Регламент ведения пациентов с простым герпесом и тактика купирования обострений инфекции

Современные концепции организации здравоохранения требуют создания клинических рекомендаций по ведению больных, которые в рутинной врачебной практике отвечали бы требованиям высокой терапевтической эффективности и имели максимальный профиль безопасности. Это даст возможность врачам обоснованно подходить к назначению лечения, сводя к минимуму риск причинения вреда здоровью пациента. В связи с этим клинические рекомендации должны базироваться на препаратах, имеющих высокую доказательную базу по эффективности и профилю безопасности.

В настоящее время, несмотря на существующие регламенты по ведению пациентов с простым герпесом (ПГ) [1, 2], многие врачи продолжают порочную практику назначения препаратов, обладающих сомнительной эффективностью в отношении вируса простого герпеса (ВПГ) и еще более сомнительной безопасностью. По-видимому, наряду с улучшением информированности специалистов в отношении существующих регламентов следует повысить их юридическую ответственность за несоблюдение стандартов оказания медицинской помощи.

В настоящее время рекомендации по лечению рецидивов ПГ базируются на монотерапии ациклическими синтетическими нуклеозидами (АСН) [1] или на их комбинированном применении с альфа-2b-рекомбинантными интерферонами (ИФН) с антиоксидантами в виде ректальных суппозиториев [2]. Оба подхода абсолютно патогенетически обоснованы, если учитывать цикл воспроизведения ВПГ, фармакологический механизм действия лекарственных средств, а также разнообразие клинических ситуаций, с которыми сталкивается врач на амбулаторном приеме в повседневной практике.

Репликация ВПГ в среднем занимает 24 ч, а его воспроизведение зависит от продукции вирусной тимидинкиназы. Уникальность действия АСН заключается в том, что под действием вирусной тимидинкиназы они встраиваются в геном ВПГ и прерывают процессы его воспроизведения. Несмотря на высокую эффективность при купировании рецидивов ПГ, у АСН есть недостаток: они не «убивают» вирус, а прекращают его размножение. Таким образом, АСН являются вирусными статиками, что обусловливает целесообразность их назначения именно в момент начала активации ВПГ. Если этот момент упущен, рекомендация применения АСН для купирования кожных проявлений ПГ представляется сомнительной. Это косвенным образом подтверждает анализ всех проведенных клинических исследований различного уровня, свидетельствующих о том, что полное прерывание рецидива ПГ наблюдается при начале приема АСН, а именно в момент появления предвестников обострения. При назначении АСН на высоте развития вирусного процесса, когда сформировались пузырьки, их эффективность резко снижается, что отражается в сроках купирования дерматологической симптоматики. По разным оценкам, сроки купирования рецидива ПГ при назначении АСН после окончания воспроизведения ВПГ сокращаются в среднем на 2–3 дня, что нельзя считать желаемым результатом как для пациента, так и для врача [3]. Оценка данной ситуации убедительно свидетельствует, что алгоритм действий врача при обращении пациента на высоте обострения ПГ должен заключаться в консультировании больного по правильному применению АСН и в убеждении его в том, что препараты следует всегда держать под рукой, а их прием начинать при появлении первых признаков заболевания — предвестников рецидива.

Вместе с тем следует учитывать высокий риск системных проявлений вирусного процесса при тяжелом течении ПГ, когда рецидивы заболевания случаются 6 раз в год и более. В этих случаях есть вероятность цитопатического действия ВПГ не только в клетках эпителия кожного покрова, но и в эпителиоидных клетках внутренних органов, а также в структурах головного мозга из-за высокой тропности вируса к клеткам нервной системы. При этом назначение АСН даже при развернутой дерматологической картине ПГ обосновано, так как процесс воспроизведения ВПГ может продолжаться.

В повседневной практике врач, как правило, сталкивается со стандартной ситуацией, когда пациент приходит на прием, имея «цветущую» картину обострения ПГ. Не задумываясь, выписываются те или иные АСН. Результат этого — дискредитация лекарственного средства, да и авторитет врача перед пациентом также снижается, так как больной не получает ожидаемого результата от лечения. Поэтому, согласно патогенезу заболевания, следует отдавать предпочтение препаратам прямого противовирусного действия — ИФН. Не имея в отличие от АСН специфического противогерпетического эффекта, ИФН являются уникальными естественными «противовирусными антибиотиками» широкого спектра. При ПГ применение ИФН имеет ряд дополнительных патогенетических обоснований. В частности, доказан факт, что обострения ВПГ происходят на фоне снижения выработки эндогенного ИФН, в первую очередь альфа-ИФН. Более того, депрессия интерферонового статуса (ИФС) напрямую связана с тяжестью течения самого ПГ. Чем чаще рецидивирует герпесвирусный процесс, тем более выражено снижение продукции ИФН [4]. Следует также учесть, что потеря контроля иммунной системы над латентным состоянием ВПГ в паравертебральных ганглиях происходит при снижении ИФС, который играет важную роль в механизмах, контролирующих латентное состояние хронически персистирующих вирусных инфекций [5].

Доказанная широкая терапевтическая активность ИФН в отношении вирусных возбудителей послужила основанием к внедрению человеческого ИФН в клиническую практику. Однако кратковременность действия природного ИФН, часто наблюдаемое угасание клинического эффекта в зависимости от частоты применения, а также сложность и дороговизна получения человеческого лейкоцитарного ИФН со временем заставили отказаться от его широкого применения в терапии больных ПГ [4, 6].

