Введение

Основными принципами ранней диагностики меланомы является проведение скрининговых обследований и клинико-дерматоскопического мониторинга лиц с факторами высокого и очень высокого риска, который включает наблюдение пациентов в динамике с фиксацией клинических и дерматоскопических снимков. При этом в идеальных условиях производится фотофиксация всех имеющихся новообразований кожи, так как известно, что примерно в 40% случаев признаки меланомы могут формироваться в меланоцитарных образованиях, первоначально не вызывающих подозрений и не включенных в мониторинг [1].

Так как на ранних этапах развития меланома может не иметь характерных дерматоскопических критериев и обнаруживать сходство с диспластическими невусами [2], одним из потенциальных способов дифференциации меланомы и невусов может быть выявление специфических динамических изменений клинических и дерматоскопических характеристик. Однако исследования по оценке специфических для меланомы динамических клинико-дерматоскопических изменений по сравнению с меланоцитарными невусами немногочисленны.

Так, S. Menzies [3] изучал дерматоскопические изменения 318 невусов у 245 пациентов с проведением гистологического исследования в сомнительных случаях, при этом временной интервал наблюдений варьировал от 2,5 до 4,5 мес: 257 (81%) образований не изменились, а из 61 (19%) изменившихся верифицировано 7 ранних меланом (2% от общего количества изменившихся новообразований). При этом ни одна из меланом не имела классических признаков меланомы, поэтому могла быть идентифицирована только патоморфологически.

Следует отметить проспективное исследование, которое проводили T. Buhl и соавт. [4] в течение 10 лет по изучению динамических дерматоскопических особенностей пигментных новообразований у 688 пациентов с высоким риском развития меланомы кожи. В ходе наблюдения у 248 пациентов выявлено и в последующем удалено 675 меняющихся пигментных новообразований, из них 61 меланома — у 45 пациентов (9% от общего количества иссеченных новообразований), причем 23 (37,7%) были меланомами in situ. У 108 пигментных новообразований (19 меланом, 89 меланоцитарных невусов) от 85 пациентов выявлены значимые изменения строения. Сравнительный анализ показал, что в меланомах чаще, чем в невусах, встречаются атипичная сеть, атипичные полосы, атипичная пигментация и признаки регрессии.

M. Rotaru и соавт. [5] провели клинико-дерматоскопический мониторинг 1544 меланоцитарных невусов у 92 пациентов. Результаты продемонстрировали, что у 150 (35,5%) из 423 атипичных невусов и у 206 (22,5%) из 1121 меланоцитарного невуса выявлены такие дерматоскопические изменения, как изменение размера и цвета, пигментной сети и появление дополнительных дерматоскопических структур. Однако в течение всего мониторинга (средний интервал наблюдения составил 12 мес и варьировал в зависимости от наличия и количества атипичных невусов и комплаентности пациента) не выявлено ни одного случая меланомы. Возможно, такие результаты авторы получили вследствие молодого и среднего возраста пациентов (30 лет) с невысокими факторами риска развития меланомы кожи и короткого временного промежутка (12 мес). Авторы отмечают значимость мониторинга и наблюдения всего кожного покрова, так как меланома может развиться de novo. Следовательно, по-прежнему прогностически значимыми являются клинико-дерматоскопический мониторинг и уточнение клинико-дерматоскопических характеристик в динамике у пациентов с высоким риском развития меланомы в более старшей возрастной группе.

Следует отметить, что G. Salerni и соавт. [1], изучая дерматоскопические изменения в меланомах и невусах, выявили, что для меланом наиболее характерны локальные изменения пигментации (p<0,001) или дерматоскопических структур (p<0,001), однако авторы не детализировали характер этих изменений.

Таким образом, результаты немногочисленных исследований характеризуются неоднородностью выявленных динамических дерматоскопических изменений, имеющих диагностическое значение, что диктует необходимость более детального изучения дерматоскопических характеристик меняющихся в динамике доброкачественных меланоцитарных образований кожи и меланомы.

Цель исследования — сравнительная оценка динамики клинико-дерматоскопических характеристик в меняющихся меланоцитарных невусах и меланомах кожи.

Материал и методы

Протокол исследования одобрен этическим комитетом Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии (протокол №33 от 26.07.19). Исследование являлось проспективным. Для проведения анализа динамических изменений меланоцитарных новообразований в исследование включены дерматоскопические изображения в динамике меланом (n=6) и меланоцитарных невусов (n=43) у пациентов с высоким риском развития меланомы кожи, проходивших обследование в рамках динамического мониторинга в Центре неинвазивной диагностики Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии. Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на основании законов Российской Федерации и принципов Хельсинкской декларации ВМА.

