Введение

Псориатический артрит (ПА) — это хроническое воспалительное заболевание суставов, позвоночника и энтезисов из группы спондилитов, ассоциированное с псориазом. Данная патология суставов входит в группу спондилоартритов и характеризуется прогрессирующим течением, приводящим к деструкции и анкилозированию суставов. Отличием этой формы суставного поражения в группе других серонегативных артритов является его возможная (но не обязательная) связь с кожным поражением. ПА чаще бывает вторичным по отношению к псориазу кожи, его развитие, как правило, — знак тяжелого течения заболевания [1]. На фоне болезни Бехтерева, синдрома Рейтера и других серонегативных артритов, отличающихся отсутствием антител к ревматоидному фактору, ПА характеризуется сложным патогенезом, мультифакториальной обусловленностью, а также тесным переплетением генетических, иммунологических и средовых факторов [2, 3].

В настоящее время учеными разных стран установлена различная распространенность ПА. Заболеваемость ПА в среднем составляет 8 случаев на 100 000 населения, распространенность колеблется от 0,05 до 1,2%. По данным российских ученых, ПА развивается у 6–42% больных псориазом [3, 4]. Причем в 79% случаев псориаз кожи развивается раньше артрита, в 15–20% — опережает кожные проявления, и в 10–20% — кожные и суставные явления развиваются одновременно [5]. Развитие ПА возможно в любом возрасте, но чаще последний манифестирует в возрасте от 23 до 55 лет, при этом суставной синдром может присоединиться намного позже (спустя 15–20 лет), что свидетельствует о полиморфности заболевания, сложном патогенезе, влиянии множества внутренних и внешних факторов на выраженность и прогрессирование воспаления. Одинаково часто ПА встречается у лиц обоих полов, однако спондилит чаще наблюдается у мужчин [6].

Следует учитывать сложности с постановкой диагноза ввиду многообразия клинических проявлений ПА, отсутствия четких патогномоничных признаков, а также наличия сопутствующих иммуноопосредованных заболеваний. Псориатическому процессу у пациента могут одновременно сопутствовать деформирующий артроз, посттравматический артрит, остеопороз, серопозитивный артрит, что ставит эту патологию в группу особо сложно выявляемых артритов. Нередки случаи постановки болезни Бехтерева при псориатическом сакроилеите и спондилите, а также ревматоидного артрита при псориатическом поражении межфаланговых суставов [7]. По данным C. Crowson [8], определение псориатической природы суставных поражений обусловливает затруднения диагностики в 75–99% случаев, если рассматривать последние отдельно от кожных проявлений.

Медико-социальная значимость раннего выявления псориатического артрита с помощью предикторов

ПА ввиду сложности механизма развития и медленного нарастания клинических проявлений является одной из немногих разновидностей артрита, раннее выявление которой зависит от профессионализма заинтересованных (ревматологическая, дерматологическая и рентгенологическая) служб [7, 9]. ПА, по данным C. Salvarani [10], в 76–79% случаев выявляется на поздней рентгенологической стадии, манифестируя в трудоспособном возрасте от 20 до 45–50 лет, причем первый пик заболеваемости приходится на 18–25 лет, а второй — на 45–50 лет. Для ПА характерно сочетание непостоянства и неспецифичности жалоб при наличии ранних рентгенологических проявлений артрита, что приводит к запоздалой диагностике, инвалидизации пациентов (особенно у больных гонартритами, спондилитами и с поражением межфаланговых суставов) и повышению смертности [11]. Задержка диагностики ПА даже на полгода может способствовать утяжелению течения болезни за этот период. Этот доказанный факт способствовал выделению пациентов, страдающих псориазом <1 года, в группу риска раннего ПА [12]. В связи с вышесказанным мы посчитали необходимым обозначить те «предикторы» ПА, которые позволяют заподозрить и замедлить прогрессирование развивающегося артрита.

