Длительное время антигистаминные препараты (АГП) используются в дерматологической практике с целью купирования зуда — основного субъективного симптома большинства воспалительных дерматозов. Применение первой генерации АГП в большинстве случаев способствовало развитию широкого спектра нежелательных явлений, которые были обусловлены липофильностью препаратов и, как следствие, их проникновением через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Появление АГП нового поколения (неседативные) в значительной степени повысило переносимость терапии и в настоящий момент они являются лекарственными средствами первой линии при лечении острой, хронической идиопатической и физической крапивницы. Однако отсутствие доказательной базы поставило под вопрос целесообразность их использования в лечении дерматозов, сопровождающихся зудом, так как они не дают центрального эффекта. В данной статье рассмотрены механизмы действия гистамина, его роль в развитии симптомов заболеваний кожи и определены основные положения выбора АГП на современном этапе в дерматологии.

Гистамин (2-(4-имидазолил) этиламин) является одним из низкомолекулярных моноаминов, синтезируется из L-гистидина и обладает широчайшим спектром действия в модификации ряда физиологических и патологических процессов: пролиферации и дифференцировки клеток, кроветворении, эмбриональном развитии, регенерации тканей и заживлении ран, мозговой деятельности (сон, ноцицепция, прием пищи и поведение), секреции гормонов гипофиза, регуляции функций желудочно-кишечного тракта и кровообращения (вазодилатация и артериальное давление), а также в модуляции воспалительных и иммунных реакций [1, 2].

Главным резервуаром гистамина в коже являются тучные клетки (ТК) и в меньшей степени — базофилы, которые под влиянием различных фармакологических или иммунных стимулов дегранулируют с выделением гистамина и других медиаторов воспаления. От 50 до 70% свободного гистамина преобразуется N-метилтрансферазой в N-метилгистамин. Остальной гистамин метаболизируется диаминооксидазой в имидазолуксусную кислоту. Действие гистамина на клетки-мишени осуществляется через специальные рецепторы. В настоящее время выделено четыре типа G-мембранных рецепторов-лигандов (H1R, H2R, H3R и H4R), которые экспрессированы в различных органах и тканях: H1R — в гладких мышцах бронхов и пищеварительной системы, сердце, сосудах и головной мозге, H2R — в слизистой оболочке желудка, матки, головном мозге, H3R — в гистаминергических нейронах, H4R — костном мозге и клетках периферической крови [3—5].

Либерация гистамина, его взаимодействие с рецепторами (в первую очередь с H1R), приводит к расширению сосудов и повышению проницаемости их стенок. Это способствует сгущению крови и отеку окружающих тканей, гиперсекреции желез, спазму гладких мышц. Клинически эти процессы выражаются появлением воспалительной реакции (эритема и зуд, волдыри и ангионевротический отек). Также активно обсуждается роль гистамина в экспрессии цитокинов и молекул адгезии в поздней фазе воспалительной реакции — миграции эффекторных клеток и формировании полиморфного инфильтрата [6, 7].

Участие гистамина в развитии воспаления очевидно при многих заболеваниях, но особенно в генезе аллергодерматозов.

Крапивница — гетерогенная группа заболеваний, развивающихся в результате действия широкого спектра факторов и характеризующихся появлением волдырей и ангионевротического отека. Крапивница является одной из сложных и неоднозначных проблем современной практической медицины. Результаты эпидемиологических исследований указывают на высокую распространенность (достигает 15—25%) указанной патологии в общей популяции [8, 9].

Многообразие клинических форм крапивницы объясняется тем, что в их основе лежат разные патогенетические механизмы, индуцированные триггерами различной природы. Выделяют иммунные (I—V типы реакций), неиммунные, аутоиммунные и смешанные механизмы развития крапивницы. I тип иммунных реакций (IgE-опосредованный) характерен для острой аллергической крапивницы, встречается чаще, чем типы II и III. Некоторые исследователи предполагают, что часть форм хронической крапивницы протекает по IV типу реакций с выделением интерлейкинов IL-3 и IL-5, которые активируют дегрануляцию ТК и участвуют в привлечении эозинофилов. Иммунные реакции II типа предположительно лежат в основе холинергической и дермографической крапивниц. III тип реакции (цитотоксический) лежит в основе некоторых видов контактной крапивницы, IV тип — в основе крапивницы при вирусных и бактериальных инфекциях [10].

