Введение

Аногенитальная папилломавирусная инфекция (ПВИ) — одна из самых распространенных инфекций, передаваемых половым путем [1]. Согласно проведенным исследованиям, общая распространенность инфекции вируса папилломы человека (ВПЧ) по всему миру составляет приблизительно 12%, значительно различаясь в регионах [2].

Известно >200 различных генотипов ВПЧ, из которых приблизительно 40 могут поражать область половых органов [3].

ВПЧ принадлежит к семейству Papillomaviridae и разделен на 5 родов: Alphapapillomavirus, Betapapillomavirus, Gammapapillomavirus, Mupapillomavirus и Nupapillomavirus. Род α-папилломавирусов самый крупный и включает в себя преимущественно кожные и генитально-слизистые типы. В зависимости от онкогенного потенциала Международное агентство по изучению рака классифицирует α-папилломавирусы на высококанцерогенные (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66) и низкоканцерогенные (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54) типы [4].

Только наиболее частое проявление ВПЧ-инфекции — аногенитальные бородавки — подлежат статистическому учету, при этом эпидемиологические данные по числу инфицированных ПВИ ограниченны. Во многом это связано с характером течения, которое нередко протекает в скрытой и бессимптомной формах [5].

Медико-социальная значимость ПВИ обусловлена ее высокой контагиозностью, достигающей 60% даже при однократном незащищенном половом контакте [6], а также онкогенным потенциалом определенных генотипов ВПЧ [7, 8]. По данным эпидемиологических и вирусологических исследований, ВПЧ является причиной 5,1% всех злокачественных новообразований [9]. При этом ВПЧ обусловлены практически 100% случаев рака шейки матки, 93% случаев рака прямой кишки, 36% рака полового члена и 63% орофарингеального рака [10]. ВПЧ уверенно удерживает второе место среди вирусов после ВИЧ по опасности прогноза и финансовым затратам на лечение.

В большинстве случаев ПВИ протекает в латентной или субклинической формах. При этом отсутствие видимых клинических проявлений заболевания не исключает возможности передачи инфекции при сексуальных контактах. Лучшим способом предупреждения инфицирования ВПЧ является вакцинация [7]. Еще одним методом профилактики возможных неблагоприятных последствий инфицирования является обследование на ВПЧ с применением методов амплификации нуклеиновых кислот [11].

Единого подхода в тактике ведения пациентов с латентными и субклиническими формами ВПЧ-инфекции пока не существует. В большинстве случаев наблюдается спонтанная элиминация ВПЧ в течение 1–2 лет при активном участии иммунной системы организма-хозяина, где одну из ключевых ролей играет система интерферона (ИФН) [12, 13].

В то же время известно, что ВПЧ высокого канцерогенного риска персистируют дольше, чем низкого, способствуя прогрессированию инфекции с развитием интраэпителиальных неоплазий различной локализации и при отсутствии своевременного лечения — развитию рака [14].

По мнению специалистов, одной из основных причин персистенции ВПЧ является нарушение баланса в иммунной системе, поскольку течение инфекционного процесса во многом зависит от того, насколько быстро сформируется системный и локальный иммунный ответ организма [15]. Между тем известно, что ВПЧ является слабым иммуногенным раздражителем. Исследования показали, что только у ¹/₂ инфицированных ВПЧ лиц индуцируется выработка специфических антител в относительно малых количествах [16]. В настоящее время в арсенале врачей отсутствует специфический противовирусный препарат, способный полностью элиминировать ВПЧ из организма человека, однако очевидно, что элиминация вирусов в значительной степени зависит от состояния иммунной системы хозяина, где одну из ключевых ролей играет система ИФН. В некоторых исследованиях показана эффективность применения препаратов рекомбинантного ИФН альфа-2b в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки [17, 18].

Противовирусное действие ИФН связано с его возможностью расщеплять вирусную нуклеиновую кислоту в инфицированной клетке, а также тормозить синтез ДНК вируса, что влияет на его репликацию. Кроме того, ИФН способствует экспрессии генов, которые нарушают проникновение вируса в клетку, а также запускает процесс апоптоза инфицированных клеток [19] и принимает участие в цитокиновом каскаде, индуцируя выработку фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов 1, 6, 18 и других противовоспалительных факторов. ИФН обладает иммуномодулирующим свойством, увеличивая экспрессию молекул первого класса главного комплекса гистосовместимости (МНС) на всех видах клеток, способствуя распознаванию цитотоксическими T-лимфоцитами клеток, инфицированных вирусом. ИФН также усиливает экспрессию молекул второго класса МНС на антигенпрезентирующих клетках, что улучшает представление вирусных антигенов CD4⁺-лимфоцитами и активирует NK-клетки (киллеры), которые уничтожают инфицированные вирусом клетки организма. Кроме того, необходимо отметить стимулирующее действие ИФН на фагоцитоз и его антипролиферативное действие [20]. В некоторых исследованиях показано, что сочетание ИФН альфа-2b с высокоактивными антиоксидантами α-токоферола ацетатом и аскорбиновой кислотой позволяет повысить противовирусную активность ИФН в несколько раз и усилить его иммуномодулирующее действие, а также снизить терапевтически эффективную концентрацию ИФН альфа-2b и риск развития нежелательных явлений при проведении интерферонотерапии [21–23].

