Атопический дерматит (АтД) — генетически детерминированное хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кожного покрова, ассоциированное с гиперчувствительностью кожи к аллергенным триггерам и неспецифическим раздражителям окружающей среды (пищевые добавки, красители одежды, перегревание, сухой воздух, расчесывание кожи, стресс, повышенные физические нагрузки) [1]. АтД занимает первое место в структуре аллергических заболеваний у детей. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в разных странах [2], АтД страдают 10—28% детей. Результаты подобных исследований, осуществленных на территории Российской Федерации, свидетельствуют о том, что распространенность АтД варьирует от 5,2 до 15,5% [3]. При анализе данных учета и регистрации заболеваний установлено, что среди всех детей, обратившихся в лечебно-профилактические учреждения с заболеваниями кожи, наибольший удельный вес составляют пациенты с АтД (73,9%) [3, 4]. В структуре дерматозов детей, наблюдаемых по диспансерному принципу, также первое место занимают дети с АтД (78,9%) [4]. Неуклонный прогрессирующий рост заболеваемости АтД, увеличение числа пациентов с тяжелыми формами заболевания — главные аспекты, определяющие актуальность данной патологии, требующие совершенствования методов профилактики, терапии, а также комплекса реабилитационных мероприятий при АтД [8—13].

Впервые как самостоятельная нозология АтД был описан в 1607 г. van Helment. Для его обозначения применяли разные названия, многие из которых в настоящее время используют врачи разных специальностей [10, 19]. К их числу относятся: пруригодиатез (Besnier, 1892), пруриго Бенье (Rasch, 1903), конституциональная экзема (Brocq, 1927), детская экзема, ранний и поздний экссудативный экзематоид (Rost, 1928), нейродермит конституциональный атопический (Schnyder, Borelli, 1967), диффузный нейродермит (Brocq, 1902), атопическая экзема, эндогенная экзема (Korting, 1954), АтД (Wise, Sulzberger, 1935), атопиформный дерматит (Bos, 1998), аллергическая и неаллергическая атопическая экзема (Johansson, 2001). В современных условиях врачи-специалисты вынуждены отказаться от обилия синонимов АтД, большей частью имеющих историческую, а не диагностическую ценность, как не соответствующих ни современным знаниям об этиопатогенетической сущности заболевания, ни потребностям практической медицины и медицинской статистики.

В настоящее время наиболее употребляемым врачами разных специальностей и используемым в программных документах является термин «АтД», введенный в официальную Международную классификационную систему болезней (МКБ) в 1972 г. после открытия в 1966 г. K. Ishizara и G. Johansson IgE, как «носителя» атопии, а также утвержден в МКБ-10 (шифр L20—L20.9). Официальное заключение проблемной комиссии по номенклатуре EAACI [12] предлагает использовать термин «синдром атопической экземы/дерматита» (AEDS) для описания патологического процесса, который в настоящее время относится к «атопической экземе/дерматиту». К клиническим вариантам «атопического синдрома» относятся АтД, аллергическая бронхиальная астма, аллергический риносинусит, аллергический конъюнктивит. Генерализация АтД, поражение разных органов могут быть связаны с «аллергическим маршем» — сменой «шокового» органа в течение заболевания, когда к возникшему в детском возрасте АтД присоединяются бронхиальная астма и аллергические реакции со стороны других органов и систем [14, 19, 21, 22, 29].

Согласно современным представлениям [5, 19], формирование и реализация АтД осуществляются посредством взаимодействия неиммунных (неспецифических) и иммунных (специфических) факторов при участии многих функциональных систем организма. Ключевая роль в патогенезе принадлежит иммунологическому воспалению с вовлечением в процесс разных иммунокомпетентных клеток (кератиноцитов, эпидермальных дендритных клеток, лимфоцитов, тучных клеток, тканевых эозинофилов, макрофагов) и ряда биологически активных веществ. Серьезной проблемой также является частое присоединение вторичной инфекции кожи у 25–34% больных с АтД [18]. Результаты исследований показывают, что патогенные и условно-патогенные виды флоры участвуют в патологическом процессе значительно чаще, чем предполагалось раньше, и в настоящее время инфекция рассматривается как одно из постоянно присутствующих звеньев патогенеза АтД. По данным разных авторов [15], у 80—95% пациентов, страдающих этим заболеванием, c кожных покровов высевается токсинпродуцирующий Staphylococcus aureus.

При подтверждении иммунологических механизмов развития заболевания предлагается использовать термин «IgE-зависимый AEDS». В тех случаях, когда заболевание характеризуется выявлением в периферической крови и кожных биоптатах аллергенспецифических Т-клеток, но при отсутствии IgE-сенсибилизации, рекомендуется использовать термин «Т-зависимый AEDS». Предполагается, что Т-зависимая форма заболевания чаще связана с бактериальными суперантигенами, которые в свою очередь способствуют экскреции противовоспалительных цитокинов, минуя IgE-опосредованные механизмы [8, 12].

