Опыт применения фотодинамической терапии с метиламинолевулиновой кислотой при эритроплазии Кейра

Впервые заболевание было описано L. Queyrat в 1911 г. как «erytthroplasie du gland». В большинстве случаев эритроплазия Кейра (ЭК) рассматривается как вариант болезни Боуэна слизистых и полуслизистых, однако по материалам Всемирной организации здравоохранения (1980) рекомендуется проводить разделение ЭК и болезни Боуэна на отдельные нозологические единицы, так как при ЭК вероятность инфильтративного роста значительно выше, а также нет склонности к ассоциации с висцеральными формами рака [1, 2].

К факторам риска развития ЭК относятся:

1. Токсическое влияние смегмы на кожу головки полового члена и внутреннего листка крайней плоти при недостаточной гигиене, длинной крайней плоти, фимозе;

2. Необрезанная крайняя плоть;

3. Хроническое механическое повреждение и травматизация кожи полового члена;

4. Рецидивирующий генитальный вирус простого герпеса;

5. Инфицирование вирусом папилломы человека 8-го и 16-го типов;

6. Хронические воспалительные процессы;

7. Частая смена сексуальных партнеров;

8. Иммуносупрессивные состояния (ВИЧ-инфекция) [3, 4].

В большинстве случаев первоначально возникает единичный очаг, однако высыпания могут быть и множественными. Размеры очага могут значительно варьировать от нескольких миллиметров до тотального поражения головки полового члена. Очаг ярко-красного цвета, плоский, с резкими и четкими границами, поверхность очага может быть бархатистая, лаково-блестящая или эрозивно-экссудативная. При присоединении вторичной инфекции на поверхности очага образуется бело-серый налет или гной. При трансформации в плоскоклеточную карциному отмечается значительное усиление инфильтрации, очаг изъязвляется и покрывается гнойно-геморрагическими корками [3, 5]. Наиболее частая локализация ЭК на половых органах у мужчин — на головке полового члена и на внутренней поверхности крайней плоти, у женщин — в области вульвы или на внутренней поверхности малых половых губ. Также Э.К. может обнаруживаться на конъюнктиве глаза, слизистой оболочке полости рта, мочеиспускательного канала или языка [2, 4, 5]. Субъективно пациенты ощущают локальную болезненность, предъявляют жалобы на кровоточивость и образование корок в области очага, мужчины испытывают затруднения при перемещении назад крайней плоти с головки полового члена [3, 5].

Диагноз устанавливается на основании характерной клинической картины и результатов гистологического исследования. Также для оценки распространенности процесса и при подозрении на трансформацию ЭК в плоскоклеточную карциному необходимо проведение сонографического исследования регионарных лимфатических узлов [3, 6].

ЭК при гистологическом исследовании характеризуется гиперкератозом, акантозом, паракератозом, атипией шиповидных клеток, митозами и гиперхромными ядрами, вакуолизацией протоплазмы. В строме определяется выраженный инфильтрат из лимфоцитов и плазматических клеток, капилляры расширены. Атипичные разрастания эпителия не наблюдаются. В целом гистологическая картина сходна с таковой при болезни Боуэна, однако отсутствует очаговый дискератоз [2, 3, 6].

Дифференциальная диагностика проводится со следующими заболеваниями.

1) Доброкачественный хронический ограниченный плазмоцитарный баланопостит Зоона (ОПБЗ). Диагноз устанавливается на основании гистологического исследования (атрофия эпидермиса, выраженный воспалительный инфильтрат с преобладанием плазматических клеток, отсутствие опухолевых клеток) [5, 6].

2) Дрожжевой баланопостит или вульвит. Диагноз устанавливается на основании цитологического исследования: при дрожжевом баланопостите обнаруживается мицелий дрожжеподобных грибов, при ЭК — опухолевые клетки [5, 7, 8].

3) Бактериальный баланопостит или вульвит. При бактериальных поражениях границы очага менее четкие, клинически наблюдается быстрый регресс высыпаний после использования комбинированных топических кортикостероидных средств [6, 7].

4) Эрозивно-язвенная форма лейкоплакии. При гистологическом исследовании при лейкоплакии отмечаются акантотические разрастания по краю дефекта эпителия, клеточной анаплазии нет [3, 5].

5) Псориаз или красный плоский лишай (КПЛ) в области половых органов. Наряду с высыпаниями на половых органах, при КПЛ типичные высыпания можно обнаружить на других участках кожи и на слизистой оболочке полости рта [5, 6].