Иммунный характер патогенеза псориаза, запускаемый генетическими мутациями в цепочке «генов предрасположенности к псориазу» — PSORS1—PSORS9 (psoriasis susceptibility genes), позволяет отследить механизм суставного поражения при псориазе, что в перспективе позволит сделать акцент на ранней диагностике и, возможно, даже первичной профилактике ПА [13, 14]. Последнее приобретает наибольшую значимость при тяжелом злокачественном течении ПА [15]. Именно в группе пациентов, объединенных отягощенной наследственностью, ранним дебютом заболевания (часто в детском возрасте), обширным поражением кожи и вовлечением в процесс ногтевых пластинок, можно отследить переход аутоиммунного воспаления из области дермы на связочный аппарат и структуры суставов [14, 16].

Последние исследования демонстрируют, что общим звеном патогенеза как псориаза, так и ПА выступают T-хелперы-17 (Th-17), инициирующие запуск воспалительных реакций против внешних факторов, в частности продукцию ИЛ-17A и F, ИЛ-22 и -23 [17]. Конечным продуктом действия Th-17 является экспрессия ИЛ-17, который вызывает выработку провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИФН-γ, -α, ИЛ-6, -1β и -10) [18]. Эти цитокины обнаруживают в высоких концентрациях как в синовиальных оболочках, так и в сыворотке крови больных ПА, они ответственны за потенцирование остеокластогенеза и образование костных эрозий [19–21]. ФНО-α также вызывает высокую экспрессию рецептора каппа-B (активатора ядерного фактора транскрипции каппа-B), который вызывает мутации генов в системе PSORS. Мутация инициирует сигнальный путь NF-κB (рецепторы Etss-1, CARD-14, Run-X3, MBD-2, REL, TAGAP, Ifih-1, ddx-58, TNIP1, rnf-114, NFKBIA, Il-13), являющийся ключевым регулятором иммунопатогенеза ПА [22]. NF-κB вызывает дифференциацию клеток-предшественников остеокластов в активированные остеокласты [22, 23]. Этот сложный путь активации остеокластов вызывает местную стрессорную реакцию, инициирующую развитие синовита и резорбцию кости [24, 25].

Низкая скорость обменных реакций в полостях суставов и энтезисах в ответ на попадание в них провоспалительных цитокинов, коллагеназ, а также циркулирующие иммунные комплексы приводят к медленному нарастанию клиники артрита [26]. В данном ключе лучшей терапевтической мишенью становится воздействие на начальные этапы иммунопатогенеза как псориаза, так и ПА. В частности, речь идет о блокировании оси ИЛ-23/ИЛ-17 [27, 28]. Использование блокаторов вышеуказанных сигнальных путей способствует выключению основных звеньев патогенеза ПА, контролируемых ИЛ-17, находящих свое отражение как в коже, так и в энтезисах и суставах, и демонстрирует высокую клиническую эффективность по сравнению с терапией цитостатиками и стероидами [29].

Повсеместно признается и полигенетическая предрасположенность к псориазу. В частности, существует выраженная генетическая гетерогенность среди генов, выступающих маркерами предрасположенности к псориазу. Для псориаза кожи характерно наличие аллелей HLA-Cw6, PSORS (хромосомы 17q24-q25, 6p21.3). Для ПА, как и для анкилозирующего спондилоартрита, более специфична ассоциация с аллелью HLA-B27. По данным В. Завадского [30], развитие артрита при отсутствии аллелей HLA-Cw6 и PSORS, типичных для псориаза кожи, даже более вероятно.

Биомаркеры сыворотки

В настоящее время для ПА не выделено специфических аутоантител, однако определены биомаркеры сыворотки, которые достоверно чаще обнаруживают у лиц с этим заболеванием. К ним относят CXC-хемокиновый лиганд 10 (CXCL10), а также клетки-предшественники остеокластов OCP, дифференцируемые из неспецифических рецепторов CD-14 и -16, которые экспрессируют на поверхности дендритных клеток трансмембранный белок DC-STAMP. Этот белок презентирует на моноцитах и инициирует их слияние в многоядерные остеокласты. Кроме того, в сыворотке уровни белков периостина, ITGβ5, M2BP (галектин-3-связывающий белок) в масс-спектрометрическом анализе наряду с C-реактивным белком также достоверно выше у пациентов с ПА, чем у остальных больных псориазом [31]. Ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) обнаруживают в 13 и 17% случаев соответственно [32].