Критериями включения новообразований в исследование были наличие не менее 2 дерматоскопических изображений, полученных с интервалом не менее 2 мес, наличие патоморфологически верифицированного диагноза, возраст пациентов >18 лет, наличие подписанного информированного добровольного согласия. У пациентов, включенных в исследование, на момент первичного осмотра не выявлено клинико-дерматоскопических признаков меланомы в соответствии с традиционно применяемыми клиническими и дерматоскопическими алгоритмами диагностики меланомы кожи (правило ABCDE, модельный анализ, правило «7 признаков» Арджензиано, алгоритм Мензеса).

Критериями невключения являлись тяжелые психические расстройства.

Критерием исключения из исследования был отказ пациента от участия в исследовании.

Дерматоскопические изображения всех новообразований получены с помощью видеодерматоскопа FotoFinder Dermoscope ATBM. Для определения количественных характеристик размеров (площадь) пигментных новообразований использовали программное обеспечение MoleAnalyzer, предустановленное на видеодерматоскопе FotoFinder Dermoscope ATBM. При анализе дерматоскопических изображений пигментных новообразований оценивали модель строения невусов исходную и при повторном визите. Различали сетчатую, глобулярную, гомогенную, сетчато-гомогенную¹, сетчато-глобулярную², глобулярно-гомогенную³ модели строения [6, 7].

Динамические изменения в исследуемых пигментных новообразованиях регистрировал врач-дерматовенеролог путем субъективной оценки. В исследование включали дерматоскопические изображения, полученные при проспективном наблюдении пациентов с высоким риском развития меланомы кожи в период с 2016 по 2019 г.

Перечисленные количественные переменные, фиксируемые при осмотре, далее перенесли в таблицу Excel для последующего статистического анализа результатов. Сравнение абсолютных частот проводили по критерию χ², в случае если частоты были <5, применяли χ² с поправкой Йетса. Пропущенные данные не заменяли. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В исследование включены полученные в динамике клинические и дерматоскопические изображения меланом (n=6) и меланоцитарных невусов (n=43). В группу меланоцитарных невусов включены как диспластические, так и не имеющие признаков дисплазии по результатам патоморфологического исследования.

Следует отметить, что небольшой объем выборки меланом в исследовании обусловлен тем, что всех больных с меланоцитарными новообразованиями с признаками, подозрительными на меланому кожи, при первичном клиническом и дерматоскопическом обследовании направляли для лечения к онкологу без предварительного динамического наблюдения. Поэтому в исследование вошли пациенты без клинических и дерматоскопических признаков меланомы на первичном обследовании (n=4) либо пациенты, у которых наличие меланомы кожи исключено онкологом при клиническом обследовании (n=1). Снимки одного пациента включены в исследование, поскольку подозрительное на раннюю меланому образование не удалили сразу в связи с развитием и длительным лечением пневмонии, поэтому дерматоскопические снимки в динамике были получены перед хирургическим лечением.

Среди клинических особенностей пациентов, новообразования которых вошли в исследуемую группу меланом, следует отметить наличие FAMM-синдрома⁴ у 3 (75%) человек — у всех семейный анамнез был отягощен (меланома развивалась у одного из родителей), у 2 из них в личном анамнезе также была зафиксирована меланома, у 1 пациента меланома верифицирована впервые в жизни в рамках настоящего исследования. У 1 пациентки наблюдались множественные меланоцитарные невусы вместе с признаками фотоповреждения кожи.

Пациенты (n=12), чьи новообразования вошли в группу меланоцитарных невусов, наблюдались с диагнозами: синдром диспластических невусов (n=6; 50%), у 1 из них в личном анамнезе меланома; множественные меланоцитарные и диспластические невусы (n=4; 33%), у 1 из них в личном анамнезе меланома. Множественные меланоцитарные невусы обнаружены у 2 (17%) пациентов с отягощенным личным анамнезом по базально-клеточному раку кожи. В исследуемую группу также вошли 16 меланоцитарных невусов от 3 пациентов с FAMM-синдромом.

При первичном клиническом обследовании исследуемые меланоцитарные невусы (n=20; 47%) были представлены равномерно окрашенными пятнами коричневого цвета с четкими границами, округлыми очертаниями, гладкой поверхностью, диаметром от 3 до 5 мм. Остальные меланоцитарные невусы (n=23; 53%) имели неравномерную окраску, неровные края и гладкую поверхность, диаметр до 8 мм.

