Кожный покров человека является своеобразным «ботаническим садом», на котором произрастает огромное количество патогенных и сапрофитных микроорганизмов. Обсемененность здоровой кожи стафилококками и стрептококками, по данным разных авторов, составляет 3,2—98,0%. У 5—10% здоровых людей постоянное носительство S. аureus наблюдается в подмышечных впадинах и складках промежности, а у 30% — в полости носа. В настоящее время считается, что более 99% нормальной микрофлоры кожи представлено пропионовыми бактериями, стафилококками и дрожжами рода Malassezia. Самостерилизационные свойства поверхности кожи обеспечиваются водно-липидной мантией и особым кожным микробиоценозом, образованным в результате симбиоза многочисленных микроорганизмов, населяющих поверхность кожи. На здоровой коже нормальная микрофлора относительно стабильна и проявляет колонизационную резистентность. Однако, по данным отечественных и зарубежных исследований, количественный и качественный состав микрофлоры кожи у больных атопическим дерматитом (АтД), экземой, себорейным дерматитом, псориазом значительно отличается от такового у здоровых лиц. В течение последних 20 лет проводится интенсивное изучение роли различных микроорганизмов в развитии хронических воспалительных дерматозов, имеющих иммунозависимый патогенез. Установлено, что обсемененность патологической микрофлорой как в очагах поражения, так и на здоровой коже значительно увеличивается при АтД и себорейном дерматите, хронической экземе [1].

Характерные для АтД патологические изменения кожи и прежде всего нарушение ее барьерной функции создают благоприятные условия для роста и развития бактериальной и грибковой микрофлоры. Снижение содержания липидов в коже приводит к пересушиванию, развитию трещин, что делает кожу более проницаемой для бактерий, грибов и других патогенов.

В течение последнего десятилетия сформировались представления о ключевой роли антимикробных пептидов — дефензинов и кателицидинов в защите организма от инфекций, вызываемых грамотрицательными и грамположительными бактериями, грибами и оболочечными вирусами. Эти полипептиды, обнаруженные в нейтрофильных гранулоцитах, обладают широким спектром противомикробной активности, выполняя роль эндогенных антибиотиков и являются одним из компонентов врожденного иммунитета. У человека идентифицировано 6 α-дефензинов. Основным депо α-дефензинов в организме являются нейтрофилы, поэтому их назвали пептидами нейтрофилов человека (human neutrophils peptides — HNP) и присвоили каждому порядковые номера. Кроме того, дефензины являются медиаторами воспаления, влияют на хемотаксис, обладают иммуномодулирующим, цитотоксическим и другими эффектами [2, 3]. β-Дефензины обнаруживаются в лейкоцитах и эпителиальных клетках. В многочисленных исследованиях доказано, что при АтД уровень β-дефензинов и кателецидинов снижается, что может предрасполагать к колонизации микроорганизмов на коже у данных пациентов. Дефект в «первой линии» защиты от микробов при АтД способствует повышенной восприимчивости кожи к инфекциям и усилению экспозиции микробных продуктов (суперантигенов, пептидогликанов) и других раздражающих веществ, инициирующих развитие воспалительного ответа в коже [4].

Определенный вклад в снижение антимикробной защиты кожи у этих больных вносят и другие факторы. Постоянная травматизация кожи вследствие зуда и расчесывания, нарушение сальной и потовой секреции, сдвиг рН кожи в сторону алкалоза, нарушение микроциркуляции создают благоприятные условия для размножения патологической микрофлоры. Потеря антибактериальных свойств кожи, влияние провоспалительных цитокинов, которые действуют как адгезины для бактерий и грибов, и нарушение местного иммунитета (снижение уровня секреторного IgA на поверхности кожи) также способствуют повышенной колонизации кожи при АтД специфичными микроорганизмами.

Микробиоценоз кожи больных АтД по сравнению со здоровыми лицами характеризуется повышением общего числа микроорганизмов, однако у больных АтД имеется ряд особенностей, касающихся как разновидностей самой микрофлоры, так и характера реакции организма в ответ на нее. В составе микрофлоры этих больных преобладают Staphylococcus аureus, Malassezia furfur, дрожжеподобные грибы рода Candida, которые не только являются причиной развития вторичных бактериально-грибковых инфекций, но даже их бессимптомное носительство усугубляет тяжесть и длительность обострений [5].