С учетом сложнейшего патогенеза псориаза, едва ли позволяющего отследить точные временные границы, в течение которых произойдет или не произойдет поражение суставов у каждого конкретного больного, задачей дерматологической и ревматологической служб является определение не только факторов риска, но и «предикторов» ПА — группы факторов, «диктующих» появление артрита у определенной категории больных.

Под факторами риска ПА следует понимать группу внутренних и средовых, контролируемых и неконтролируемых факторов, среди которых наиболее значимыми являются коморбидность (выявлена у 78% больных), патология гепатобилиарной системы (у 12,6%), курение (у 26%), а также алкоголизм и иммунодефицитные состояния. Более чем у 40% больных ПА родственники первой степени родства также страдают ПА. Избыточную массу тела регистрируют у 71,4% больных псориазом и у 78,7% больных ПА. Однако в группе пациентов с ожирением I степени при индексе массы тела 30–35 кг/м² ПА обнаруживают в 4 раза чаще, чем у больных с индексом массы тела <30 кг/м² [33]. К внешним факторам риска ПА относят патогенные и сапрофитные инфекционные агенты (золотистый стафилококк, хламидии, дрожжеподобные грибы рода Candida), травматизацию, проживание в условиях холодного климата, психотравмирующие факторы, физические перегрузки, которые в отличие от внутренних факторов развития ПА имеют второстепенное значение [34].

В отличие от факторов риска предикторы ПА имеют большую специфичность в отношении суставного поражения при псориазе и тесно связаны с ним в патогенетическом отношении.

Псориатическая ониходистрофия

Частота псориатической ониходистрофии у пациентов с псориазом, по данным европейских ученых, достигает 8–13%, а поражения ногтевых пластинок при ПА — 50–55% [35]. По данным W. Li и соавт. [36], псориаз ногтей встречается у 63,7% больных ПА. Ввиду более высокой скорости обмена веществ в области ногтевых пластин, обильного кровообращения в зоне матрицы ногтевого ложа для псориатической дистрофии ногтей характерно более раннее ее развитие, многообразие проявлений, вызванных разрушением матрицы и нарушением питания ногтевой пластины, в отличие от ониходистрофий непсориатического генеза. Вместе с тем у больных ПА отмечено развитие такого же дистрофического процесса и в суставных тканях [36, 37].

Поражение волосистой части головы

Данные о связи псориаза волосистой части головы и ПА у зарубежных авторов различны. Так, по результатам исследования Ye. Saley и соавт. [38], поражение данной области служит неблагоприятным прогностическим признаком ПА у 65–70% больных, из них у 10–12% дебют псориаза волосистой части головы и развитие артрита происходят одновременно. F. Wilson и соавт. [39] относят псориаз волосистой части головы к безусловному предиктору артрита псориатического генеза. Последний, по их данным, в случае поражения волосистой части головы диагностируют у 90–95% больных. Согласно результатам комплексного исследования V. Wrigth, J. Moll [40], ПА развивается у 82% больных, псориаз у которых манифестирует поражением волосистой части головы. Однако среди них у 40–45% пациентов поражение суставов диагностируют через 12 лет и более от начала кожного процесса, что, по мнению авторов, не позволяет считать псориаз волосистой части головы предиктором ПА. Следует отметить, что для развития ПА справедливо указывают усредненный срок (15–20 лет) от начала заболевания кожи, однако при псориазе, дебютирующем поражением волосистой части головы, сроки сокращаются до 1,5–7 лет. Известны также случаи развития ПА через 3 мес от дебюта псориаза волосистой части головы [41].

Вовлечение в процесс 3 областей кожи и более

Еще одним клиническим признаком, позволяющим прогнозировать в будущем ПА, является вовлечение в процесс 3 областей кожного покрова и более. Имеются данные о корреляции между вероятностью развития ПА и площади поражения кожи. В частности, при вовлечении в процесс >3 областей, или 10% всей поверхности кожи, вероятность развития ПА в будущем составит 76% [41]. Установлено также сокращение сроков развития ПА при большой площади кожного поражения и наличии крупных (>10 см) дежурных бляшек. Выявлена некоторая связь между псориазом кожи туловища и вовлечением в воспалительный процесс суставов позвоночного столба [6, 42]. Еще одним предиктором псориаза, по мнению ряда авторов, является инверсный, «обратный» псориаз, характеризуемый (кроме типичных высыпаний) поражением кожных сгибов и складок тела (подколенные ямки, локтевые сгибы, складки паховой области и молочных желез) [42, 43].

