Метотрексат (4-амино-10-метилфолиевая кислота, МТХ) относится к цитостатическим препаратам и является антагонистом фолиевой кислоты. МТХ конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу и некоторые фолатзависимые ферменты, что приводит к подавлению синтеза нуклеиновых кислот и, как следствие, подавлению синтеза ДНК и РНК. Подавление синтеза нуклеиновых кислот осуществляется во всех делящихся клетках, к которым в организме относятся костный мозг, клетки желудочно-кишечного тракта, печени, иммунной системы. Антипролиферативный эффект МТХ на Т-лимфоциты считается основным механизмом действия МТХ при аутоиммунных заболеваниях. При псориазе действие МТХ также распространяется на подавление пролиферации кератиноцитов. После перорального приема максимальная концентрация в крови наблюдается через 1-2 ч при биодоступности от 25 до 70%. При подкожном и внутримышечном введении пиковая концентрация достигается за 30-60 мин. МТХ практически не метаболизируется печенью и выводится в неизменном виде через почки. В низких дозах МТХ не обладает выраженной гемолитической активностью, но оказывает заметное иммуносупрессивное действие, что позволяет его использовать длительно для лечения ряда хронических заболеваний, таких как псориаз, ревматоидный артрит, болезнь Крона и других.
В более высоких дозировках МТХ также применяют для лечения онкологических заболеваний. При лечении аутоиммунных и других иммуноопосредованных заболеваний МТХ назначается в течение длительного времени. В связи с этим возникает вопрос о контроле основных функций организма при длительной терапии цитотоксическими препаратами. Передозировка приводит к тяжелым побочным эффектам со стороны различных систем организма. Наиболее частыми побочными эффектами являются угнетение функции костного мозга, гепатотоксичность и гастроинтестинальные язвы.
При лечении псориаза и псориатического артрита МТХ назначается 1 раз в неделю независимо от метода введения (перорально или парентерально - подкожно, внутримышечно) в сочетании с обязательным приемом фолиевой кислоты (1 мг/сут) в дни, свободные от назначения МТХ [1-4]. Для достижения клинической эффективности требуется 4-8 нед, что связано с постепенной гибелью делящихся клеток.
Для объективной оценки проблемы токсичности МТХ требуется анализ имеющихся данных по достаточной выборке больных. Для определения значимости полученных в разных клинических исследованиях данных вводится критерий «качества данных» в соответствии с Европейскими рекомендациями по лечению псориаза (табл. 1) [1].
Имеются данные, что МТХ может использоваться у отдельных пациентов псориазом длительно (10-15 лет) при надлежащем мониторинге возможных побочных эффектов. Следовательно, МТХ можно рекомендовать применять до тех пор, пока сохраняется эффективность и переносимость препарата. Токсическое действие МТХ на печень изучали отечественные и зарубежные исследователи. Так, на основании многолетнего наблюдения за большим контингентом больных, длительно страдавших псориазом, был сделан вывод, что МТХ - не единственная причина поражения печени у больных псориазом [5]. Анализ данных биопсии печени у пациентов с псориазом, получавших метотрексат и стандартное общепринятое лечение, показал отсутствие статистически значимых различий гистологических изменений у пациентов обеих групп [6].
В большинстве случаев риск прямой токсичности МТХ на печень является низким, но повышается в зависимости от дополнительных факторов, таких как болезни печени (гепатиты В и С), прием алкоголя, ожирение или сахарный диабет типа II, прием других медицинских препаратов [7-9].