6) Фиксированная эритема. При аппликации 1% раствора толуидинового синего эритема не окрашивается, в то время как при ЭК окрашивается в синий цвет [6].

7) Твердый шанкр при сифилисе. Диагноз устанавливается на основании результатов цитологического исследования: при ЭК в отделяемом с очага поражения бледные трепонемы отсутствуют, определяются опухолевые клетки [5, 7].

8) Другие заболевания: вульгарная пузырчатка, себорейный дерматит, венерическая лимфогранулема, паховая гранулема, экзема, бовеноидный папулез половых органов, крауроз вульвы, склероатрофический лихен, саркома Капоши, контактный дерматит, экстрамаммарная болезнь Педжета [6—8].

Выбор метода лечения зависит от результатов гистологического исследования.

При локализации очага на крайней плоти проводится ее хирургическое удаление. При обнаружении признаков перехода ЭК в инвазивную плоскоклеточную карциному обязательно проводится хирургическая эксцизия очага с захватом 3 мм окружающей здоровой ткани с последующей реконструкцией, выполняется лимфаденэктомия «сторожевых» лимфатических узлов [6, 7].

Также возможно выполнение операции по Мосу с интраоперационной микроскопией замороженных горизонтальных срезов, лазеродеструкции очагов, криотерапии контактным или аэрозольным методом. При криотерапии в связи с развивающимся после процедуры выраженным отеком необходимо использовать уретральный катетер в течение нескольких дней [5—7].

В случаях, когда операция невозможна, применяют лучевую терапию с использованием рентгеновского излучения низкого напряжения (40—60 Гр, фракциями в разовых дозах по 3—5 Гр, 20 кВ) или используют 5% крем имиквимод. При инвазивной форме ЭК назначаются общие химиотерапевтические средства, такие как блеомицин [6, 7].

В настоящее время не рекомендуется проведение электрокоагуляции, прижигания (например, 50% раствором хлорида цинка), наружное применение 5% мази 5-фторурацил, при котором можно не заметить трансформацию ЭК в инвазивную плоскоклеточную карциному [4, 8].

В настоящее время проводятся исследования по оценке эффективности применения фотодинамической терапии (ФДТ) с использованием как системных, так и местных фотосенсибилизаторов в лечении пациентов с Э.К. Опубликованы материалы по успешному использованию фотодинамической терапии с использованием топических фотосенсибилизаторов, в частности метиламинолевулиновой кислоты (МАЛК) [6, 9—11].

При ФДТ происходит развитие фотохимической реакции в пораженной ткани. Реакция происходит при активации фотосенсибилизатора (ФС) с помощью определенного источника света с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения используемого ФС. В результате данной реакции в патологических клетках из нетоксичного триплетного кислорода происходит образование «синглетного» кислорода и других свободных радикалов, для которых характерны выраженные цитотоксические свойства. В результате происходит селективное разрушение патологически измененных клеток при максимальном сохранении окружающих здоровых. Цитотоксический эффект ФДТ зависит от концентрации ФС и глубины проникновения света в ткани очага [9, 10].

При проведении ФДТ используются различные источники света: лазеры, широкополосные постоянно-волновые источники света, некогерентные полихроматические источники, когерентные монохроматические источники.

При лечении ЭК целесообразно использование местных ФС, таких как метиловый эфир аминолевулиновой кислоты — МАЛК, для которой характерно более глубокое проникновение в ткани за счет большей липофильности. При локальном нанесении МАЛК происходит ее селективное накопление в патологически измененных клетках, в которых в последующем происходит увеличение содержания эндогенных порфиринов, в результате чего клетки становятся чувствительны к свету [8, 11].

При своевременной диагностике ЭК до ее трансформации в инвазивную плоскоклеточную карциному с развитием метастазов и при адекватно проведенной терапии прогноз благоприятный [6, 7]. При несвоевременной диагностике может потребоваться расширенное оперативное вмешательство, что в свою очередь может привести к значительному снижению качества жизни пациента.

При всех подозрительных процессах в области крайней плоти, головки полового члена необходимо проведение цитологического исследования. К мерам профилактики развития ЭК также относятся тщательная интимная гигиена, профилактика заболеваний, передающихся половым путем, раннее проведение обрезания [5—7].

Пациент Г., 67 лет, поступил в отделение дерматовенерологии и аллергологии-иммунологии Европейского медицинского центра с жалобами на наличие очага на головке полового члена.

