотинат);

2) местные препараты:

а) метронидазол,

б) азелаиновая кислота,

в) антибиотики (клиндамицин),

г) бензоила пероксид,

д) топические ретиниоды,

е) топические ингибиторы кальциневрина (пимекролимус и такролимус).

В США средства для терапии розацеа можно разделить на разрешенные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) и препараты «вне инструкции». Терапия, одобренная FDA, рекомендует топические средства: местные — азелаиновая кислота 15%, сульфациламид натрия 10% с серой 5% (в виде очищающего крема, суспензии и лосьона), метронидазол 0,75 и 1% (в виде крема, геля, лосьона); системные — метронидазол, тетрациклины, изотретиноин. Препараты «вне инструкции»: бензоила пероксид, клиндамицин, эритромицин, ингибиторы кальциневрина, топические ретиноиды; системные: макролиды, ципротерона ацетат, бета-блокаторы, оральные контрацептивы, спиронолактон, клонидин, налоксон, селективные ингибиторы захвата серотонина.

Одним из ведущих средств топической терапии, входящих в российские и зарубежные рекомендации по ведению пациентов с розацеа, является азелаиновая кислота. Это эффективное средство терапии акне и розацеа благодаря своей противовоспалительной активности, установленной в исследованиях in vitro, за счет ингибирования функций нейтрофилов и образования активных форм кислорода [34, 35].

Недавнее исследование продемонстрировало ее противовоспалительное действие in vivo при папулезных высыпаниях у взрослых женщин за счет значительного снижения экспрессии TLR-2, который также участвует в патофизиологии розацеа. В случае розацеа эффективность азелаиновой кислоты продемонстрирована в рандомизированном исследовании [36].

Азелаиновая кислота является насыщенной C9-дикарбоновой кислотой природного происхождения (она содержится в незначительном количестве в злаковых, мясе, может синтезироваться эндогенно), полагают, что азелаиновая кислота образуется в результате омега-окисления насыщенных монокарбоновых жирных кислот [37]. Иными словами, азелаиновая кислота является промежуточным продуктом обмена липидов и не превращается в какие-либо метаболиты с видимой токсичностью.

Важными фармакологическими свойствами азелаиновой кислоты являются баланс процесса кератинизации в сально-волосяном фолликуле с ингибированием биосинтеза белка клеточных мембран. Азелаиновая кислота также оказывает антимикробное действие на Cutibacterium acnes и Staphylococcus epidermidis, противовоспалительное действие с уменьшением метаболизма нейтрофилов и снижает выработку ими свободно-радикальных форм кислорода. В условиях in vitro азелаиновая кислота нейтрализует активность реакционно-способных радикалов кислорода (гидроксильный радикал, супероксидный анионный радикал), ингибирует образование этих радикалов нейтрофилами и может рассматриваться в качестве антиоксиданта [38].

Азелаиновая кислота обладает высокой проникающей способностью при нанесении на кожу, она проникает в эпидермис и дерму, причем в поврежденную кожу быстрее, чем в неповрежденную. Небольшой размер молекулы азелаиновой кислоты, ее липофильность позволяют с легкостью проходить между клетками рогового слоя эпидермиса, оказывая кератолитическое действие. При низких (около 100 мМ) концентрациях азелаиновая кислота почти полностью ингибирует синтез белка в клетках P. acnes, давая бактериостатический эффект, а при повышении ее концентрации до 500 мМ дополнительно происходит ингибирование синтеза ДНК и РНК и развивается бактерицидный эффект [38]. Кроме того, фармакологические свойства азелаиновой кислоты — уменьшение гиперпигментации за счет воздействия на ферментные системы активированных меланоцитов — позволяют использовать ее при поствоспалительных вторичных изменениях на коже.

A. Carmichel и соавт. приводят научные данные по фунгицидному действию азелаиновой кислоты в концентрации 1%. Отмечено, что in vitro азелаиновая кислота подавляет рост Pityrosporum ovale, Candida albicans, штаммов Staphylococcus aureus, причем к самой азелаиновой кислоте резистентность у микроорганизмов не формируется даже при длительном воздействии [39].

Азелаиновая кислота имеет относительно низкую частоту побочных эффектов, из которых наиболее часто отмечают жжение, покалывание и раздражение.

В арсенале дерматолога в настоящее время есть несколько препаратов, содержащих азелаиновую кислоту, один из них — микронизированный российский препарат 15% гель Азелик (АО «Акрихин»). Микронизированная форма обеспечивает легкое проникновение азелаиновой кислоты через роговой слой кожи и растворение ее в протоках сальных желез и между клетками кожи, обеспечивая повышенную концентрацию азелаиновой кислоты, что способствует улучшению проявления антибактериального, кератолитического и депигментирующего эффектов. Выбранный состав обеспечивает следующие физико-химические свойства геля: однородное распределение и довольно мелкий размер частиц дисперсной фазы эмульсии, однородное распределение частиц азелаиновой кислоты в крем-гелевой основе.

Входящий в состав основы геля Азелик сквалан восстанавливает барьерные свойства кожи и улучшает переносимость терапии. Являясь эмолентом, сквалан не обладает комедогенными свойствами. Микрокапли сквалана заполняют пространства между чешуйками рогового слоя эпидермиса, смягчают и глубоко увлажняют кожу, поэтому допустимо длительное использование геля Азелик — до 12 мес и более.

Азелаиновая кислота оказывает эффективное лечебное действие при нанесении 2 раза в сутки (рекомендовано), ее терапевтическое действие также доказано и при однократном нанесении [40]. Международной экспертной группой по исследованию розацеа (2011) разработан патогенетически обоснованный алгоритм лечения на основе доказательной медицины. В него входят сочетанные методики применения азелаиновой кислоты [41]: азелаиновая кислота и диета; азелаиновая кислота и метронидазол, комбинация наружной терапии (азелаиновая кислота) и малые дозы доксициклина (40 мг/сут).

Таким образом, эффективность лечения и стойкость ремиссии при таком полиэтиологическом заболевании, как розацеа, зависит от совместного участия пациента и врача. Четко собранный анамнез позволяет выявить триггерные моменты дерматоза, назначить эффективную терапию и качественную индивидуальную длительную поддерживающую программу, которая контролирует течение розацеа у пациента.

Участие авторов:

Написание текста: Решетова С.В.

Редактирование: Ковалева Ю.С., Николаева М.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

Drafting the manuscript: Reshetova S.V.

Revising the manuscript: Kovaleva Ju.S., Nikolaeva M.G.

The authors declare no conflict of interest.