Постоянное персистирование патогенной микрофлоры в очагах поражения кожи является одним из ведущих факторов развития манифестаций и экзацербаций АтД, экземы. Колонизация кожных покровов патогенами отличается высокой плотностью, продуцируемые стафилококками энтеротоксины способны индуцировать выработку специфичных к ним IgE-антител. В связи с этим этиологическая роль патогенной микрофлоры, населяющей кожные покровы больных хроническими дерматозами, значительно выходит за пределы классической инфекционной патологии, так как микробные суперантигены являются одним из тригерных факторов, запускающих каскад иммунологических реакций, и активно влияют на развитие иммунопатологических процессов, лежащих в основе многих хронических дерматозов. Среди микробных суперантигенов особое место занимают стафилококковый энтеротоксин и пирогенный стрептококковый токсин. У 57% больных в сыворотке крови выявлялись антитела к стафилококковым энтеротоксинам А, В, С и токсину синдрома токсического шока. Показано, что наиболее реактогенными свойствами обладает энтеротоксин В и установлена взаимосвязь между тяжестью поражения кожи и сенсибилизацией к этому токсину [6, 7].

При АтД на фоне хронического аллергического воспаления кожи создаются благоприятные условия для развития инфекции, обусловленной Malassezia furfur, с преимущественной локализацией поражений в области богатых сальными железами участков лица, воротниковой зоны, а также волосистой части головы и шеи. Помимо участия Malassezia furfur в качестве патогена, вызывающего характерные для него клинические проявления в поддержании воспаления при АтД, может иметь значение IgE-зависимая аллергическая реакция к антителам данного микроорганизма. Нельзя исключить и развитие замедленной аллергической реакции. Сенсибилизация к антигенам Malassezia подтверждена выявлением IgE-антител к антигенам Malassezia. Впервые IgE-антитела к Malassezia у больных АтД выявлены в 1991 г. Было показано, что антитела к Malassezia определяются у больных АтД значительно чаще, чем у больных другими аллергическими заболеваниями. Результаты последующих исследований свидетельствовали о наличии IgE-антител к Malassezia у 20—100% больных АтД в отличие от больных себорейным дерматитом, разноцветным лишаем и здоровых лиц, у которых антитела к этому антигену не определялись. У больных АтД рост колоний C. albicans как на пораженных, так и на интактных участках кожи отмечается чаще, чем у здоровых лиц. Кроме того, у больных АтД часто выявляется колонизация C. albicans желудочно-кишечного тракта. В настоящее время доказано участие в патогенезе АтД грибов рода Candida не только в качестве патогенов, но и классических аллергенов, инициирующих иммунный ответ по IgE-зависимому типу аллергических реакций. Частота выявления сенсибилизации к Сandida варьирует от 16 до 85%. В целом частота обнаружения IgE-антител к Сandida выше у взрослых, чем у детей, и у больных тяжелыми формами АтД, чем у пациентов с легким течением АтД [8].

P. Haslund и соавт. [9] провели исследование бактериальной обсемененности слизистой оболочки полости носа и кожи в очагах поражения у 50 больных хронической экземой кистей. В качестве контроля аналогичные исследования были проведены у 50 здоровых лиц. Патогенный стафилококк был высеян у ¹/₂ больных экземой и только в 4 случаях в группе контроля. Колонизация S. aureus очагов поражения и слизистой оболочки полости носа достоверно ассоциировалась с более тяжелым персистирующим течением экземы.

Изучение бактериальной колонизации пораженной и непораженной кожи у 327 больных аллергодерматозами (208 — экземой и 119 — АтД) показало, что S. аureus присутствовали у 47,3% больных экземой в пораженной и у 27,9% в непораженной коже. У пациентов с АтД стафилококки обнаруживались у подавляющего большинства больных: в 79,8% случаев в пораженной и в 80,5% в непораженной коже. В этих исследованиях показаны более активная колонизация стафилококком пораженной кожи у больных экземой и значительная обсемененность как пораженной, так и непораженной кожи у больных АтД. При этом плотность колонизации была заметно выше в пораженной коже в обеих группах и достоверно коррелировала с тяжестью течения дерматоза [10].

В другом исследовании [11] у 87% больных хронической экземой и АтД при посевах с очагов поражения были обнаружены MRSА (methicillin-resistant S. aureus — метициллин-устойчивый золотистый стафилококк) штаммы. Группу риска по обсемененности MRSА составили больные с длительным течением дерматоза, пожилые пациенты, отягощенные соматическими заболеваниями (сахарный диабет, хронические инфекции легких и ЛОР-органов), а также часто и длительно пребывающие на стационарном лечении. При этом у женщин активность бактериального обсеменения кожи MRSA была выше, однако тяжелее инфекция протекала у мужчин.

