Врожденный буллезный эпидермолиз рассматривают как фенотипически и генетически гетерогенную группу заболеваний, вызванных мутациями в генах, которые отвечают за синтез структурных белков кожи, осуществляющих дермоэпидермальные связи [1—5]. Это заболевание может проявляться с момента рождения, когда врачи-неонатологи сталкиваются с такой проблемой и затем привлекают дерматологов. Следует отметить, что в литературе, посвященной буллезному эпидермолизу, описано более 30 подтипов данного генодерматоза [3—5].

Основные формы буллезного эпидермолиза — простая, пограничная и дистрофическая, а также синдром Киндлера. Каждая форма буллезного эпидермолиза связана с определенными нарушениями базальной мембраны (lamina lucida, lamina densa) и имеет свойственные для нее клинические проявления. Так, при простой форме буллезного эпидермолиза (аутосомно-доминантный тип наследования) образование пузырей ограничено ладонями и ступнями, причем, как правило, проявляется уже во младенчестве. При генерализованном подтипе буллезного эпидермолиза наряду с распространенными пузырными элементами могут возникать явления ладонно-подошвенного гиперкератоза, ониходистрофии, атрофические рубцы, милиумы и поражение слизистых оболочек [6]. Пограничная форма буллезного эпидермолиза имеет 2 основных подтипа (Герлица, не-Герлица), которые передаются по аутосомно-рецессивному типу, и отличается высоким риском летального исхода. Наиболее важное клиническое проявление пограничной формы буллезного эпидермолиза — развитие грануляционной ткани вокруг естественных отверстий, в подмышечных впадинах и на ногтевых валиках, причем развившаяся ониходистрофия приводит к анонихии. Из внекожных проявлений обращают на себя внимание тяжелая анемия, задержка развития, стриктуры желудочно-кишечного тракта, поражение слизистых оболочек верхних дыхательных путей. Из клинических проявлений подтипа не-Герлица необходимо указать генерализованные пузыри, атрофические рубцы, включая и рубцовую алопецию по мужскому типу, анонихию на верхних и нижних конечностях, тотальный кариес. Внекожные проявления, за исключением стеноза гортани и трахеи, встречаются довольно редко, и продолжительность жизни больных не отличается от таковой в общей популяции.

Особое место занимают различные варианты дистрофического буллезного эпидермолиза, который связан с мутациями коллагена VII, основного структурного белка, крепящего фибриллы базальной мембраны. Существует 2 варианта дистрофического буллезного эпидермолиза: аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный [6]. У больных с доминантным дистрофическим буллезным эпидермолизом наблюдают генерализованное поражение кожных покровов, когда выявляются пузыри, корки, милиумы и атрофическое рубцевание, особенно на конечностях, а также тотальную ониходистрофию. При рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе к описанным выше клиническим проявлениям добавляются псевдосиндактилии на верхних и нижних конечностях, контрактуры кистей, стоп, локтевых и коленных суставов [7]. Из внекожных проявлений необходимо указать анемию, задержку развития, поражение желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. Кроме того, высок риск развития плоскоклеточного рака кожи у таких пациентов [8].

Многообразие клинических проявлений и схожесть отдельных симптомов заболевания создают определенные сложности в плане диагностики буллезного эпидермолиза. Многочисленные данные по проведению методов световой микроскопии, иммуногистологическим и электронно-микроскопическим исследованиям позволяют определять наличие, отсутствие или снижение экспрессии структурных белков кератиноцитов или базальной мембраны, а также распределение тех или иных белков в естественно образующихся или искусственно вызванных пузырях [9, 10].

При простом буллезном эпидермолизе пузырь формируется выше базального слоя кератиноцитов [11]. При пограничном буллезном эпидермолизе пузыри образуются вследствие расщепления lamina lucida базальной мембраны, в то время как при дистрофической форме — непосредственно под базальной мембраной, затрагивая lamina densa. Используемая световая микроскопия не позволяет выделить пограничную и дистрофическую формы буллезного эпидермолиза, так как отмечает только субэпидермальный пузырь. Наиболее четкую информацию дают иммуногистохимические исследования, которые определяют наличие, отсутствие или снижение экспрессии структурных белков кератиноцитов или базальной мембраны, а также распределение конкретных белков в пузырях [9, 10], что позволяет определить уровень образования пузырей в следующих вариантах: внутри эпидермиса, внутри светлой пластинки, под темной пластинкой. Кроме того, иммуногистохимические исследования указывают на необходимость изучения конкретного гена, задействованного в кодировке структурных белков кератиноцитов или базальной мембраны [12, 13].