Во время первичного клинического осмотра меланомы (n=6; 100%) были представлены преимущественно равномерно окрашенными пятнами, цвет в которых варьировал от светло- до темно-коричневого, овальных или округлых очертаний с гладкой поверхностью, диаметром от 5 до 9 мм.

В ходе динамического мониторинга у части меланом и меланоцитарных невусов объективно отмечена тенденция к динамическому росту и увеличению в размерах. Так, в 2 (33%) меланомах наблюдалось увеличение площади новообразований, из них у 1 (17%) меланомы — эволюционный рост от пятна до слабоинфильтративной бляшки. В меняющихся же меланоцитарных невусах увеличение площади зафиксировано в 7 (16%) из 43 новообразований. Однако статистически значимых различий по увеличению площади меланом и меланоцитарных невусов не выявлено (p=0,244).

Динамическое изменение окраски обнаружено в 16 (37%) меланоцитарных невусах и 3 (50%) меланомах (в которых отмечено очаговое, неравномерное потемнение до темно-коричневого цвета). В 5 (31%) из 16 меланоцитарных невусов отмечена неравномерная потеря пигмента до светло-коричневого цвета. В 9 (56%) из 16 меланоцитарных невусов наблюдали неравномерное усиление окраски до темно-коричневого цвета и в 2 (13%) зафиксировано нарастание пигментации в центре.

В процессе наблюдения 7 (16%) меланоцитарных невусов изменились и клинически приобрели симптом «гадкого утенка» по сравнению с остальными имеющимися у каждого пациента новообразованиями. Примечательно, что из меняющихся меланом 4 (67%) являлись «гадкими утятами» по сравнению с другими имеющимися новообразованиями и отличались крупными размерами и неравномерностью окраски.

Патоморфологические диагнозы, установленные в группе меланом и невусов, включенных в исследование, приведены в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика патоморфологических диагнозов меланоцитарных новообразований, включенных в исследование

При первичном дерматоскопическом исследовании меланоцитарных невусов определяли модели строения (рис. 1). Наиболее часто в исследуемых невусах встречалась сетчато-гомогенная модель строения (n=27, 63%), далее — гомогенная (n=12, 28%) и сетчатая (n=4, 9%). У единичных невусов выявлены такие атипичные модели строения, как сетчато-гомогенная с хаосом, гомогенная с хаосом. При дальнейшем наблюдении зафиксировано изменение исходных дерматоскопических моделей строения в 14 (33%) невусах.

Рис. 1. Исходные дерматоскопические модели строения меланоцитарных невусов.

Изменение дерматоскопической модели строения в динамике выявлено в 2 (33,3%) из 6 меланом. В ходе динамического мониторинга через 9 мес в 1 меланоме появились точечные сосуды на сетчато-гомогенном фоне (рис. 2). В другой меланоме при первичном визите зафиксированы единичные точечные сосуды на сетчато-гомогенном фоне и спустя 4 мес при дерматоскопии отмечена уже сетчато-гомогенная модель строения с хаосом дерматоскопических структур (появление коричневых точек, пигмента серого цвета наряду с увеличением количества точечных сосудов и появлением атипичных сосудов).

Рис. 2. Меланома in situ кожи передней брюшной стенки.

а — исходный снимок; б — дерматоскопическая картина спустя 9 мес. При дерматоскопии в динамике отмечается незначительное увеличение площади, увеличение количества точечных сосудов (обозначено стрелкой).

Исходные дерматоскопические модели строения меланом и невусов статистически значимо не различались (p=0,405).

Для оценки дерматоскопических характеристик в меняющихся пигментных новообразованиях кожи проведен сравнительный анализ изучаемых признаков в меланомах и меланоцитарных невусах, который выявил ряд статистически значимых различий, чаще встречающихся в меланомах, чем в невусах (табл. 2).

Таблица 2. Изменения дерматоскопических характеристик в меняющихся пигментных новообразованиях

Примечание. * — различия по сравниваемым признакам между группами статистически значимы (p<0,05).

Так, в меланомах чаще, чем в невусах, встречаются очаговые изменения пигментации, такие как неравномерная потеря пигмента (p<0,017) (рис. 3), появление пигмента серого цвета (p<0,000). Изменения в невусах чаще имели симметричный характер (рис. 4).

Рис. 3. Меланома in situ кожи правого бедра.

а — исходный снимок; б — дерматоскопическая картина спустя 2 мес. При дерматоскопии в динамике определяются увеличение площади, неравномерная потеря пигмента (зеленая стрелка), очаговое увеличение количества пигмента (белая стрелка), появление атипичных глобул (желтая стрелка). При патоморфологическом исследовании (в) в эпидермисе определяются скопления крупных меланоцитов с признаками выраженной цитологической атипии, с распространением в верхние слои эпидермиса (педжетоидное распространение).