Из анамнеза известно, что мужчина считает себя больным в течение 3 лет, ранее к врачам по данному поводу не обращался, самостоятельно использовал антисептические растворы, комбинированные кортикостероидные средства с антибактериальными и противогрибковыми компонентами с временным незначительным улучшением. Обрезание крайней плоти не проводилось.

Status localis: при осмотре отмечается слегка болезненный при пальпации очаг поражения на головке полового члена ярко-красного цвета с лаковой поверхностью, четко отграниченный от здоровой кожи, 2,5 см в диаметре, субъективно больной отмечает периодический умеренный зуд в области очага (рис. 1).

Результаты лабораторного исследования: патогенной микрофлоры (хламидии, уреаплазмы, микоплазмы, гонококки, трихомонады), патогенных грибов и другой патогенной микрофлоры в посевах и мазках обнаружено не было. Иммуноферментный анализ на выявление сифилиса (суммарные антитела класса IgM, IgG) показал отрицательный результат.

Результаты гистологического исследования: в дерме определяется инвазивный рост злокачественной опухоли в виде солидных пластов, тесно связанных между собой крупных полиморфных клеток с обширной цитоплазмой и крупными округлыми атипичными ядрами с наличием ядрышек, обилием митозов, в том числе и патологических. Опухоль инвазирует дерму на глубину до 2,1 мм, имеется заметная перифокальная лимфоцитарная инфильтрация, участки, подозрительные в отношении сосудистой инвазии. В глубоком крае резекции опухолевого роста нет. В боковых краях биоптата определяется рост опухоли. Заключение: плоскоклеточный неороговевающий рак головки полового члена.

Проведенное лечение. Пациенту с интервалом в 1 нед было проведено две процедуры МАЛК-ФДТ с использованием топического фотосенсибилизатора МАЛК в виде 16% крема метвикс. В качестве источника света использовалась лампа Aktilite, которая излучает холодный видимый свет в красном спектре и относится к импульсным источникам света (IPL) со средней длиной волны 630 нм и дозой световой нагрузки 37 Дж/см².

Перед процедурой проводилось очищение пораженного очага раствором натрия хлорида (рис. 2, а), затем наносилась МАЛК тонким слоем (толщиной около 1 мм) на пораженный участок и окружающие 5—10 мм здоровой кожи. Обработанный участок накрывался окклюзионной повязкой на 3 ч (см. рис. 2, б). Через 3 ч повязка снималась и обработанные участки очищались от остатков крема раствором натрия хлорида. Облучение красным светом проводилось сразу после удаления крема с поверхности кожи в течение 8 мин (см. рис. 2, в). Расстояние между лампой и поверхностью кожи составляло 8 см. Суммарная доза светового излучения, полученного поверхностью пораженного участка, составила 75 Дж/см². На время сеанса и врач, и пациент одевали специальные очки, обеспечивающие защиту глаз в соответствии со спектром излучения лампы. Во время облучения светом пациентом отмечалось слабовыраженное жжение, которое самостоятельно исчезло в течение 3 ч после процедуры.

Пациенту была проведена флюоресцентная диагностика ФД, при которой до проведения процедуры на коже головки полового члена отмечалась гомогенная флюоресценция всего видимого участка, свидетельствующая об активном накоплении препарата (рис. 3, а), а после процедуры в результате полной активации препарата во время облучения светом флюоресценция исчезла (см. рис. 3, б).

В течение недели после процедуры у пациента сохранялась умеренно выраженная эритема, образовалась корочка, которая в последующем самостоятельно отпала. Через 1 нед после 1-й процедуры МАЛК-ФДТ очаг поражения уменьшился в размере на 40% (рис. 4, а), а через 1 нед после 2-й процедуры — на 80—85% (см. рис. 4, б). Через 3 мес после курса был отмечен полный регресс ЭК (см. рис. 4, в).

Метод МАЛК-ФДТ может быть успешно использован при лечении Э.К. Этот метод имеет ряд преимуществ:

1. Селективность воздействия только на патологически измененные клетки.

2. Органосохраняющий эффект.

3. Возможность одномоментного лечения множественных очагов.

4. Возможность многократного повторения процедуры.

5. Косметически приемлемый эффект.

6. Отсутствие тяжелых местных и системных осложнений.

7. Возможность проведения процедуры пожилым людям и больным с тяжелой сопутствующей патологией.