Саркоидоз кожи, нередко являющийся самостоятельной болезнью [1] и развивающийся в ответ на инъекции лекарственных препаратов, например, гиалуроновой кислоты [2] или после нанесения татуировок [3], наблюдается и тогда, когда заболевание является системным и вовлекает внутригрудные лимфатические узлы, легочный интерстиций и другие органы-мишени: печень, почки, сердце, селезенку. У больных висцеральными вариантами саркоидоза саркоидное поражение кожи требует особого внимания, поскольку почти всегда свидетельствует о хронизации заболевания, его высокой активности, требующей применения глюкокортикостероидов и(или) цитостатиков, а также неблагоприятного отдаленного прогноза [4-6]. Диагноз саркоидного поражения кожи, в отличие от типичной для острой формы саркоидоза (синдром Лефгрена) узловатой эритемы [7], требует морфологического подтверждения и может быть довольно трудным, особенно у пациентов, исходно страдающих хроническими заболеваниями кожи. Представляем наблюдение генерализованного саркоидоза с вовлечением кожи, развившегося у больного псориазом и хронической HCV-инфекцией.

Больной Н., 32 лет, водитель. В детстве была диагностирована тромбоцитопения Верльгофа; неоднократно производились гемотрансфузии и трансфузии тромбоцитарной массы. С 13-летнего возраста количество тромбоцитов в сыворотке крови стойко нормализовалось, и тромбоцитопения более не рецидивировала. В возрасте 15 лет на коже локтевых, коленных суставов, передней брюшной стенки появились псориатические бляшки. Обострения псориаза в дальнейшем ежегодно наблюдались весной и купировались местным применением лекарственных препаратов или спонтанно. В последующем появления псориатических бляшек новой локализации не отмечалось.

В возрасте 31 года зимой появились высыпания на коже лица. Больной не обследовался. Спустя 11 мес при профилактическом медицинском осмотре была выполнена обзорная рентгенография органов грудной клетки, впервые выявившая двустороннее увеличение корней легких, легочную диссеминацию. Направлен в один из противотуберкулезных диспансеров, где было обнаружено увеличение бронхопульмональных и паратрахеальных лимфатических узлов, а также интерстициальное легочное поражение, подтвержденное при компьютерной томографии органов грудной клетки. Проба Манту оказалась отрицательной. Предположено наличие саркоидоза, и для дальнейшего обследования больной направлен в клинику нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Впервые госпитализирован в марте 2009 г.

При осмотре телосложение нормостеническое, абдоминальное ожирение (индекс массы тела 27,7 кг/м2, окружность талии 104 см). Кожные покровы обычной окраски, в области передней брюшной стенки — участки гиперпигментации (следы псориатических бляшек), единичные псориатические бляшки на разгибательной поверхности локтевых суставов, на коже нижних конечностей (рис. 1).

Данные общих анализов крови и мочи — без существенных отклонений от нормы. Обращало на себя внимание персистирующее повышение сывороточной активности АЛТ (максимально — до трех норм), АЛТ (1,3 нормы), γ-ГТ (1,3 нормы), умеренное увеличение сывороточной концентрации общего белка (максимально до 89,8 г/л), изменение соотношения белковых фракций крови (снижение уровня α1-фракции при повышении уровня гамма-фракции), гиперурикемия (523,2 мг/дл), а также гипертриглицеридемия (348 мг/дл). Повышение сывороточной концентрации IgA (максимально до 350 мг/дл), IgG (до 3204 мг/дл), ревматоидного фактора (максимально до 622 МЕ/мл - 31 норма), снижение сывороточного уровня комплемента (от 0,5 нормы до полного отсутствия). Последнее обусловило оценку сывороточного уровня криоглобулинов, выявившее их наличие в следовых количествах. Сывороточные маркеры HBV-инфекции не обнаружены, констатировано наличие анти-HCV-антител. Сывороточная концентрация кальция — на верхней границе нормы (2,65 ммоль/л); отмечена гиперкальциурия (10,0 ммоль/сут при верхней границе нормы 7,5 ммоль/сут).

Исследование функции внешнего дыхания при поступлении выявило вентиляционные нарушения с преобладанием рестриктивных изменений (жизненная емкость легких (ЖЕЛ) 71,4%, объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) 87,9%).

При мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки в легких определялись множественные мелкие (1-2 мм) очаги с перилимфатическим расположением, сливающиеся с образованием конгломерата в правом легком размером 16×35 мм (рис. 2).

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлено увеличение печени (правая доля 151×147 мм, левая доля 78×82 мм, хвостатая 38×29 мм) без изменений печеночного сосудистого рисунка и расширения внутри- и внепеченочных желчных протоков. Желчный пузырь не увеличен, в просвете его не обнаружено камней. Воротная вена не расширена (диаметр 9 мм). Селезенка увеличена (125×22 мм), структура ее однородная, диаметр селезеночной вены нормальный (4 мм).