Актуальность исследования обусловлена особой значимостью тактики ведения пациентов с субклиническими и латентными формами ПВИ.

Цель исследования — оценка эффективности применения препарата рекомбинантного ИФН альфа-2b с антиоксидантами (α-токоферола ацетат и аскорбиновая кислота) — Виферон в суппозиториях ректальных у пациентов с субклиническими и латентными формами ПВИ.

Материал и методы

Исследование проведено в рамках проспективного продольного исследования среди амбулаторных пациентов, обратившихся за медицинской помощью в Центр вирусной патологии кожи и слизистых оболочек филиала «Бабушкинский» МНПЦДК с мая 2017 г. по июнь 2020 г. и давших информированное согласие на участие в исследовании.

В исследование включены 140 пациентов в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 29,8±6,7 года).

Критерии включения пациентов в исследование: возраст >18 лет, наличие положительных результатов скрининга на ВПЧ.

Критерии исключения: наличие клинических проявлений аногенитальной ПВИ, отказ от участия в исследовании, тяжелая сопутствующая соматическая патология, наличие ВИЧ-инфекции.

При проведении настоящего исследования применяли:

1) методы клинического обследования пациентов:

— для мужчин и женщин — осмотр наружных половых органов, перианальной области, слизистой оболочки полости рта, при наличии указаний на практику анальных половых контактов проводили пальцевое ректальное исследование,

— для женщин — обследование с помощью гинекологического зеркала Куско;

2) методы лабораторной диагностики.

Материалом для проведения молекулярно-биологического исследования у мужчин служил биологический материал уретры, у женщин — влагалища и цервикального канала.

У мужчин материал из мочеиспускательного канала получали с помощью одноразового стерильного зонда, введенного в уретру на расстояние 1–2 см не ранее чем через 2–3 ч после последнего мочеиспускания.

Материал у женщин получали из заднего и боковых сводов влагалища и цервикального канала после введения гинекологического зеркала Куско.

Пробы для проведения молекулярно-биологического исследования депонировали в стерильных пробирках с транспортной средой с муколитиком при температуре 2–8 °C до доставки в лабораторию МНПЦДК.

Выявление ВПЧ проводили с помощью молекулярно-биологического исследования в режиме реального времени с предварительным выделением из проб биологического материала ДНК вируса.

Для женщин-участниц исследования проводили цитологическое исследование шейки матки при проведении консультирования акушером-гинекологом;

3) методы инструментальной диагностики — при консультировании женщин-участниц исследования врач-гинеколог проводил кольпоскопическое исследование шейки матки;

4) методы лечения пациентов.

Лечение пациентов проводили на основании оценки клинического обследования и данных лабораторных методов исследования.

Пациентам с положительными результатами тестов скрининга на ВПЧ при отсутствии клинических проявлений аногенитальной ПВИ назначали препарат рекомбинантного ИФН альфа-2b в комплексе с антиоксидантами (α-токоферола ацетат и аскорбиновая кислота) Виферон в форме ректальных суппозиториев по 3 млн МЕ, 1 раз в сутки на ночь, в общей сложности 3 курса по 10 дней с интервалами между курсами 10 дней.

Контрольное клинико-лабораторное исследование выполняли через 4 нед после окончания последнего курса. Для оценки эффективности лечения использовали лабораторные методы, аналогичные тем, которые применяли до начала терапии.

Критериями эффективности проводимой терапии являлись полная или частичная элиминация ВПЧ при обследовании пациентов с применением тестов МАНК на наличие ВПЧ.

Результаты

Анализ распространенности различных генотипов ВПЧ у пациентов

Наиболее часто выявляли тип 16 ВПЧ — 55 (39,3%) пациентов. Следующим по частоте обнаружения был тип 6 ВПЧ — 50 (35,7%) пациентов. В тройку генотипов ВПЧ с наибольшей частотой выявления вошел также тип 18 ВПЧ — 30 (21,4%) пациентов. Далее в порядке убывания следовали тип 11 ВПЧ — 14 (10,0%) пациентов, тип 52 — 12 (8,6%), тип 31 — 11 (7,8%), тип 51 — 10 (7,1%), тип 33 — 9 (6,4%), тип 56 — 6 (4,3%) и тип 66 — 5 (3,6%) (рис. 1).