Следует указать, что в отсутствие патогенетического лечения пренатальная диагностика и медико-генетическое консультирование рассматриваются как важнейшие методы медицинской помощи семьям с риском возможного рождения ребенка с буллезным эпидермолизом [14, 15]. В связи с этим сохраняется диагностическая ценность кожных проявлений при буллезном эпидермолизе. Так, отсутствие рубцов, ониходистрофии, атрофии кожи и милиумов будет указывать на наличие простой формы дерматоза, наличие очагов вокруг естественных отверстий и развитие грануляционной ткани в подмышечных впадинах и на ногтевых валиках — на пограничную форму, наличие псевдосиндактилий и контрактур будет свойственно для дистрофической формы буллезного эпидермолиза. Хотя к указанным клиническим проявлениям необходимо подходить с осторожностью в плане установления формы буллезного эпидермолиза в тех случаях, когда отсутствуют данные иммуногистохимических и молекулярно-генетических исследований [16—18]. Согласно Национальному регистру буллезного эпидермолиза США отмечена чувствительность и специфичность сочетания указанных 2—3 клинических признаков дерматоза, которые не достигают 90%, что свидетельствует об их ненадежности как маркеров буллезного эпидермолиза [4, 19]. Определенные сложности возникают в постановке диагноза в младенчестве, когда не представляется возможность выделять такие клинические проявления, как милиумы, ониходистрофии, рубцы, разрастание грануляционной ткани, а потребность в точном диагнозе высока [4]. Тем более многие кожные проявления буллезного эпидермолиза, например, такие как разрастание грануляционной ткани, у взрослых самостоятельно разрешаются.

Таким образом, накопление клинического материала, изучение полиморфизма высыпаний, выделение той или иной формы буллезного эпидермолиза, позволят правильно установить диагноз и наметить пути лечебно-профилактических мероприятий для каждого пациента.

Цель исследования — изучение распределения больных в различных регионах республики и клинических проявлений буллезного эпидермолиза.

Использованы материалы Национального регистра буллезного эпидермолиза, включающего 256 пациентов из различных регионов республики. В работе с пациентами применяли клинические, генеалогические, генетические и иммуногистохимические методы, которые позволили уточнить клинические формы буллезного эпидермолиза и наметить пути лечебно-профилактических мероприятий.

Среди 256 больных буллезным эпидермолизом было 114 (44,5%) мужчин и 141 (55,5%) женщина; 58 (22,6%) больных в возрасте до 1 года, 49 (19,1%) — в возрасте 1—3 лет, 39 (15,2%) — 3—5 лет, 28 (10,0%) — 5—10 лет, 40 (15,6%) — 10—20 лет и 42 (16,4%) пациента старше 20 лет. Близкородственный брак установлен у 172 (67,2%) пациентов, причем в отдельных семьях случаи буллезного эпидермолиза регистрировали в нескольких поколениях. Составление генеалогических карт на больных буллезным эпидермолизом, предусмотренных Национальным регистром, позволило установить типы наследования различных клинических форм данного генодерматоза.

С помощью тщательного анализа клинических проявлений генодерматоза (рис. 1—3) выделены следующие формы буллезного эпидермолиза: простая у 126 (49,2%) больных, пограничная у 18 (7,1%), дистрофическая у 110 (42,9%) и синдром Киндлера у 2 (0,8%) пациентов. Именно при аутосомно-рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе встречались псевдосиндактилии, которые приводили в дальнейшем к образованию своеобразных ороговевших коконоподобных оболочек.

Рис. 1. Пузырь на коже стопы при простой форме буллезного эпидермолиза.

Рис. 2. Проявления пограничной формы буллезного эпидермолиза на коже ягодиц.

Рис. 3. Псевдосиндактилии кистей у больного дистрофической формой буллезного эпидермолиза.

У 221 (86,3%) больного буллезным эпидермолизом отмечались значительные субъективные ощущения (зуд, болезненность), которые значительно снижали качество жизни пациентов и создавали серьезные проблемы при проведении перевязок. С учетом клинических проявлений заболевания и выраженности субъективных нарушений пациентам с буллезным эпидермолизом составлен алгоритм применения наружных и перевязочных средств, способствующий эпителизации эрозивных образований.

Согласно данным Национального регистра наиболее часто регистрировали дистрофическую форму буллезного эпидермолиза, при которой чаще развиваются внекожные осложнения. В первую очередь речь идет о псевдосиндактилиях, конечную стадию которой часто обозначают деформацией по типу «варежки» [2]. Псевдосиндактилии обнаружены у 42 (38,2%) из 110 больных дистрофической формой буллезного эпидермолиза. Наличие псевдосиндактилии существенно изменяет функционирование конечностей, происходит атрофия мышц пальцев, а костная система подвергается частичной резорбции [20].

Следует указать, что контрактуры возникают не только в периферических суставах, могут поражаться плечевые, тазобедренные суставы и позвоночник, что нарушает повседневную активность больного буллезным эпидермолизом. Костно-суставные изменения приводят к необратимым процессам и не всегда реконструктивные оперативные вмешательства способны восстанавливать функциональную активность конечностей.