По данным отечественных исследований, при соскобах с очагов поражения кожи у больных экземой в 80% случаев высевается S. аureus, в 14% — S. haemolyticus, в 40,7% — нелипофильные дрожжи рода Candida. По мнению авторов [12], этому способствуют наличие воспалительного экссудата на поверхности кожи, нарушение целостности кожи в результате расчесов и длительного воздействия внешних агрессивных факторов, изменение pH кожи в сторону щелочного диапазона, что создает благоприятные условия для избыточной колонизации патогенных микроорганизмов и изменения нормального микробиоценоза кожи.

Несомненно, свой вклад в этот процесс вносит длительное и, как правило, бессистемное применение активных фторсодержащих наружных глюкокортикостероидов (ГКС) в виде мазей и кремов, оказывающих иммуносупрессивное воздействие и повышающих шансы микробной флоры на выживание. Следует учитывать, что назначать препараты, содержащие сильные стероиды, на области кожи, относящиеся к зонам повышенной чувствительности к ГКС, крайне нежелательно: это может привести к высокому риску развития побочных действий (атрофии, телеангиэктазии и др.) и активизации инфекционных агентов. Риск активизации бактериально-грибковой инфекции усиливается у больных с сильным зудом и расчесами, выраженной сухости, трещинами, а также при неправильном базовом уходе за кожей и несоблюдении режима мытья. В этих случаях целесообразно назначать не моно-, а поликомпонентные наружные ГКС, помимо стероида содержащие антибиотик и антимикотик. Системная антимикробная терапия должна назначаться только при наличии клинических признаков вторичного инфицирования. В рутинной практике микробиологическое исследование перед назначением антибактериальных препаратов проводится редко, препараты назначаются эмпирически. В этом случае оптимальным выбором будет комбинированный ГКС, обладающий антибактериальным/противогрибковым и противовоспалительным действием.

В состав большинства широко применяемых комбинированных ГКС входят гентамицин и клотримазол, к которым в последнее время отмечается рост устойчивости патогенных агентов. По данным микробиологических исследований [13], устойчивость к гентамицину MRSA, выделенных у пациентов с АтД, составляет 56%.

При выборе комбинированного ГКС следует ориентироваться прежде всего на противоинфекционную эффективность его действия. Нерациональный выбор препарата приводит к дальнейшему повышению резистентности микроорганизмов, отсутствию эффекта на терапию и ухудшению течения кожного процесса.

Рациональным выбором среди других поликомпонентных ГКС в настоящее время является препарат Пимафукорт. Он представляет собой комбинацию 1% гидрокортизона, 1% натамицина и 0,35% неомицина на кремовой или мазевой основе. Благодаря наличию мягкого топического кортикостероида гидрокортизона, относящегося к 1-му классу активности, Пимафукорт может активно применяться у беременных, новорожденных и пожилых, а также наноситься на чувствительные к стероидам участки кожи (лицо, складки). Ценным преимуществом данного препарата среди аналогов является его высокая безопасность. Как «эталон безопасности» при необходимости Пимафукорт можно применять длительно без развития выраженных побочных действий.

Входящий в состав Пимафукорта натамицин относится к противогрибковым препаратам из группы полиеновых макролидов. Натамицин обладает фунгицидным действием благодаря необратимой связи с эргостерином клеточной мембраны гриба, вызывая разрыв клеточной оболочки с последующим цитолизом и полным разрушением клеток грибов и гифов. Даже в низкой концентрации натамицин оказывает быстрое и активное фунгицидное действие на большинство патогенных для человека видов грибов: он активен в отношении дрожжевых и дрожжеподобных грибов рода Malassezia, плесневых и особенно грибов рода Candida, умеренно активен в отношении дерматофитов. Важной особенностью этого наружного антимикотика является сохранение его стабильного фунгицидного действия в широком диапазоне pH кожи от 4,5 до 9,0, поэтому препарат может применяться для лечения широкого круга грибковых инфекций и назначаться до идентификации возбудителя. Преимуществом натамицина перед другими антимикотиками, в частности перед азольной группой, является отсутствие к нему резистентности при длительном применении, не отмечено к нему и первичной резистентности. Важное свойство натамицина — отсутствие аллергических реакций при его применении, что связано с незначительной тропностью препарата к белкам и преимущественным связыванием с липидами. Натамицин не всасывается с поверхности кожи и слизистых оболочек, поэтому, не попадая в кровоток, не оказывает системного действия, в том числе токсического и эмбриопатогенного.