Проявления АтД характеризуются определенной стадийностью процесса с наличием характерных фаз ремиссии и обострения заболевания, а также имеют особенности в зависимости от возраста человека.

Заболевание чаще проявляется на 3—6-м месяце жизни, иногда несколько раньше, нередки случаи более позднего дебюта в детском возрасте [26, 27]. Допускается возможность первичной манифестации в подростковом и юношеском возрасте. В детстве преобладают распространенные и острые поражения с частыми рецидивами. У взрослых отмечаются локальные формы (преимущественно на кистях, лице, шее), нередкой считается и полная ремиссия. Однако при многолетних ремиссиях не исключается возможность рецидива даже в пожилом возрасте [17, 22, 28].

Согласно современным классификациям, различают три клинически обоснованные возрастные фазы заболевания:

— младенческую (до 2 лет);

— детскую (от 2 лет до подросткового возраста);

— подростково-взрослую (10—12 лет и старше).

В I фазу болезни высыпания представлены преимущественно эритемой, отеком, везикуляцией, мокнутием с образованием массивных серозных корок. Лихеноидные поражения, трофические изменения кожи с выраженной сухостью появляются через несколько недель после начала процесса.

Во II фазе островоспалительные изменения менее выражены или кратковременны, но всегда сохраняются эритема и некоторая отечность в очагах поражения. Высыпания представлены лихеноидными полигональными папулами, многочисленными фолликулярными папулами, папуловезикулами и пузырьками. Вторичные элементы представлены геморрагическими корками, чешуйками, лихенизацией, трещинами, эрозиями.

В III фазе заболевания снижается активность воспалительных проявлений и нарастают явления лихенизации и сосудистых дисфункций. Высыпания преимущественно располагаются в области верхней половины туловища с диффузным поражением лица, шеи и верхних конечностей.

Зуд, часто очень сильный, персистирующий, имеющий генерализованный характер и не редко приводящий к социальной дезадаптации больного — постоянный симптом при всех возрастных формах АтД и один из главных диагностических критериев заболевания. Его центральные и периферические механизмы активно изучаются. Доказанным является разбалансированность системы иннервации кожи, выражающаяся в гипертрофии нервных окончаний, повышенной продукции нейропептидов, а также общей несостоятельности рецепторного аппарата кожи.

При тяжелом и длительном течении АтД формируются признаки «атопического лица»: орбикулярная гиперпигментация на фоне диффузной бледности кожи, симптом «псевдо Хертога» — разрежение латеральной части бровей, симптом Денье—Моргана — углубленные складки на нижних веках (рис. 1),

Среди сочетанных поражений следует отметить возникающие у некоторых больных уртикарные высыпания и отек Квинке, кореподобные эритемы, бронхит с астматическим компонентом, конъюнктивит, бронхиальную астму, атопическую катаракту [19, 22].

Основными принципами терапии при АтД должны быть патогенетическая обоснованность и комплексная стратегия, направленные на подавление воспалительного процесса в коже и профилактику рецидивов.

Подходы дерматологов, педиатров и аллергологов к лечению АтД в разных странах имеют свои особенности [23—25], однако в зависимости от степени обострения и стадии процесса традиционно используют широкий спектр топических препаратов целенаправленного действия. Наиболее важные достижения, а также соответствующие рекомендации по лечению (ступенчатый подход) к профилактике АтД были сформулированы экспертами США и Европейского Союза в согласительном документе «Диагностика и лечение атопического дерматита у детей и взрослых» в 2006 г. [18].

Одним из ведущих направлений при лечении АтД на современном этапе считается топическая терапия. Задачами наружной терапии являются купирование явлений воспаления, устранение зуда, восстановление поврежденного эпителия, улучшение барьерных функций кожи, нормализации гидратации кожи и восстановление защитной гидролипидной пленки.

С 1952 г. чаще других назначают топические кортикостероидные препараты [12]. Противовоспалительные, иммуносупрессивные, антипролиферативные свойства топических кортикостероидов смогли облегчить течение большинства иммунозависимых дерматозов и многие десятилетия не существовало эффективной альтернативы топическим глюкокортикостероидам (тГКС)[14, 17]. До настоящего времени тГКС остаются препаратами первой линии при лечении обострений АтД. Однако известно, что длительное, бессистемное и бесконтрольное применение тГКС при лечении заболеваний кожи приводят к развитию ряда осложнений (атрофическим процессам, возникновению стрий, телеангиоэктазий, разным эритемам, акнеиформным дерматозам). При применении стероидов в виде мазевых или кремовых форм врачи и пациенты могут сталкиваться с проблемой стероидной фобии и самостоятельным отказом пациентов от данной терапии. С одной стороны, это, безусловно, ограничивает терапевтические возможности дерматолога, а с другой — заставляет искать другие патогенетически обоснованные методики лечения и разрабатывать новые, безопасные и конкурентоспособные лекарственные препараты.

Для наружной терапии АтД было предложено использование топических иммуномодуляторов.