Рис. 4. Сложный диспластический меланоцитарный невус кожи передней брюшной стенки слева.

а — исходный снимок; б — дерматоскопическая картина спустя 4 мес. При дерматоскопии в динамике определяются уменьшение площади гиперпигментированных бесструктурных зон (белая стрелка), неравномерная потеря пигмента (зеленая стрелка). При патоморфологическом исследовании (в) определяется удлинение и утолщение сосочков эпидермиса с гнездами меланоцитов на концах и по бокам сосочков. Меланоциты увеличены в 1,5 раза по сравнению с окружающими кератиноцитами, имеют неровные гиперхромные ядра. Отмечается выраженная ламеллярная фиброплазия вокруг сосочков эпидермиса. В дерме скопления невоидных клеток без атипии.

В табл. 2 приведены все меняющиеся дерматоскопические структуры, которые наиболее часто встречались в исследуемых меланомах, чем невусах, (появление глобул, островка пигментной сети и т.д.).

Обсуждение

В исследовании выявлены статистически значимые различия динамических изменений дерматоскопических структур в меланомах и меланоцитарных невусах. Следует отметить, что результаты настоящего исследования отчасти согласуются с результатами, ранее опубликованными в литературе. Так, A. Lallas и соавт. [2] отметили, что одним из важных прогностических признаков, позволяющих отличить меланому in situ от атипичных невусов, является наличие выраженного кожного рисунка в меланомах (в виде гипопигментированных пересекающихся линий поверх меланоцитарного новообразования) наряду с атипичными гиперпигментированными бесструктурными зонами. Данные признаки были выявлены при ретроспективной оценке дерматоскопических структур в 1285 иссеченных меланоцитарных новообразованиях у 1285 пациентов. Из них при гистологической верификации выявлены 325 меланом in situ и 574 невуса, а для верификации 262 пигментных новообразований патоморфологическая верификация не потребовалась по причине длительного периода наблюдения.

В нашем исследовании также выявлена ассоциация появления кожного рисунка и уменьшения площади гиперпигментированных бесструктурных зон наряду с неравномерной потерей пигмента.

T. Buhl и соавт. [4] при изучении меняющихся пигментных новообразований при сравнении меланом и немеланомных образований не обнаружили статистической значимости в отношении атипичных сосудов и нерегулярных точек/глобул, но отметили, что для меланом наиболее характерно наличие нерегулярной пигментации. Изменения в нерегулярных точках/глобулах немного чаще встречались в меланоцитарных невусах. В настоящем исследовании не только обнаружена неравномерная потеря пигмента, но и отмечено появление точечных и атипичных сосудов, глобул.

Выводы

Выявлен ряд динамических изменений дерматоскопических структур (неравномерная потеря пигмента (p<0,017), появление пигмента серого цвета (p<0,000), появление островка пигментной сети по периферии (p<0,00); появление глобул (p<0,0016); уменьшение площади гиперпигментированных бесструктурных зон (p<0,000); увеличение количества атипичных сосудов (p<0,000); появление белых полос (p<0,000); появление кожного рисунка (p<0,000); появление точечных сосудов (p<0,000); появление атипичных сосудов (p<0,006); появление очагов негативной сетки (p<0,000); появление молочно-красной вуали (p<0,000)), которые служат показанием для направления пациента к онкологу для проведения обследования, необходимого для исключения меланомы кожи. Выявленные изменения дерматоскопических структур, чаще наблюдаемые в меланомах, требуют дальнейшей верификации на более крупных выборках новообразований.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.Н. Потекаев, А.В. Миченко

Сбор материала — И.И. Вахитова, К.С. Титов

Обработка материала — И.И. Вахитова

Статистическая обработка данных — И.И. Вахитова

Написание текста — И.И. Вахитова

Редактирование — А.В. Миченко, О.В. Жукова, К.С. Титов, Д.А. Сынкова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

---

¹«Пятнистые» участки сети с несколькими бесструктурными зонами; сетчатая с центральной гомогенной гипопигментацией; сетчатая с центральной гомогенной гиперпигментацией.

²Сетчатая, глобулы в центре; сетчатая, глобулы по периферии; сетчатая, глобулы диффузно.

³Гомогенная, глобулярная (картина характерна для дермальных невусов); гомогенная, глобулы по периферии.

⁴Диагноз FAMM-синдрома устанавливали при наличии меланомы и синдрома диспластических невусов у 2 родственников первой линии родства и более [MH Greene, WH Clark Jr, MA Tucker, et al. Ann Intern Med. 1985;102:458-465]