Результатом различных по генезу патофизиологических реакций при крапивнице является активация и дегрануляция ТК, которые определяются как основные эффекторные клетки для большинства форм заболевания. Стимуляция дегрануляции ТК осуществляется нейроактивными пептидами и, в частности, субстанцией Р (SP), вазоактивным пептидом (VIP) и соматостатином. Исследования микродиализа дермы с введением в кожу SP показали, что данный пептид индуцирует выделение гистамина в очень низкой концентрации (10^–6М). При активации ТК происходит высвобождение гистамина, лейкотриенов, цитокинов и хемокинов. Однако клинические симптомы крапивницы в первую очередь обусловлены действием гистамина — отек сосочкового слоя дермы при формировании волдырей и/или отек более глубоких слоев дермы и подкожной жировой клетчатки при развитии ангиоотека [11].

Атопический дерматит (АтД) является хроническим зудящим дерматозом, который возникает в результате сложного взаимодействия патофизиологических реакций: нарушение функциональной активности эпидермального барьера, дефекты иммунного ответа, специфическая сенсибилизация к раздражителям, дефицит антимикробных пептидов и отклонения в работе центральной и вегетативной нервной регуляции. Неотъемлемым симптомом АтД является зуд, который проявляется в форме гиперреактивности кожи в результате действия антигенов и ирритантов в низких концентрациях. Патофизиология зуда при АтД не изучена. В настоящее время считают, что индуцированное выделение гистамина из тучных клеток при АтД не является ведущим механизмом симптома, а данные о снижении активности зуда при использовании топических глюкокортикостероидов и ингибиторов кальцийневрина позволяют предположить, что основными его индукторами при этом заболевании являются вырабатываемые Т-лифмоцитами цитокины [12, 13].

Однако отсутствие роли гистамина в возникновении зуда и воспалительных реакций при АтД не доказано окончательно. Например, у пациентов с АтД нередко определяется уртикарный дермографизм. Было установлено, что стимуляция Н1R приводит к повышению Ca²⁺, цГМФ, NFκB, киназы и протеаз, роль которых в патофизиологии воспалительной реакции при данном дерматозе показана в исследованиях. В коже больных АтД обнаруживается повышенное количество ТК, увеличена концентрация гистамина в коже и плазме, повышен уровень спонтанного высвобождения гистамина из базофилов, увеличена концентрация H4R, а многолетний опыт применения антагонистов Н1R обусловил возобновление исследований по эффективности и целесообразности применения препаратов данной группы в комплексной терапии дерматоза [14, 15].

Аллергический контактный дерматит (АКД) характеризуется развитием воспаления кожи в ответ на воздействие веществ, способных вызывать специфическую аллергическую реакцию замедленного типа, обусловленную участием клеток иммунной системы. По эпидемиологическим данным, АКД страдают от 5 до 10% населения. Патогенез АКД обусловлен аллергической реакцией гиперчувствительности Т-лимфоцитов замедленного типа (IV тип) более чем на 3700 экзогенных химических веществ. Поскольку при АКД развивается истинная аллергическая реакция, для возникновения клинических проявлений достаточно минимальных концентраций сенсибилизатора. В отличие от патогенеза АтД в основе патофизиологии АКД лежит моновалентная сенсибилизация, отсутствуют отягощающие психовегетативные и эндокринно-гуморальные факторы. Высыпания при АКД локализуются не только в зоне контакта с аллергеном, но и за ее пределами. Выделение гистамина при активации ТК вследствие взаимодействия кожи с гаптенами приводит к повышенной проницаемости сосудов, что облегчает миграцию нейтрофилов и макрофагов в кожу. Экспрессия провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-18) в результате активации Тh₁-клеток способствует замедлению апоптоза клеток воспалительного инфильтрата, что в дальнейшем может определить формирование хронического течения заболевания. Для клинической картины АКД характерны зуд, жжение и покалывание кожи, интенсивная гиперемия, отечность, образование везикул, эрозий (в острой стадии), инфильтрация, шелушение, сухость кожи (в хронической стадии) [16, 17].

В свою очередь интенсивным зудом, в возникновении которого определяется роль гистамина, сопровождаются красный плоский лишай, экзема, системный мастоцитоз, укусы насекомых и заболевания внутренних органов [18].

Первые антигистаминные препараты были синтезированы физиологом и фармакологом D. Bouvet и A. Staub в 1942 г. Они показали, что эти соединения уменьшают выраженность анафилаксии у животных, за что в 1957 г. D. Bouvet получил Нобелевскую премию. Однако использование указанных соединений у больных оказалось невозможным из-за высокой токсичности. В начале 40-х годов XX века известным французским ученым H. Halpern в клиническую практику был введен фенбензамин, а затем пириламин — с этого началась эра применения АГП. В 80-е годы были синтезированы АГП нового поколения. В настоящее время известно более 40 представителей этого класса препаратов [19].