В 1984 г. группой японских ученых под руководством T. Goto, T. Kino и H. Hatanaka был выделен новый иммуносупрессивный препарат — Такролимус (FK506), имеющий эмпирическую формулу С₄₄Н₆₉NO₁₂·H₂O (рис. 2)

Актиномицеты являются особой группой грамположительных бактерий со сложным онтогенезом, составляющих порядок Actinomycetales. Известно около 100 родов и 1000 видов актиномицетов, что составляет примерно 10% от всех прокариотических организмов [30, 31]. Среди культивируемых актиномицеты родов Micromonospora и Streptomyces есть две наиболее распространенные и доминирующие группы [29, 32, 34]. Представители рода Streptomyces являются продуцентами как цитотоксических противоопухолевых веществ, так и самых сильных антибиотиков. Именно поэтому среда обитания данных актиномицет в последнее десятилетие рассматривается в качестве источника получения продуцентов биологически активных веществ [33]. Такролимус по иммуносупрессивным эффектам сходен с циклоспорином, хотя и реализует их за счет связывания с другим белком, при этом имеет по сравнению с последним большую активность, и поэтому эффективен в меньших дозах.

Принцип действия Такролимуса основан на его способности образовывать с белком цитоплазмы FK506 binding protein 12 (FKBP-12) — комплекс, конкурентно ингибирующий кальцийзависимую фосфотазу кальциневрин и этим блокирующий ее активность. Таким образом, предотвращается активация фактора транскрипции NFAT (Nuclear Factor of Activated T-cells), ингибиторная активность угнетает транскрипцию генов и блокирует выработку большого числа цитокинов, в том числе интерлейкины 2, 3, 4 и 5, гранулоцитарно-макрофагально-колониестимулирующего фактора и интерферона-γ [7]. Молекулы Такролимуса являются высоколипофильными лактонами, достаточно большие (более 800 Да) размеры которых позволяют им диффундировать через поврежденную кожу, но не через интактную, формирующую «барьер» для их проникновения.

В исследованиях, проводимых ранее среди больных с АтД, также обнаружено, что Такролимус достоверно снижает степень колонизации кожи St. aureus [9]. Колонизация кожи St. aureus выявляется у 5% здоровых лиц и у 80—100% больных АтД [20]. Являясь по классификации условно-патогенным микроорганизмом, при АтД St. aureus меняет статус «условности» и становится «безусловно-патогенным» [16]. Результаты проведенных в нашей стране клинических исследований и данные литературы продемонстрировали влияние степени колонизации кожи мультирезистентными штаммами St. aureus на тяжесть течения АтД и формирование резистентности АтД к средствам традиционной терапии [17—19]. В связи с тем, что отличительной патогенетической чертой АтД является колонизация кожного покрова St.aureus в чрезвычайно высокой плотности [14, 15], использование Такролимуса у пациентов с АтД с целью усиления терапевтического эффекта, а также улучшения качества их жизни представляет дополнительный интерес. При этом действующее вещество Такролимус не продемонстрировало антибактериальной активности in vitro; очевидно, снижение колонизации S. aureus происходит по причине купирования воспаления и восстановления барьерных, в частности, бактериостатических, свойств эпидермиса.

Такролимус в виде ТакролимусаМоногидрата входит в состав мази Протопик («Astellas Pharma») и применяется в дозировке 0,03 и 0,1% у взрослых и 0,03% у детей 2—16 лет для лечения среднетяжелого и тяжелого АтД.

Приводим собственный опыт применения данного препарата при лечении больных с легкой и среднетяжелой формами АтД. Под наблюдением находился 31 пациент (19 мужчин, 12 женщин) с разной степенью выраженности кожного процесса. Возраст пациентов варьировал от 18 до 31 года. Из сопутствующих заболеваний были выявлены хронический гастрит (6 человек), язвенная болезнь желудка (1), хронический холецистит (2), мочекаменная болезнь (2). Оценку тяжести кожных и субъективных проявлений, а также эффективности терапии проводили по шкале SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis), по цифровому выражению которого определяется степень тяжести кожного процесса (0—20 — легкое, 20—40 — среднетяжелое, 40 и более — тяжелое течение).

В исследуемой группе минимальное значение индекса SCORAD составило 13, максимальное — 34, т.е. клиническая картина заболевания укладывалась в границы легкой и среднетяжелой форм.

У 11 пациентов препарат применялся наружно в качестве монотерапии, у 20 назначался после использования дерматологических паст, используемых для уменьшения явлений экссудации. Также все пациенты получали антигистаминные, ферментные и успокоительные лекарственные препараты. Динамика регресса индекса SCORAD в процессе лечения представлена в таблице

На рис. 4

На рис. 5

На рис. 6

Переносимость препарата пациентом и врачом во всех случаях оценивалась как хорошая и очень хорошая. Ни одного нежелательного явления не зафиксировано.

Результаты данного наблюдательного исследования свидетельствуют об эффективности мази Протопик при наружной терапии АтД. В нашем исследовании мы наблюдали только за пациентами с легким и среднетяжелым течением заболевания, хотя, согласно инструкции и обширным международным и российским данным, препарат эффективен также при лечении пациентов с тяжелыми формами АтД.