У больных буллезным эпидермолизом наблюдаются болевые ощущения, связанные не только с наличием пузырей или эрозий, но и внекожными проявлениями дерматоза (кариес, стеноз пищевода и др.), причем частота такой симптоматики зависит от преимущественной формы дерматоза [21]. Так, если при простой форме буллезного эпидермолиза болевые ощущения отмечены у 39 (30,9%) из 126 больных, то при дистрофической — уже у 85 (77,3%) из 110 пациентов. Нами установлено, что при всех формах буллезного эпидермолиза снижается качество жизни, в меньшей степени при простой, в большей — при дистрофической. Хотя есть данные о том, что именно при простой форме буллезного эпидермолиза негативные явления более выражены, чем при других формах данного генодерматоза [22].

Одним из важных клинических проявлений буллезного эпидермолиза является зуд кожи, который рассматривается как один из физиологических защитных механизмов, охраняющий кожу от вредных внешних воздействий [23]. Следует указать, что наличие зуда ранее рассматривалось в сопоставлении со свободными окончаниями тонких миелиновых волокон группы C, которые располагаются в эпидермисе [24]. В настоящее время доказано, что рецепторы зуда располагаются непосредственно в кератиноцитах, где есть нейропептиды и рецепторы, имеющие отношение к зуду, в том числе опиоидные пептиды, фактор роста нервов, вещество P [25]. Зуд кожи наблюдали у 86,3% больных буллезным эпидермолизом, причем он был связан с процессами заживления эрозий, сухостью кожи и появлением воспалительной реакции в очагах поражения [26]. Наличие зуда кожи приводит к появлению вторичных морфологических элементов (эрозии, корки и др.), которые сопровождаются выбросом медиаторов воспаления, усугубляющих интенсивность субъективных ощущений. Данный вариант течения заболевания выделен в так называемый пруригинозный подтип дистрофической формы буллезного эпидермолиза [10].

Следует обратить внимание на такие вторичные проявления, как атрофия кожи и образование рубцов, выявляемые преимущественно у больных с пограничной и дистрофической формами буллезного эпидермолиза. Рубцы могут возникать и при тяжелых подтипах простого буллезного эпидермолиза, которые отмечены у 5 (3,9%) из 126 пациентов. При дистрофической форме буллезного эпидермолиза выявлены гипертрофические рубцы у 92 (83,6%) из 110 больных. Нарушения пигментации отмечены у 211 (82,4%) из 256 больных, причем чаще всего это выражалось в образовании гиперпигментных, нежели депигментированных пятен. Анализ показал, что больные без рубцов, ониходистрофии, атрофии кожи и милиумов страдают простой формой буллезного эпидермолиза, в то время как образование очагов поражений вокруг естественных отверстий и, самое главное, разрастание грануляционной ткани характерно уже для пограничной формы генодерматоза. К любому клиническому проявлению буллезного эпидермолиза необходимо подходить с осторожностью, так как окончательным критерием будут являться иммуногистохимические и молекулярно-биологические показатели той или иной формы генодерматоза.

Анализ результатов наблюдения показал, что с возрастом многие клинические проявления исчезают, что создает определенные диагностические сложности. Особенно это заметно по таким клиническим проявлениям, как разрастание грануляционной ткани и кератодермия, которые во взрослом состоянии практически разрешались.

Следует обратить внимание на случай развития плоскоклеточного рака кожи, подтвержденного гистологически, у 34-летнего больного с дистрофической формой буллезного эпидермолиза. Согласно Национальному регистру США по буллезному эпидермолизу частота опухолей составляет 2,6% [27]. В нашей выборке пациентов зарегистрирован лишь 1 (0,4%) случай развития плоскоклеточного рака кожи (подтвержденного гистологическими исследования), где немаловажную роль сыграли наружные средства (краска Кастелляни и др.), с расположением на тыльной поверхности правого голеностопного сустава (рис. 4). При обследовании пациента метастазирование было исключено, хотя согласно Риду и соавт. [28] плоскоклеточный рак кожи при буллезном эпидермолизе отличается агрессивным течением.

Рис. 4. Плоскоклеточный рак кожи у больного дистрофической формой буллезного эпидермолиза.

Таким образом, проведенный анализ Национального регистра больных буллезным эпидермолизом показал, что не во всех случаях клиническая картина генодерматоза дает возможность выставить заключительный диагноз, особенно у пациентов первого года жизни. Только проведение гистологических и иммуногистохимических исследований позволяет уточнить преимущественную форму буллезного эпидермолиза и наметить пути медикаментозной коррекции. Молекулярно-генетические исследования имеют свои временные особенности и существенно не влияют на тактику лечения больных буллезным эпидермолизом, хотя в конечном счете с учетом их результатов появляется возможность сформировать банк данных по конкретной популяции. Применение адаптированных наружных и перевязочных материалов у больных с различными формами буллезного эпидермолиза позволяют значительно улучшить качество жизни самих пациентов и в определенной степени осуществлять профилактику внекожных осложнений данного заболевания, таких как псевдосиндактилии, плоскоклеточный рак кожи и др.).

Участие авторов:

Концепция и дизайн — А.Б. Рахматов, И.Т. Карабаева

Сбор и обработка материала — И.Т. Карабаева, М.К. Халдарбеков

Статистическая обработка данных — М.К. Халдарбеков

Написание текста — А.Б. Рахматов, И.Т. Карабаева

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.