Несмотря на столь длительный опыт и широкое использование антигистаминных препаратов в клинической практике, постоянно возникает ряд дискуссионных положений, касающихся их применения. Это возобновляет интерес к данным препаратам.

АГП (антагонисты Н₁-рецепторов) представляют собой азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь (как и в молекуле гистамина) замещенного этиламина, обеспечивающую противогистаминовую активность [20].

Одним из важнейших вопросов, касающихся антигистаминных препаратов, является их классификация, предложенная Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии (EAACI, 2003). По этой классификации все АГП делятся на препараты «старого» и «нового» поколения. В клинической практике, в европейских и российских согласительных документах по-прежнему используют термин «антигистаминные препараты 1-го и 2-го поколения». В основе такого разделения лежит их способность вызывать седативный эффект [21].

Н₁-антигистаминные препараты старого поколения были введены в клиническую практику, когда не существовало правил проведения клинических исследований и сбора информации о безопасности препаратов. В этой связи в настоящее время не существует научно обоснованных данных о реальном действии АГП старого поколения на организм, почти нет данных об их фармакокинетических и фармакодинамических свойствах, не проводились исследования в особых возрастных группах (пожилые и дети), а дозы препаратов были подобраны эмпирически [22, 23].

Ограничение использования АГП старого поколения на современном этапе обусловлено высоким удельным весом развития нежелательных явлений (НЯ). Наиболее важным и существенным НЯ является развитие седации в результате проникновения через ГЭБ и взаимодействия с 70% центральных H₁-рецепторов, локализующихся на постсинаптической мембране гистаминергических нейронов. Эти соединения индуцируют седативное действие и подавляют когнитивные функции центральной нервной системы (ЦНС) (память, внимание, координация движения, способность к обучению и др.). Сон на фоне приема АГП старого поколения не является физиологичным, так как практически полностью угнетается REM-фаза сна и не вырабатывается рилизинг-фактор, который обеспечивает возможность бодрствования человека. Нарушение функции ЦНС наблюдается даже при использовании минимальных доз АГП старого поколения: хлорфинирамин 4 мг, дифенгидрамин 25 мг, прометазин 10 мг, трипролидин 5 мг [24, 25]. Таким образом, использование препаратов первой генерации для купирования зуда, например при АтД с целью седации, является нерациональным и необоснованным.

Помимо этого, антагонисты Н1R первой генерации обладают атропиноподобным действием, связанным с антихолинергическими свойствами препаратов, что клинически проявляется сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения. Противорвотный и противоукачивающий эффект также, вероятно, связан с центральным холинолитическим действием препаратов. Ряд седативных АГП уменьшают симптомы паркинсонизма, что обусловлено центральным ингибированием эффектов ацетилхолина. Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге [26]. При этом α₁-блокирующий эффект с периферической вазодилатацией, особенно присущий антигистаминам фенотиазинового ряда, может приводить к транзиторному снижению артериального давления у чувствительных лиц. Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие характерно для большинства АГП старого поколения (возникает вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия). Вместе с тем они обладают системными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии. Тахифилаксия (снижение антигистаминной активности при длительном приеме) обусловливает необходимость чередования лекарственных средств каждые 2—3 нед [27].

Весомым преимуществом данных препаратов является наличие инъекционных форм, применение которых удобно и при ургентных состояниях, и при нарушении функции глотания и ангионевротическом отеке гортани [28].

Анализ последних данных по безопасности АГП привел к введению запрета на применение у детей до 6 лет любых Н1-антагонистов старого поколения на территории Канады и США. Также рассматривается вопрос о запрете безрецептурной продажи данных лекарственных средств во всех возрастных группах. Ситуация на территории России является крайне тревожной: лидирующие позиции по продажам (73%) сохраняют за АГП старого поколения, несмотря на все попытки привлечь внимание клиницистов к аспектам безопасности данных лекарственных средств. В мире этот показатель составляет менее 5% [22].