Рис. 1. Распространенность различных генотипов ВПЧ у обследованных пациентов.

Установлено, что у 86 (61,4%) пациентов выявлен только 1 генотип ВПЧ, тогда как у 54 (38,7%) — 2 типа и более (рис. 2).

Рис. 2. Частота выявления сочетанных генотипов ВПЧ.

Результаты терапии пациентов с положительными результатами тестов скрининга ВПЧ

Исследование проведено согласно разработанному алгоритму обследования и лечения пациентов, представленному на рис. 3.

Рис. 3. Алгоритм обследования и лечения пациентов.

Из 140 пациентов, включенных в исследование, на контрольное обследование явились 69 (79,3%) мужчин и 36 (67,9%) женщин. Контрольные исследования проводили через 1 мес после окончания последнего курса интерферонотерапии рекомбинантным ИФН альфа-2b с применением методов обследования, аналогичных тем, которые применяли до начала терапии.

Результаты проведенной терапии представлены в таблице.

Результаты повторного тестирования пациентов на ВПЧ после проведенной терапии

Как следует из таблицы, из числа вернувшихся на контрольное обследование после проведения терапии пациентов полную элиминацию выявленных до проведения терапии генотипов ВПЧ наблюдали у 46 (66,7%) мужчин и 22 (61,1%) женщин. Частичная элиминация одного или нескольких генотипов ВПЧ отмечена у 18 (26,1%) мужчин и 11 (30,5%) женщин. Только у 5 (7,2%) мужчин и 3 (8,3%) женщин зарегистрировано сохранение изначально диагностированных генотипов ВПЧ.

Таким образом, эффективность проведенной интерферонотерапии в настоящем исследовании составила 92,8% для мужчин и 91,6% для женщин. Суммарная эффективность терапии составила 92,4% (рис. 4 и 5).

Рис. 4. Эффективность лечения у мужчин.

Рис. 5. Эффективность лечения у женщин.

В целом проведенная терапия не сопровождалась развитием значимых побочных эффектов. Только 2 (1,4%) мужчин отметили легкий зуд в перианальной области в процессе лечения, который самостоятельно купировался в течение нескольких дней и не потребовал отмены терапии.

Обсуждение и заключение

Наиболее распространенными генотипами ВПЧ у пациентов, включенных в исследование, являлись ВПЧ типов 16, 6 и 18, из них 2 типа (ВПЧ 16, 18) относятся к генотипам с высоким канцерогенным риском). Риск инфицирования указанными генотипами ВПЧ может быть существенно снижен при применении зарегистрированной на территории РФ профилактической тетравалентной вакцины, содержащей вирусоподобные структуры ВПЧ генотипов 16, 18, 6, 11, что еще раз подчеркивает целесообразность включения гендернезависимой вакцинации против ВПЧ в национальный календарь профилактических прививок. Установлено также, что более чем у 30% пациентов, принявших участие в исследовании, наблюдалось сочетанное присутствие нескольких генотипов ВПЧ.

Курсовая терапия препаратом рекомбинантного ИФН альфа-2b с антиоксидантами Виферон в форме ректальных суппозиториев по 3 млн МЕ пациентов с положительными результатами тестов скрининга на ВПЧ и отсутствием клинических проявлений аногенитальной ПВИ показала хороший профиль эффективности, поскольку полная или частичная элиминация выявленных генотипов ВПЧ после окончания курсовой интерферонотерапии у пациентов происходила в необычно короткие сроки и отмечена у 92,8% мужчин и 91,6% женщин. Кроме того, такая терапия показала высокий профиль безопасности, поскольку не сопровождалась развитием статистически значимых побочных эффектов у большинства пациентов.

Курсовая терапия препаратом рекомбинантного ИФН альфа-2b с антиоксидантами (α-токоферола ацетат и аскорбиновая кислота) Виферон в форме ректальных суппозиториев по 3 млн МЕ у пациентов с положительными результатами тестов скрининга на ВПЧ позволяет сократить возможность прогрессии клеточных изменений, связанных с ВПЧ-инфекцией высокого онкогенного риска, в цервикальную, перианальную, анальную или другую кожную дисплазию и рак in situ, а также снизить вероятность полового пути передачи инфекции, поскольку способствует полной или частичной элиминации ВПЧ в укороченные сроки.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.А. Халдин, Д.Г. Ким

Сбор и обработка материала: Д.Г. Ким

Написание текста: Д.Г. Ким, А.А. Халдин

Редактирование: А.А. Халдин

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study: A.A. Khaldin, D.G. Kim

Collecting and interpreting the data: D.G. Kim

Drafting the manuscript: D.G. Kim, A.A. Khaldin

Revising the manuscript: A.A. Khaldin

The authors declare no conflict of interest.