Псориаз — хроническое воспалительное иммуноопосредованное кожное заболевание, встречающееся у 0,5—4,6% населения [1]. У большинства пациентов заболевание протекает в нетяжелой форме или характеризуется умеренной тяжестью, т. е. область поражения не превышает 10% поверхности тела. В качестве терапии первой линии нетяжелого и умеренно тяжелого бляшечного псориаза рекомендуют применять аналоги витамина D, в том числе кальципотриол, а также глюкокортикостероиды (ГКС) и ретиноиды [2, 3]. Кроме того, весьма часто применяют препараты, содержащие деготь и салициловую кислоту [2, 4].
ГКС для наружного применения – краеугольный камень терапии псориаза. Они подразделяются на семь уровней в зависимости от выраженности эффекта (табл. 1).
Из данных табл. 1 видно, что мощность препарата зависит как от действующего вещества, так и от его концентрации, а также от применяемой лекарственной формы. ГКС с низкой мощностью наиболее безопасны для длительного применения и для областей с тонкой и чувствительной кожей (лицо, грудь, паховая область). Мощные препараты можно применять на участках с более толстой кожей (например, на локтях и коленях) [2].
ГКС для наружного применения эффективны у большинства пациентов с легкой и умеренно тяжелой формой псориаза. Результаты проведенных исследований показали, что среднее улучшение по шкале PASI составляет при этом от 45 до 60% через 4—8 нед терапии [5].
Рекомендуемая длительность применения мощных ГКС для наружного применения не превышает 2—4 нед, что позволяет снизить вероятность развития побочных эффектов. Отмена препарата не должна быть резкой, чтобы избежать синдрома «рикошета».
Если пациентам необходимо длительное лечение, следует выбирать менее мощные ГКС и применять их в течение минимально возможного времени, чтобы снизить риск побочных эффектов. Одним из серьезных побочных эффектов при применении мощных ГКС, таких как клобетазол, является супрессия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, выявляемая у 20% пациентов с псориазом [6].
Аналоги витамина D (кальцитриол, кальципотриол) — это синтетическая форма витамина D. Авторы систематического обзора 11 исследований, в которых оценивалась эффективность аналогов витамина D в монотерапии псориаза, выявили увеличение доли пациентов с PASI 75 на 4—40% при терапии в течение 6—12 нед пациентов с нетяжелой или умеренно тяжелой формой заболевания [7]. Наиболее частым побочным эффектом аналогов витамина D является слабо выраженный контактный дерматит, поражающий до 35% пациентов [3].
Анализ клинической практики показал, что дерматологи весьма часто назначают препараты данного класса в дополнение к терапии ГКС [3]. При этом важно учитывать, что если аналоги витамина D и ГКС назначаются в виде отдельных лекарственных форм, их необходимо наносить в разное время суток, поскольку ГКС могут инактивировать аналоги витамина D [2].
Фиксированная комбинация кальципотриола и бетаметазона дипропионата была специально разработана для преодоления нестабильности аналога витамина D в присутствии бетаметазона дипропионата и оптимизации высвобождения обоих компонентов из лекарственной формы, применяемой 1 раз в сутки [8]. Это тем более важно, что приверженность пациентов к лечению во многом зависит от частоты применения препаратов [9]. В одном из исследований [10], включавших пациентов, получавших амбулаторную помощь у врачей-дерматологов, было показано, что приверженность лечению при применении препарата 1 раз в сутки составляет 82%, тогда как при необходимости применять препарат 2 раза в сутки она снижается до 44%.
Систематический обзор, посвященный оценке эффективности двухкомпонентного геля, содержащего кальципотриол и бетаметазона дипропионат, включал анализ 10 рандомизированных клинических испытаний по терапии умеренно тяжелого псориаза волосистой части головы с помощью средств для наружного применения [11]. Метаанализ показал, что гель, содержащий кальципотриол и бетаметазона дипропионат, статистически значимо превышает по эффективности как монотерапию кальципотриолом, так и монотерапию бетаметазона дипропионатом и при оценке по шкале Investigator Global Assessment (IGA), и при оценке по шкале Total Sign Score (TSS). Непрямое сравнение показало также преимущества фиксированной комбинации по сравнению с бетаметазона валератом (табл. 2).