Современные АГП были синтезированы в конце 80-х годов. Преимуществом нового поколения является практически полное отсутствие седативного эффекта, высокая селективность к Н₁-рецепторам, что исключает возникновение воздействия на холинергические и серотониновые рецепторы. Важным аспектом является наличие высокого сродства к H1R у данной категории препаратов, что обеспечивает длительный эффект и устраняет необходимость приема средств несколько раз в сутки; отсутствие метаболизации в печени (цетиризин, левоцетиризин, дезлоратадин, фексофенадин и биластин) позволяет принимать их вместе с пищей и комбинировать с другими препаратами, в том числе с теми, в метаболизме которых участвует цитохром Р-450. Важным аспектом является отсутствие формирования тахифилаксии, что позволяет использовать их в течение длительного периода, что важно при терапии и профилактике крапивницы, АтД. В экспериментальных исследованиях выявлено, что спектр фармакологической активности АГП нового поколения не ограничивается лишь связыванием с H1R. Они также подавляют высвобождение провоспалительных медиаторов (гистамина, лейкотриенов), снижают экспрессию адгезионных молекул (ICAM-1 и Р-селектина) и некоторых цитокинов (IL-4, IL-6, IL-8, IL-13), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Все эти данные позволяют предполагать у современных АГП противовоспалительный эффект и обосновывают их использование в комплексной терапии воспалительных дерматозов [29, 30].

Препараты новой генерации соответствуют современным требованиям, предъявляемым к АГП (селективность, быстрый терапевтический эффект, длительный эффект, отсутствие тахифилаксии, взаимодействия с пищей, лекарственными препаратами, токсического действия, седативного эффекта, атропиноподобного действия, увеличения массы тела, кардиотоксического эффекта) [8]. Несмотря на то что синтезировано много Н₁-антагонистов нового поколения, только 7 препаратов были изучены в масштабных исследованиях, которые соответствовали принципам доказательной медицины: цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин, лоратадин, рупатадин и биластин [31].

Биластин является новейшим АГП, который в Российской Федерации был зарегистрирован в июле 2016 г. под торговым названием Никсар. Эффективность и переносимость биластина была изучена в исследованиях в Европе, Аргентине и Южной Африке при кратковременном (4 нед) и длительном (12 мес) применении. На сегодняшний день биластин относится к лидерам среди АГП новой генерации, что обусловлено его высокой селективностью к Н1R, отсутствием метаболизации (активный метаболит), доказанной эффективностью при симптоматической терапии крапивницы и аллергического ринита (включая интермиттирующий и персистирующий аллергический риноконъюнктивит), а также высоким профилем безопасности. Для него характерны низкий потенциал к лекарственным взаимодействиям, отсутствие способности потенцировать влияние алкоголя на ЦНС и потребности в коррекции дозы при нарушениях функции почек и/или печени [32—34].

Цель настоящего исследования — определение эффективности и переносимости биластина (препарата Никсар) в терапии острой спонтанной крапивницы.

В рамках клинического наблюдательного исследования были обследованы и пролечены 30 пациентов (23 женщины и 7 мужчин) в возрасте от 18 до 49 лет (средний возраст 27,36±4,32 года) с острой спонтанной крапивницей (ОСК). В рамках исследования проводился анализ анамнеза с целью определения триггеров возникновения ОСК и наличия сопутствующей аллергической патологии. Оценка тяжести течения крапивницы проводилась с использованием индекса UAS (urticaria activity score), который предполагает суммарную оценку в баллах основных симптомов заболевания (от 0 до 3 баллов по основным клиническим симптомам: зуду и количеству уртикарий) самим пациентом за сутки. Сумма баллов за сутки может составлять 6 баллов максимально. Сумма баллов 0—2 соответствует легкому течению ОСК; 3—4 — средней тяжести процесса; 5—6 — тяжелому течению [31] (табл. 1).

Критериями включения больных в исследования были: возраст пациентов от 18 до 60 лет, верифицированный диагноз ОСК, UAS>2, добровольное согласие на участие в исследовании. Критериями невключения в исследование были: хроническая крапивница, уртикарный васкулит, изолированный ангионевротический отек, наличие любых острых и декомпенсация хронических заболеваний, беременные и кормящие женщины, психические заболевания, участие в других клинических исследованиях.

Для определения переносимости фармакологического лечения ОСК определялись когнитивные функции при помощи корректурной пробы Бурдона. Для проведения теста использовались специальные бланки, в которых нарисованы рядом расположенные буквы, цифры, фигуры, все в хаотичном порядке. Пациенты в спокойной обстановке должны вычеркнуть определенные указанные цифры или буквы. На выполнение одного этапа тестирования отводится около 60 с, после чего пациент ставит вертикальную черту и подсчитывает все отмеченные знаки до черты. Результаты исследования оценивались по количеству пропущенных и неправильно зачеркнутых знаков или букв при помощи формул, учитывающих темп и правильность выполнения теста [35].