Рентгенологические данные

Рентгенологические изменения при ПА характеризуются ранними появлениями при диагностическом исследовании. В частности, 45% случаев выявления рентгенологических изменений сопровождалось отсутствием таких выраженных клинических признаков, как болезненность и/или припухлость в зоне сустава [43]. Отмечено, что выявление рентгенологических изменений в 50% случаев носит случайный характер и не приводит к дальнейшему диагностическому поиску (для ПА характерна низкая ревматологическая настороженность) [7, 43]. Минимальные дистрофические изменения суставно-связочного аппарата в отсутствие клинико-анамнестических данных у этой группы больных (травмы, другие формы артритов) являются важнейшим предикторами ПА. В 89–99% случаев воспалительная реакция в суставах при псориазе следует за рентгенологическими изменениями в сроки от 3 мес до 2 лет [44].

Особое значение в выявлении таких больных имеет псориатический спондилит, наблюдаемый в 70% случаев у больных псориазом. Несмотря на образование крупных остеофитов и синдесмофитов, выявляемых при рентгенографии, псориатический спондилит часто протекает малосимптомно, характеризуется непостоянной, малоинтенсивной болью, утренней скованностью, ограничением подвижности, болезненностью при пальпации остистых тел позвонков, сакроилеитом по критериям ASAS и может быть ошибочно принят за клинические проявления болезни Бехтерева [6, 44]. У 30% пациентов, обращающихся за медицинской помощью по поводу раннего периферического артрита, на рутинной рентгенографии уже обнаруживают достоверные признаки реактивного сакроилеита. По данным A. Adebajo и соавт. [45], сакроилеит обнаруживают у 43% больных с периферическим артритом параллельно с одним и более синдесмофитом в шейной или поясничной области. Средний возраст таких больных составляет 33–43 года, мужчины в среднем страдают чаще женщин (60% против 40%), содержание C-реактивного белка >5 мг/л обнаруживают в 90% случаев. У 55% больных боль в спине носит непостоянный, слабовыраженный характер, в связи с чем многие пациенты не обращаются за медицинской помощью [7, 45].

ПА характеризуется как воспаление реактивно-эрозивного характера. Вовлечение в процесс активированных остеокластов и коллагеназ приводит к постепенному разрушению хрящевой и костной тканей, однако периоститы развиваются не сразу. Характерны «зубчатое» разрушение надкостницы, остеолиз с последующим появлением костных разрастаний (остеофитов). Остеофиты и энтезиофиты чаще всего обнаруживают на ладонной и тыльной сторонах пястных костей (в местах расположения сухожилий сгибателей и разгибателей пальцев). Энтезиофиты по сути представляют собой участки образования новой костной ткани в местах механического воздействия и служат подтверждением так называемого глубокого феномена Кебнера [46].

Особую роль в раннем выявлении поражения суставов и околосуставных тканей играет УЗИ, обладающее более высокой чувствительностью, нежели традиционная рентгенодиагностика. Несмотря на то что специфические УЗИ-симптомы ПА в настоящее время не определены, данный метод позволяет рано диагностировать синовиты и воспалительный отек мягких тканей. Наравне с УЗИ на ранних стадиях обнаружить костные эрозии, синовиты, остеофиты возможно с помощью методов современной инструментальной диагностики. Такие методы, как МРТ, а также количественная КТ, позволяют выявить воспалительные и особенно эрозивные изменения опорно-двигательного аппарата еще в отсутствие клинических признаков артрита [31, 47].

Таким образом, наличие специфических рентгенологических данных на начальных этапах формирования ПА (энтезиты), а далее остеофитов и костных эрозий вкупе с серонегативностью является предиктором раннего начала ПА у этой группы больных.

Псориатическая ониходистрофия (как объективный предиктор ПА) находит свое продолжение в развитии воспаления связочного аппарата и костных структур. Первыми при ПА подвергаются воспалению синовиальные оболочки суставов.