Из данных табл. 2 видно, что кальципотриол/бетаметазона дипропионат обеспечивает по результатам прямых сравнительных исследований статистически значимое повышение клинической эффективности по сравнению с плацебо по шкале IGA в 2,99 раза, а по шкале TSS — в 3,11 раза. По сравнению с монотерапией кальципотриолом повышение эффективности составляет 2,45—3,04 раза по шкале IGA и 2,91—7,48 раза по шкале TSS. Если же сравнивать кальципотриол/бетаметазона дипропионат с монотерапией бетаметазона дипропионатом, повышение эффективности также будет статистически значимым (увеличение в 1,16 и 1,29 раза по шкалам IGA и TSS соответственно).
По результатам прямых сравнительных исследований частота побочных эффектов при терапии кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом не отличается от плацебо и монотерапии бетаметазона дипропионатом, но снижается статистически значимо на 21 и 39% по сравнению с монотерапией кальципотриолом 1 и 2 раза в сутки соответственно. Снижение частоты побочных действий при терапии кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом обусловливает и снижение частоты отказа от терапии вследствие их развития (табл. 3).
Достаточно близкие результаты получены в исследованиях эффективности кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом при псориатических поражениях поверхности тела, показавших, что фиксированная комбинация клинически более эффективна, чем монотерапия каждым из компонентов [12].
В целом кальципотриол/бетаметазона дипропионат приводит к клиническому улучшению через 2 нед после начала терапии, а максимальное улучшение обеспечивает через 4 нед. Улучшение по шкале PASI составляет через 4—8 нед 50—75% при применении 1 раз в сутки [13].
Метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) показал, что по сравнению с монотерапией аналогами витамина D вероятность клинического успеха при лечении фиксированной комбинацией кальципотриола/бетаметазона дипропионата в 2 раза выше [8]. Аналогичные результаты были получены и в Кокрейновском обзоре РКИ, выявившем повышение эффективности терапии при назначении фиксированной комбинации ГКС и аналогов витамина D по сравнению с монотерапией как аналогами витамина D, так и ГКС [14]. В связи с этим действующие рекомендации по применению данной комбинации в терапии псориаза можно рассматривать в качестве основанных на четких доказательствах, полученных в исследованиях высокого качества [2].
Безопасность фиксированной комбинации ГКС и аналогов витамина D, в соответствии с результатами метаанализа, сопоставима с монотерапией ГКС и существенно выше по сравнению с монотерапией аналогами витамина D [14]. В соответствии с объединенными данными девяти РКИ, вероятность развития хотя бы одного побочного эффекта при лечении комбинацией кальципотриола/бетаметазона дипропионата составляет 6 и 8% при терапии псориаза тела и волосистой части головы соответственно [15].
Важно отметить, что использование аэрозольной пенки, включающей бетаметазона дипропионат и кальципотриол, в течение 4 нед у пациентов с псориазом не повлекло за собой негативного влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и нарушений гомеостаза кальция [16]. Аналогичными были результаты и других исследований [17].
Высокая эффективность кальципотриола/бетаметазона дипропионата в лечении псориаза была подтверждена результатами российского ретроспективного исследования, в котором был произведен анализ 64 медицинских карт пациентов, получавших комбинацию кальципотриола/бетаметазона дипропионата 1 раз в сутки или фиксированную комбинацию салициловой кислоты и глюкокортикостероида мометазона 2 раза в сутки [18]. Показатели качества жизни в данном исследовании оценивали с помощью стандартизированной медико-социологической анкеты (тест DLQI — Dermatology Life Quality Index), адаптированной для отечественных специалистов [19].
После 4 нед терапии кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом общая клиническая эффективность составила 87,5%. Клиническое излечение наступило у 37,5% больных, у 50% пациентов было достигнуто значительное улучшение (псориатические высыпания на коже полностью разрешились), еще у 12,5% — улучшение кожного процесса (часть элементов полностью редуцировала с образованием вторичных пятен, часть бляшек разрешилась в центральной своей части, т. е. кожный процесс из прогрессирующей или стационарной стадии трансформировался в регрессирующую). У 65,6% пациентов было достигнуто уменьшение индекса PASI более чем на 75% [18].