Оценка безопасности лечения проводилась на основании учета нежелательных явлений, по данным жалоб и объективного физикального обследования, а также динамики клинического анализа крови, мочи и биохимического анализа крови до и через 28 дней лечения. На последнем визите все больные заполняли опросник, в рамках которого им было предложено оценить по 5-балльной шкале эффективность терапии, удобство в применении биластина (препарат Никсар), переносимость лечения и вероятность использования данного лекарственного средства в случае рецидива дерматоза.

Результаты исследования были оценены с использованием методов вариационной статистики с помощью пакета статистических программ MS Exel 7, Statsoft Statistica 17.0. При обработке полученных данных использовались методы непараметрической статистики с использованием среднеарифметических значений и их ошибки по таблице Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

В первую очередь проводилась регистрация данных по выявлению триггеров. В результате анкетирования было установлено, что наиболее часто причиной развития ОСК было употребление лекарственных препаратов — у 13 (43,33%) больных, реже — контакт с химическими аэрозолями — у 3 (10%) пациентов и пищевые продукты — у 4 (13,33%). У 10 (33,33%) пациентов выяснить причину развития крапивницы не удалось (рис. 1).

Сопутствующая аллергическая патология была зарегистрирована у 11 (36,67%) пациентов: у 6 (20%) — АтД, у 2 (6,67%) — бронихиальная астма, у 8 (26,67%) — аллергический ринит, который у 4 больных сочетался с АтД и у 1 пациента — с бронихиальной астмой.

На этапе скрининга была проведена оценка степени тяжести ОСК. В результате анкетирования и клинического осмотра больных средние значения UAS у больных, вошедших в исследование, составили 4,01±0,94 балла, т. е. у большинства пациентов определялась средняя степень тяжести течения крапивницы — у 28 (93,33%), у 2 (6,67%) больных — тяжелая.

Всем больным проводилась монотерапия с использованием препарата Никсар по 1 таблетке (20 мг) в сутки в течение 28 дней. Обязательным условием в лечении было исключение установленных или возможных триггеров заболевания при отсутствии их выявления.

Оценка результатов лечения с определением тяжести течения ОСК проводилась до лечения, на 3, 5 и 7-й дни лечения, далее — 1 раз в 7 дней с использованием индекса UAS (рис. 2).

Анализ динамики средних значений индекса UAS показал достоверное снижение активности ОСК уже на 3-й день терапии до 2,98±0,07 балла (снижение на 25,69%) (р<0,05). Через 1 нед лечения средние значения UAS составили 1,99±0,05 балла (снижение на 50,37%), через 14 дней — 1,01±0,02 балла (снижение на 74,81%), через 21 день — 0,45±0,02 балла (снижение на 88,78%) и на 28-й день — 0,12±0,01 балла (снижение на 97,01%) (р<0,05). В результате лечение ремиссия ОСК была констатирована у 28 (93,33%) больных, выраженное улучшение — у 2 (6,67%).

Проведение корректурной пробы Бурдона с целью изучения влияния использования биластина на когнитивную функцию у больных ОСК в результате лечения позволило установить, что проводимая терапия не способствовала снижению репродуктивности выполненных заданий и повышению ошибок (табл. 2).

На каждом визите пациентов регистрировали Н.Я. Появление сонливости и головной боли было отмечено у 1 (3,33%) пациентки: это НЯ сохранялось в течение всего курса терапии, но носило легкий характер и не требовало прекращения применения препарата Никсар. Значимых клинических отклонений в результатах лабораторных исследований не было зарегистрировано ни у одного пациента.

Средний балл результатов тестирования по удовлетворенности пациентов от проведенного лечения составил 4,73±0,21 (рис. 3).

Опрос больных показал, что в среднем пациенты отметили хорошую эффективность и переносимость терапии (4,33±0,27 и 4,59±0,15 балла соответственно), при этом переносимость и вероятность повторного применения биластина (препарата Никсар) все больные оценили по наивысшему баллу.

Важным аспектом в лечении больных в условиях современного ритма жизни является эффективность проводимой терапии, ее переносимость и безопасность. Монотерапия острой спонтанной крапивницы с использованием биластина (препарата Никсар) способствовала быстрому и достоверному снижению активности клинических симптомов, формированию ремиссии у 93,33% больных, при этом когнитивные нарушения в результате терапии отсутствовали, а частота НЯ была низкой. Все это характеризует данный лекарственный препарат как современное, эффективное и безопасное средство первой линии для лечения аллергических заболеваний кожи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: y.perlamutrov@mail.ru