В настоящий момент нет данных о том, что длительный прием МТХ вызывает опухолевый рост, а также значительно угнетает иммунитет, что может приводить к развитию серьезных инфекций. В частности, обсуждается необходимость профилактики латентной формы туберкулеза у больных с положительными кожными туберкулиновыми пробами. Данных, показывающих увеличение частоты заболевания туберкулезом при лечении МТХ, нет. Так, в недавнем исследовании Chen и соавт. проведено ретроспективное (с 1996 по 2008 г.) сравнение частоты возникновения новых случаев туберкулеза среди больных псориазом и псориатическим артритом, получавших лечение МТХ [10]. Среди 82 266 больных в группе псориаза выявили 497 случаев заболевания туберкулезом, что составляет частоту проявления 1,02 при норме 1,22 (102 и 122 случая на 100 000 человек в год). Однако при тяжелых формах псориаза частота проявления составила 1,52. Частота возникновения туберкулеза в группе контроля, в которую вошли больные, принимающие системные кортикостероидные и нестероидные противовоспалительные препараты, также была выше среднего. Авторы сделали вывод, что терапия МТХ не повышает риск заболевания туберкулезом. В литературе встречаются данные, показывающие возможность возникновения туберкулеза, а также опухолей у больных, получающих лечение МТХ [11].
При лечении МТХ требуется регулярно контролировать признаки общей токсичности (табл. 2) [1-4].
Оценка риска гепатотоксичности требует проведения регулярных тестов крови. Однако в ряде случаев результаты печеночных тестов трудно интерпретировать однозначно у больных с активным псориатическим артритом, легочным фиброзом и другими заболеваниями, при которых происходит фиброз различных органов. При возможности проведения дополнительных исследований, эластография и сцинтиграфия печени могут дать информацию о состоянии печени.
Ранее при достижении кумулятивной дозы МТХ 1-1,5 г рекомендовалось проведение биопсии печени для выявления фиброза и цирроза. В настоящее время в Европе приняты другие стандарты, в которых биопсия печени заменена на определение N-концевого пептида проколлагена III типа (PIIINP) в сыворотке крови до начала лечения и далее каждые 3-6 мес (желательно проводить исследования в одной и той же лаборатории). PIIINP считается неинвазивным тестом для выявления фиброза печени. У больных с нормальными показателями PIIINP в процессе лечения повреждение печени не развивается. Тем не менее для больных с регулярно повышенными показателями PIIINP может быть необходимым проведение биопсии. Повышение уровня PIIINP может свидетельствовать о развитии гепатотоксичности и является основанием для принятия решения о биопсии, продолжении лечения, несмотря на повышенный уровень проколлагенового пептида в крови, или остановка лечения [15-17]. Вопрос о биопсии может возникнуть при кумулятивном приеме 3,5-4 г МТХ [1-4].
Наряду с гепатотоксичностью грозным осложнением терапии МТХ является миелодепрессия. Каждый пациент, получающий МТХ длительно, должен быть осведомлен о признаках миелодепрессии: сухой кашель, тошнота, жар, одышка, цианоз, стоматит и другие нежелательные симптомы в полости рта, кровотечения. При лечении пожилых больных требуется еще большая осторожность при подборе терапевтических доз и повышенный контроль почечной функции. МТХ нельзя применять во время беременности и при ее планировании, а также в период грудного вскармливания. Время выведения МТХ из организма составляет 3 мес.
При попадании в кровь МТХ связывается с альбумином. Ряд препаратов, таких как салицилаты, сульфонамиды, дифенилгедантоин, антибиотики пенициллинового, тетрациклинового ряда, хлорамфеникол, триметоприм и другие (табл. 3), снижают связывание МТХ с белками крови, тем самым увеличивая его токсичность.
В случае передозировки и развития серьезных побочных эффектов (миелосупрессия, появление язв в полости рта, некролиз кожи), которые могут возникнуть при слишком быстром повышении дозы при лечении тяжелых распространенных форм заболевания, требуется введение антидота, которым является фолиновая кислота - ко-фермент, компенсирующий действие МТХ. Рекомендуется применение 20 мг фолиновой кислоты каждые 6 ч до нормализации уровня МТХ в крови (<100 нМ), а при отсутствии тестов - до исчезновения эрозий. Эффективность фолиновой кислоты тем выше, чем раньше начат прием с момента регистрации серьезных осложнений.