При терапии фиксированной комбинацией мометазона и салициловой кислоты общая клиническая эффективность составила 62,5%. Клиническое излечение было выявлено у 25% больных, значительное улучшение — у 37,5%. Доля пациентов, достигших уменьшения PASI более чем на 75%, в данной группе составила 40,6% [18].
Анализ в подгруппах показал, что у пациентов, которые ранее не получали лечение по поводу псориаза, эффективность анализируемых схем была сравнимой. В то же время в выборках больных, ранее применявших различные наружные ГКС, эффективность кальципотриола/бетаметазона дипропионата была почти в 2 раза выше (снижение PASI на 68 и 36% при терапии кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом и мометазоном/салициловой кислотой соответственно) [18].
Показатели качества жизни на фоне проводимой терапии претерпели существенную динамику в обеих группах. После завершения терапии кальципотриолом/бетаметазоном на фоне положительной динамики со стороны кожного процесса DLQI значительно улучшил свои параметры по всем рассматриваемым показателям и в итоге снизился с 20,6±0,17 до 7,7±0,12 балла (дельта 12,9 балла). В то же время при терапии мометазона фуроатом/салициловой кислотой после завершения терапии показатель DLQI улучшил свое значение в среднем лишь на 7,5 балла, составив 11,0±0,4 балла (исходное значение 18,5±0,2 балла), что коррелировало с меньшей клинической эффективностью данной схемы в отношении кожного процесса [18].
Авторами [18] было показано, что на момент проведения исследования (2007) затраты в расчете и на пациента с достигнутым снижением PASI и на улучшение показателя DLQI на 1 балл были существенно ниже при терапии кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом.
Вследствие того, что кальципотриол/бетаметазона дипропионат применяется 1 раз в сутки, а мометазона фуроат/салициловая кислота — 2 раза в сутки, объем потребления мази кальципотриола/бетаметазона дипропионата на курс лечения составил 84±8,1 г, а мометазона фуроата/салициловой кислоты — 168±2,6 г [18]. По состоянию на 28.08.15 средневзвешенная розничная цена 15 г мази кальципотриола/бетаметазона дипропионата в Санкт-Петербурге составила 1172,40 руб., а мометазона фуроата/салициловой кислоты — 650,40 руб. (оригинальный препарат элоком-С) и 549,60 руб. (генерический препарат момат-С). Если опираться на результаты исследования [18], стоимость лечения составит в первом случае 6565,4 руб., а во втором — 6155,5—7284,5 руб. Таким образом, при более высокой клинической эффективности кальципотриол/бетаметазона дипропионат оказался сопоставимым по затратам не только с оригинальным препаратом мометазона фуроата/салициловой кислоты, но и с индийским дженериком.
Несмотря на очевидные ограничения исследования [18, 19], обусловленные ретроспективным дизайном и небольшим количеством пациентов, его результаты представляют определенный интерес и могут способствовать принятию рационального решения по выбору местной терапии псориаза.
Применение больших упаковок препаратов (кальципотриол/бетаметазона дипропионат в виде мази 30 г или безводного геля — Ксамиол — 60 г) позволит добиться еще большего снижения стоимости лечения. Гель по эффективности сопоставим с мазью кальципотриол/бетаметазона дипропионат, но имеет ряд преимуществ, к которым относятся удобное нанесение и быстрое впитывание в кожу [20]. К сожалению, большие упаковки элокома С и момата С на фармацевтическом рынке РФ в настоящее время не представлены. Расчет стоимости лечения по аналогичной методике при включении в анализ больших упаковок — дайвобет 30 г и Ксамиол 60 г в сравнении с вышеперечисленными препаратами представлен в табл. 4.
Таким образом, выбор средства для наружной терапии нетяжелого и умеренно тяжелого псориаза зависит от тяжести заболевания, переносимости и потенциальных побочных эффектов лечения, а также факторов, влияющих на приверженность пациентов к терапии. При этом использование фиксированной комбинации аналога витамина D кальципотриола и глюкокортикостероида бетаметазона дипропионата является оправданным с точки зрения эффективности, переносимости и стоимости вариантом лечения.