Гепатоспленомегалия, выявленная у пациента, очевидно, с длительно существующей HCV-инфекцией, требовала исключения портальной гипертензии: в связи с этим выполнена эзофагогастродуоденоскопия, не обнаружившая варикозного расширения вен пищевода. Отмечены недостаточность кардии, хронический гастрит.

Результаты компьютерной томографии грудной клетки, наличие рестриктивных респираторных нарушений, выявленных при исследовании функции внешнего дыхания, свидетельствовали о высокой активности саркоидоза. Дополнительными аргументами были и лабораторные параклинические маркеры активности — изменение белкового состава крови с повышением содержания гамма-фракции, гиперурикемия, тенденция к гиперкальциемии, но особенно - гиперкальциурия. Располагавшиеся на лице кожные бляшки были также интерпретированы как саркоидные, что в последующем было подтверждено результатами биопсии, выявившей дистрофию и гиперкератоз эпидермиса с наличием мелких гранулем в дерме без очагов казеозного некроза (рис. 3).

Выбор тактики лечения представлял определенные трудности. Распространенное саркоидное поражение легочного интерстиция, дополнявшееся значительным увеличением внутригрудных лимфатических узлов и проявлявшееся рестриктивным типом респираторных нарушений, а также параклинические маркеры активности саркоидоза требовали назначения глюкокортикостероидов в высоких дозах. Применение этих препаратов еще с большей убедительностью обосновывало наличие морфологически подтвержденного саркоидоза кожи. Тем не менее решение о назначении глюкокортикостероидов не могло быть однозначно положительным в связи с наличием у пациента хронической HCV-инфекции, а также метаболического синдрома (абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия I степени, гипертриглицеридемия). Вместе с тем умеренное увеличение сывороточной активности печеночных трансаминаз и γ-ГТ не могли быть интерпретированы только как признаки активности HCV-инфекции: при активном саркоидозе с внелегочными проявлениями (поражение кожи) можно было обсуждать наличие саркоидного поражения печени. Из-за отсутствия портальной гипертензии спленомегалия также могла быть расценена как внелегочное проявление саркоидоза, дополнительно указывавшее на целесообразность активной патогенетической терапии заболевания. Наличие внепеченочных иммунопатологических проявлений HCV-инфекции (криоглобулинемия со снижением сывороточного уровня комплемента и значительным повышением титра ревматоидного фактора) также свидетельствовало о необходимости применения глюкокортикостероидов. В связи с этим были выполнены три инфузии преднизолона в сверхвысоких дозах (500 мг), назначен метилпреднизолон per os (24 мг/сут). Наличие артериальной гипертензии I cтепени определило назначение периндоприла А (5 мг/сут), при применении которого АД снизилось до 130/80 мм рт.ст. От назначения антигиперлипидемических препаратов (статины, фибраты) решено было воздержаться в связи с риском провоцируемого ими дальнейшего нарастания активности печеночных трансаминаз. С целью устранения ожирения рекомендованы дозированные аэробные физические нагрузки, диета со сниженным содержанием животных жиров, углеводов и пуриновых оснований. Больной выписан под амбулаторное наблюдение.

Спустя 3 мес — повторная госпитализация в клинику. Кожные саркоидные элементы на лице регрессировали, единичные сохранялись на задней поверхности грудной клетки. Рестриктивные изменения на спирограмме не нарастали. При МСКТ органов грудной клетки констатирована отчетливая положительная динамика в виде регресса очагово-инфильтративных изменений в легких. Определились зоны интерстициального фиброза с умеренным уменьшением сегментов верхней доли правого легкого и нижней доли левого легкого. Размеры внутригрудных лимфатических узлов нормализовались: определялись единичные паратрахеальные и аортопульмональные лимфатические узлы, размер которых не превышал 5 мм.

При биохимическом исследовании крови отмечены нормализация уровня общего белка в сыворотке крови, исчезновение диспротеинемии, значительное снижение урикемии. Нормализовались сывороточная активность АСТ и АЛТ, а также γ-ГТ. Сохранялась гиперкальциурия. Концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови — в пределах нормальных значений, негативировался сывороточный титр ревматоидного фактора, приблизился к нижней границе нормы уровень комплемента в сыворотке крови. Количество криоглобулинов в сыворотке крови оставалось следовым.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости — гепатомегалия сохранялась, но не нарастала, размеры селезенки (111×52 мм) нормализовались.

Впервые выявлена тощаковая гипергликемия, очевидно, отражавшая трансформацию исходно имевшейся у пациента и связанной с метаболическим синдромом инсулинорезистентности в сахарный диабет 2-го типа. В связи с этим был назначен гликлазид МВ (30 мг 2 раза в сутки).