Синовиты

Синовиты встречаются у больных ПА в 55,7% случаев [6, 48]. Сигнальный путь, запускаемый воспалительными цитокинами, последовательно переходит от кератиноцитов кожи (рецепторы C/EBP, P3IK) к синовиальным фибробластам (рецепторы JNK, ERK, JAK/STA), вызывая подавление продукции последних. Уменьшение количества фибробластов и ускорение дифференцировки остеокластов (рецепторы ACT1/NF-kB) приводят сначала к воспалительному процессу, а затем к разрушению синовиальных оболочек и появлению эрозивных деструкций костей. В последующем начинается остеопролиферация, выражающаяся в развитии тендинитов, энтезопатий и, наконец, в появлении остеофитов [49]. Ввиду значительного влияния цитокиновой оси на развитие синовитов и остеофитов для данных форм воспаления характерен низкий терапевтический ответ от блокады рецепторов ФНО-ɑ. Ингибирование рецепторов ФНО-ɑ оказывается эффективным в 43% случаев против 70% при использовании ингибиторов рецепторов ИЛ-17 [50].

Воспаление околосуставных тканей

Одной из особенностей ПА является поражение околосуставных тканей. В единый воспалительный процесс при псориазе, характеризуемый постепенным переходом с дермы на энтезисы, с энтезисов на костную ткань, диффузно вовлекается вся соединительная ткань, степень поражения которой зависит от иммунологического статуса больного, наследственности и коморбидных состояний [30, 51]. Тендиниты (воспаления сухожилий) и энтезопатии (воспаления в местах прикрепления сухожилий к костям), поражение фасций и связок в 78–90% случаев оказываются предвестниками артрита соответствующей области и встречаются в 55,6 и 56,3% случаев соответственно [9, 14, 37, 52] у больных псориазом.

Важнейшим клиническим признаком ПА является дактилит (воспаление фаланг пальцев). По данным разных авторов, дактилит выявляют у 32–48% пациентов с ПА, что характеризуется отеком пальца и кожной гиперемией [53]. В 30% случаев дактилит наблюдается на ранних этапах развития псориатического процесса, частота его выявления увеличивается по мере длительности течения ПА [54, 55]. Дактилит зачастую свидетельствует о неблагоприятном прогнозе в отношении прогрессирования заболевания и качества жизни у больных ПА [56]. Вероятно, часть пациентов при обращении за помощью жалуются на поражение именно связочно-сухожильного аппарата. Тем не менее именно эти жалобы служат обоснованием для рутинного рентгенографического исследования, позволяющего увидеть псориатические изменения суставов.

Энтезиты при ПА встречаются у 15–25% пациентов с ПА, однако по мере прогрессирования заболевания их частота увеличивается до 36–53% [57]. Энтезиты характеризуются гиперемией, болезненностью, припухлостью в точках прикрепления сухожилий к костям и часто выступают начальным признаком ПА [58]. Наиболее часто поражаются места прикреплений сухожилий к пяточной кости (ахиллово сухожилие), мыщелку бедренной кости, латеральному надмыщелку плечевой кости, надколеннику, подвздошным костям, трохантерам и остистым отросткам тел позвонков [59]. Как и дактилиты, энтезиты косвенно свидетельствуют о плохом прогнозе заболевания [60].

Дистальное поражение кожи (пальцев кистей и стоп)

В исследовании P. Mease, D. Gladman [61] определяют псориатическое поражение кожи пальцев стоп и кистей как неблагоприятный прогностический фактор развития дактилитов у 87–94% больных. По данным K. Reich, L. Qu [62, 63], ПА межфаланговых суставов развивается у 41–77% больных с псориазом дистальных участков кожи конечностей. По данным I. Tinazzi и соавт. [64], ПА межфаланговых суставов развивается вслед за дактилитом спустя 1,5–3 года. Однако авторы отметили, что в 37% случаев дистальное поражение кожи при псориазе не сопровождается (в последующем) развитием артритов, а у 24–27% больных дактилиты и артриты межфаланговых суставов не сопровождаются изменениями кожи кистей и стоп.

Установлена временная зависимость между поражением кожи при псориазе и иными его проявлениями, собирающая воедино все факторы, позволяющие заподозрить в будущем развитие ПА. Большая площадь поражения кожи, ранний дебют заболевания, высокая реактивность организма обусловливают выраженные лабораторные проявления, (высокая СОЭ, повышение значений СРБ и др.), неспецифически отражающие выраженность воспалительных реакций в организме и объясняющие быстрое вовлечение в процесс ногтевых пластин, сухожилий, связок и, наконец, суставных поверхностей [15, 18, 64].