Лечение псориаза начинают с назначения МТХ перорально в дозе 7,5 мг в неделю с постепенным увеличением дозы до достижения клинического эффекта, выражающегося в снижении PASI на 50% (Psoriasis Area Severity Index) [1-4]. В среднем эффект достигается в течение 7-13 нед [19-22]. При повышении исходной дозы МТХ (15-22,5 мг в неделю) снижение PASI на 50% достигается за 3-4 нед, а на 75% - в течение 7 нед. Максимальный эффект МТХ наблюдается на 12-20-й неделе приема препарата [19-24]. В случае, если за 16-24 нед не достигается клиническое улучшение, возможно увеличение дозы. При обширном поражении кожи лечение следует начинать с 7,5-15 мг в неделю. При выбранной исходно низкой дозе требуется быстрое увеличение еженедельной дозы до 15 мг за 3 нед. Если к 8-й неделе ответ на терапию низкий, то возможно увеличение дозы до 20 мг в неделю. При отсутствии эффекта при применении 20 мг МТХ в неделю в течение 16-24 нед дальнейшее увеличение дозы и безопасность терапии изучены плохо [20, 22, 25].
Токсичность МТХ возрастает с увеличением его дозировки: так, в ряде исследований отмечена корреляция между дозой перорального МТХ и интенсивностью нежелательных явлений [26]. В двойном слепом исследовании 60 больных бляшечным псориазом были рандомизированы на две группы, получавших МТХ по 25 и 10 мг в неделю. В конце исследования 92% в 1-й группе больных, получавших 25 мг МТХ, и 72% больных во 2-й группе (10 мг МТХ) достигли снижения PASI на 75%. Время, необходимое для снижения PASI на 75%, было также короче в 1-й группе (7,92 дня против 9,47 дня, р<0,05). Снижение PASI на 100% было достигнуто у 69 и 30% в 1-й и 2-й группах соответственно за 12 нед. Побочные эффекты были сравнимы и выявлены у 43% исследуемых. В группе больных, получавших МТХ в дозе 10 мг в неделю, побочные эффекты были менее выражены.
Ряд исследований посвящен изучению сравнительной эффективности и безопасности МТХ при различных путях введения препарата [27-30].
В проспективном рандомизированном и контролируемом исследовании Брауна и соавт. [29] 187 больных ревматоидным артритом получали МТХ в дозе 15 мг в неделю перорально, а 188 больных - 10 мг/мл МТХ подкожно в течение 24 нед, по истечении которых оценивали эффект лечения. Результаты терапии при подкожном введении МТХ были достоверно лучше, чем при пероральном приеме. Сравнение эффективности и побочных эффектов терапии при подкожном введении МТХ (Методжект) и пероральном применении препарата проведено в ограниченном исследовании Islam с соавторами, включившем 92 больных ревматоидным артритом [31]. Результаты показали, что подкожное введение МТХ было более эффективным и безопасным, чем пероральное применение препарата в той же дозе.
Преимущества парентерального пути введения МТХ (внутримышечное, подкожное) перед пероральной формой связаны с лучшей биодоступностью и меньшей частотой побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (гастроинтестинальные осложнения). При подкожном введении эффективность МТХ выше, чем при пероральном приеме в равных дозах за счет пролонгированного действия и высокой биодоступности. При наличии серьезных побочных эффектов, а также при необходимости увеличения дозировки препарата в связи с неэффективностью проводимой терапии, пероральную форму МТХ можно и нужно заменить парентеральной (подкожной). Кроме того, лекарственная форма МТХ «предварительно заполненные шприцы для подкожного введения» (Методжект) представляет собой готовую к использованию «закрытую систему», обеспечивающую удобство применения и минимизирующую возможное цитотоксическое действие препарата на пациента и окружающих.
Таким образом, высокая и надежная эффективность, низкий и контролируемый риск токсичности, возможность долговременной терапии позволяют считать метотрексат препаратом первой линии в лечении тяжелых форм псориаза и псориатического артрита.