Существенным прогрессом в дальнейшей разработке данного метода лечения ПГ явилось создание путем генной инженерии рекомбинантного альфа-2b-ИФН, эффективность которого оказалась близка к одному из естественных ИФН (альфа-ИФН). Именно он послужил основой для создания современных препаратов, используемых сегодня в клинической практике при терапии многих вирусных заболеваний человека. Вместе с тем в дерматологической практике их применение представлялось сомнительным, так как риск развития побочных эффектов существенно превышал терапевтическую пользу. Первые препараты рекомбинантного ИФН давали клинический эффект в больших дозах (3 000 000–10 000 000 МЕ/сут) и предусматривали парентеральное введение. Почти во всех случаях они вызывали существенные побочные реакции и нежелательные явления (гриппоподобный синдром, головные боли, артралгии, депрессивное состояние, галлюцинации и ряд других) [4, 6].

В результате фундаментальных исследований, проведенных в отделе интерферонов НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, найдена реальная возможность обойти сложности, возникающие при применении препаратов ИФН, а также полностью нивелировать риск развития побочных эффектов. В процессе углубленного изучения функционирования системы ИФН в онтогенезе был создан препарат Виферон (рекомбинантный ИФН — альфа-2b в комбинации с антиоксидантами — витаминами Е и С, в суппозиториях), который прочно занял свое место в терапии больных герпесвирусными инфекциями [7].

Более чем 25-летний собственный опыт применения препарата Виферон позволяет с уверенностью констатировать факты его высокой клинической эффективности и профиля безопасности при лечении больных ПГ. Вместе с тем накопленная база клинических наблюдений и проведенных в разное время исследований дает основания по-новому рассмотреть рекомендации по выбору его дозы в зависимости от тяжести течения герпесвирусного процесса. В настоящее время стандартной дозой препарата у взрослых является 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки. Однако такой усредненный подход не всегда позволяет полностью восполнить дефицит продукции эндогенного ИФН, так как степень депрессии ИФС при рецидивах ПГ коррелирует с частотой обострений. Так, если при редких обострениях (1–2 раза в год) способность ИФН-продуцирующих клеток почти не страдает, то при нарастании частоты рецидивов отмечается проградиентное снижение ответа ИФС в ответ на вирусную агрессию. Так, при частоте обострений до 4 раз в год выработка альфа-ИФН снижается в среднем в 2 раза, а при рецидивах 6 раз в год и более — в 4 раза и более [4].

Таким образом, очевидно и логично, что в зависимости от степени дефицита продукции ИФН для достижения выраженного клинического результата доза его восполнения должна быть выше. В качестве иллюстрации приводим клиническое исследование.

Под наблюдением находились 110 больных ПГ (67 женщин и 43 мужчины) в возрасте от 20 до 62 лет. Продолжительность заболевания составила от 1 года до 7 лет. Вирусный процесс, в основном аногенитальной локализации, характеризовался среднетяжелым (4 раза в год) и тяжелым (6 раз в год и более) течением. Длительность обострений в среднем составила 14 дней.

Для определения оптимальной лечебной дозы препарата при ПГ пациентов разделили на три группы. Больным 1-й группы (n=73) Виферон назначали в суточной дозе 1 000 000 МЕ, 2-й (n=15) — 2 000 000 МЕ, 3-й (n=22) — 3 000 000 МЕ. Во всех случаях лечение начинали в момент очередного рецидива. Препарат назначали в виде монотерапии.

Полученные в результате исследования данные показали, что в целом по всем группам сроки купирования рецидива в среднем сокращались на 5–7 дней. Углубленная оценка клинического эффекта в зависимости от дозы препарата свидетельствовала о более высокой эффективности у пациентов, получавших Виферон в суточной дозе 2 000 000 и 3 000 000 МЕ соответственно. Анализ полученных данных в зависимости от тяжести течения ПГ позволил заключить, что сопоставимость сроков купирования обострений коррелировала с частотой обострений и дозой препарата. Данные полностью сопоставимы при следующих сочетаниях: при суточной дозе 2 000 000 МЕ у пациентов со среднетяжeлым течением и при суточной дозе 3 000 000 МЕ у больных с тяжeлым течением ПГ.

Клинические данные в целом соответствовали результатам динамического исследования иммунного статуса больных. Так, после окончания терапии Вифероном наблюдали положительную тенденцию к нормализации уровня субпопуляции CD4⁺-лимфоцитов, повышение цитотоксической активности ЕК (естественные киллеры) и индуцированной способности иммунокомпетентных клеток к продукции альфа- и гамма-ИФН. При этом более выраженная динамика отмечена в случаях, когда препарат назначали в суточной дозе 2 000 000 или 3 000 000 МЕ [8].

Таким образом, исходя из изложенного, представляется необходимым индивидуальный подход к выбору дозировки Виферона в зависимости от тяжести течения герпесвирусного процесса. Так, при частоте обострений до 6 раз в год стандартной дозы 2 000 000 МЕ в сутки (по 1 000 000 МЕ 2 раза в день), как правило, достаточно для быстрого купирования рецидива. Для достижения такого же результата при более частых проявлениях ПГ необходимо повышение суточной дозы до 3 000 000 МЕ.

Между тем современные принципы персонифицированной терапии пациентов требуют решения многих вопросов, в частности проведения клинических исследований, согласно требованиям GMP для доказательности эффективности и безопасности выбранных подходов. В связи с этим, несмотря на полную патогенетическую обоснованность и данные многочисленных фундаментальных и клинических исследований, подход к купированию обострений ПГ рекомбинантными альфа-2b-ИФН в комбинации с антиоксидантами на высоте рецидива требует проведения дальнейших исследований с целью обоснования выбора эффективной суточной дозы Виферона в зависимости от частоты обострений ПГ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.