«Математические» предикторы псориатического артрита

В большинстве случаев выявить ПА на ранней стадии позволяет опросник PEST (Psoriasis Epydemiology Screening Tool), учитывающий клинические признаки поражения опорно-двигательного аппарата, — положительным считается результат опроса >3 баллов. Однако использование результатов только этого теста недостаточно для постановки диагноза [65]. Так, по результатам опроса PEST, поражение суставов при псориазе обнаружено у 66,2% больных, из них у 75% заподозрен ПА по критериям индекса оценки ПА CASPAR. У ¹/₃ пациентов по PEST результаты составили <3 баллов, и у 48% из них в будущем был подтвержден ПА [66]. PASI (Psoriasis Area Severity Index) — условный калькулятор для определения степени тяжести и распространенности псориаза по 4 отдельным зонам (туловище, голова, верхние и нижние конечности), учитывающий площадь поражения и клинические проявления заболевания (гиперемия, шелушение, инфильтрация). Максимальное значение индекса 72 балла, значение от 60 баллов и более является предиктором ПА [67, 68]. Диагноз ПА можно заподозрить по 5 категориям CASPAR (наличие псориаза при осмотре или в анамнезе, дистрофия ногтевых пластин, дактилит, серонегативность, рентгенологические признаки). Значение 3 балла и более по вышеперечисленным категориям в отсутствие суставного синдрома является предиктором ПА [69].

Выраженный феномен Кебнера

Данный диагностический параметр долгое время считался одним из симптомов, позволяющих подтвердить клинический диагноз псориаза и, в частности, его прогрессирующую стадию. Вместе с тем общеизвестно, что феномен Кебнера выявляется не у всех больных псориазом, что позволяет считать его косвенным признаком тяжелого течения заболевания. Показано, что в группе больных ПА выраженный феномен Кебнера выявлен только в 57–61% случаев тяжелого течения псориаза [70].

Развитие воспалительной реакции в месте воздействия на здоровый участок кожного покрова, вероятно, происходит и в суставных тканях при механическом, травматическом и ином воздействии. Сочетание болезненности суставов без локального отека и гиперемии, а также выявление воспалительного процесса с помощью инструментальных методов (КТ, МРТ, УЗИ) позволяет уловить «продромальный период» при ПА, во время которого воспаление с кожных покровов переходит к тканям суставов. Такие пациенты зачастую не проходят по категориям CASPAR, однако все же имеют риск развития ПА в будущем [71].

Заключение

В настоящее время ПА определен как хроническое воспалительное заболевание суставов, позвоночника и энтезисов, ассоциированное с псориазом. ПА входит в группу спондилоартритов и характеризуется прогрессирующим течением, приводящим к деструкции и анкилозированию суставов. ПА нередко резистентен к стандартной терапии, возникает в трудоспособном возрасте и приводит к снижению качества жизни и инвалидизации больных, что обусловливает медико-социальную значимость данного заболевания. Основными прогностическими критериями последнего следует считать псориатическую ониходистрофию, псориаз волосистой части головы (распространенная форма), поражение кожи дистальных отделов кистей и стоп, вовлечение 3 областей поражения кожного покрова и более, рентгенологические изменения в отсутствие клинических проявлений артрита, синовит, воспаление околосуставных тканей, PASI >60 баллов, оценку 3 балла и более по шкале CASPAR.

Дальнейшее изучение предикторов ПА позволит в перспективе расширить и обосновать диагностику данной патологии на ранних стадиях формирования воспалительного процесса в суставах, что будет способствовать разработке и применению в дальнейшем превентивной тактики ведения данных больных и улучшению прогноза заболевания.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: З.Р. Хисматуллина

Сбор и обработка материала: К.М. Корешкова

Написание текста: К.М. Корешкова

Редактирование: З.Р. Хисматуллина

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study: Z.R. Hismatullina

Collecting and interpreting the data: K.M. Koreshkova

Drafting the manuscript: K.M. Koreshkova

Revising the manuscript: Z.R. Hismatullina

The authors declare no conflict of interest.