Неомицин — антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов. Препарат необратимо связывается с 30S-субъединицей бактериальных рибосом и блокирует инициацию синтеза белка микробной клеткой, оказывает бактерицидное действие в отношении как грамотрицательных, так и грамположительных бактерий. Неомицин практически не проникает с неповрежденной кожи и создает высокую концентрацию на ее поверхности, многократно перекрывающую минимальную ингибирующую концентрацию для разных микроорганизмов. Несомненным достоинством этого антибиотика является его высокая активность в отношении гентамицин-резистентных штаммов патогенных бактерий, которые возникли из-за широкого применения гентамицина в России в последнее время. К неомицину чувствительны 80% MRSA. Перекрестная устойчивость внутри группы аминогликозидов неполная; многие гентамицин-резистентные штаммы сохраняют чувствительность к неомицину [14].

Пимафукорт продемонстрировал высокую эффективность в качестве средства эмпирической терапии поражений кожи, протекающих на фоне выраженного воспаления и вызванных смешанной или неидентифицированной флорой у больных сахарным диабетом [15]. Препарат был эффективным и безопасным при лечении инфицированных аллергодерматозов у детей и взрослых. Наличие двух лекарственных форм (крем и мазь) позволяло оптимизировать наружное лечение в соответствии со стадией течения процесса [16].

На базе клиники кожных болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова нами проведено изучение эффективности и безопасности крема и мази Пимафукорт у больных хроническими дерматозами, осложненными вторичной бактериальной или кандидозно-дерматофитийной инфекцией. Под наблюдением находились 23 пациента (10 мужчин, 13 женщин) в возрасте 22—63 лет. Продолжительность заболевания составляла от нескольких месяцев до 10 лет. По диагнозам больные распределялись следующим образом: 10 человек имели экзему кистей и стоп, 10 — АтД, 3 — раздражительный контактный дерматит. У всех больных на момент назначения терапии отмечались проявления бактериальной инфекции в виде гнойных корок, гнойного экссудата или фолликулярных пустул. У 7 больных экзема сочеталась с микозом стоп. Все пациенты получали традиционную терапию (антигистаминные, седативные препараты, энтеросорбенты, физиотерапию). Наружно всем больным назначался Пимафукорт 2 раза в сутки в виде крема при острой или подострой стадии процесса или мази при хронической стадии в качестве монотерапии. Длительность лечения в зависимости от вида патологии составляла 8—23 сут (в среднем 16,7 дня). У всех больных получен хороший результат. Эффект препарата был заметен уже на 2—3-и сутки применения: активно регрессировали гиперемия, отечность, мокнутие кожи в очагах, зуд и жжение, что значительно облегчало общее состояние больных. На 7—9-е сутки у всех больных полностью регрессировали явления острого воспаления и бактериально-кандидозной инфекции, а также зуда в очагах поражения. Угасание объективных и субъективных симптомов воспаления происходило активнее в складках, на кистях, туловище, более замедленно разрешались высыпания на стопах. Клиническое излечение получено у 6 больных экземой и у всех больных с раздражительным контактным дерматитом. У остальных пациентов отмечено значительное улучшение с регрессом высыпаний на 70%. Переносимость лечения у всех пациентов была хорошей. Ни у одного больного при применении препарата общих или местных побочных эффектов не зарегистрировано. Больные отмечали прекрасные косметические свойства препарата, что очень важно при лечении в амбулаторных условиях. В конце курса лечения в очагах сохранялись едва заметная гиперемия и шелушение. Ни у одного пациента явлений вторичной поствоспалительной пигментации не наблюдалось. Пациенты были полностью удовлетворены косметическим результатом терапии.

Таким образом, Пимафукорт является эффективным препаратом с выраженным противовоспалительным, антимикробным и фунгицидным спектром действия. Широкий терапевтический диапазон препарата позволяет применять его при лечении хронических дерматозов, осложненных бактериально-грибковой инфекцией, без идентификации возбудителя. Препарат показан при аллергодерматозах, склонных к вторичному инфицированию (АтД, аллергическом дерматите, экземе), а также при бактериальных и/или грибковых инфекциях, сопровождающихся выраженной воспалительной (экземоподобной) реакцией (кандидозе гладкой кожи и складок, в том числе межпальцевых, ангулярном хейлите, паронихии, пеленочном дерматите, баланопостите, себорейном дерматите). Высокая безопасность делает Пимафукорт препаратом активного выбора при лечении новорожденных, беременных, а также при применении на участках с тонкой кожей и в складках.