Таким образом, инфузия преднизолона в сверхвысоких дозах и последующий прием метилпреднизолона per os позволили добиться отчетливого уменьшения активности саркоидоза, выражавшегося в сокращении кожного поражения (на лице элементы исчезли), положительной динамике легочного процесса и регрессе внутригрудной лимфаденопатии. Достигнутое снижение активности печеночных ферментов вплоть до нормальных значений свидетельствовало о том, что их исходное повышение в большей степени было обусловлено именно саркоидным поражением печени, но не HCV-инфекцией. Применение глюкокортикостероидов сопровождалось также уменьшением селезенки, что указывает на то, что исходно обнаруживавшаяся спленомегалия имела саркоидную природу. Как параклинические маркеры активности саркоидоза, уступившие патогенетической терапии, можно было интерпретировать и диспротеинемию, а также увеличение сывороточной концентрации иммуноглобулинов.

Негативным последствием применения глюкокортикостероидов можно считать развитие у пациента сахарного диабета 2-го типа. Вместе с тем без использования этих препаратов, очевидно, не приходилось рассчитывать на купирование активности системного саркоидоза с выраженным легочным поражением и потенциально прогностически неблагоприятными (саркоидоз кожи, печени, селезенки) внелегочными проявлениями. Кроме того, лечение глюкокортикостероидами сопровождалось и заметным уменьшением выраженности внепеченочных проявлений HCV-инфекции, в том числе исчезновением из сыворотки крови ревматоидного фактора, ростом исходно уменьшившегося до нерегистрируемых значений сывороточного уровня комплемента. В связи с этим, а также с сохранявшейся гиперкальциурией — параклиническим маркером активности саркоидоза — выполнены повторные инфузии преднизолона в режиме «пульс»-терапии (по 500 мг 3 раза), доза глюкокортикостероидов per os оставлена прежней. После сеансов «пульс»-терапии преднизолоном отмечена нормализация величины экскреции кальция с мочой; на фоне приема гликлазида МВ не зарегистрировано нежелательного нарастания тощаковой гликемии. Выписан под амбулаторное наблюдение с рекомендациями продолжать проводимую терапию.

Несмотря на наличие активного легочного процесса и множественные внелегочные висцеральные поражения, в представленном наблюдении именно подтверждение специфического саркоидного поражения кожи стало решающим аргументом в пользу назначения глюкокортикостероидов, в том числе в сверхвысоких дозах. Оно было осуществлено, несмотря на наличие возможных противопоказаний (НСV-инфекция, метаболический синдром), и оказалось эффективным. Появление саркоидоза кожи всегда сопряжено с максимальной активностью заболевания, вовлечением новых органов-мишеней (у нашего пациента — печень и селезенка), а также неблагоприятным отдаленным прогнозом [4, 8]. Выявленные у нашего больного саркоидные бляшки, как и саркоидная ознобленная волчанка (lupus pernio), четко ассоциированы с более распространенным и тяжелым поражением внутренних органов [9].

У обсуждаемого больного саркоидоз кожи возник на фоне длительно (более 15 лет) существующего, но не прогрессирующего экссудативного псориаза. Саркоидоз и псориаз, очевидно, имеют общие патогенетические детерминанты: в пользу этого, в частности, может косвенно свидетельствовать эффективность антагонистов фактора некроза опухолей-α (ФНО-α), установленная при псориазе, в том числе суставном [10], и в настоящее время все более убедительно демонстрируемая при саркоидозе, в том числе резистентном к глюкокортикостероидам [11].

Описания сочетаний саркоидоза с псориазом немногочисленны. Так, К. Usuki и соавт. [12] наблюдали развитие псориаза у 70-летнего больного саркоидозом легких и внутригрудных лимфатических узлов. Назначение глюкокортикостероидов и ПУВА-терапия позволили поддерживать ремиссию обоих заболеваний на протяжении последующих 8 лет. M. Nikolopoulou и соавт. [13] описали сочетание саркоидоза легких, внутригрудных лимфатических узлов, а также кожи головы (в частности, периоральной области) с развившимся за 6 мес до клинического (лихорадка, артралгии, дискомфорт в грудной клетке) дебюта этого заболевания псориазом (псориатические бляшки локализовались преимущественно в областях локтевых и коленных суставов). Оба заболевания были подтверждены морфологически с помощью гистологического исследования образцов участков кожи, полученных при биопсии. Для купирования активности саркоидоза и псориаза были с успехом применены нестероидные противовоспалительные препараты, короткий курс преднизолона (30 мг/сут) per os в сочетании с топическими глюкокортикостероидами.

При предположении о возможном сочетании саркоидоза и псориаза морфологическое исследование кожи должно быть обязательным прежде всего для дифференциального диагноза. Имеются описания и кожных саркоидных элементов, визуально сходных с псориатическими бляшками. Так, H. Sakemi и соавт. [14] у 36-летнего больного с бессимптомным повышением сывороточной активности печеночных ферментов, двусторонней лимфаденопатией и интерстициальной легочной диссеминацией (биопсия внутригрудного лимфатического узла и печени подтвердила наличие саркоидоза) за 2 года до их появления обнаружили появление крупных бляшек на разгибательных поверхностях коленных и локтевых суставов, исходно интерпретированных как псориатические. Тем не менее при биопсии кожи из области одной из этих бляшек, выполненной после того, как у больного был диагностирован висцеральный саркоидоз, были выявлены неказеозные гранулемы с клетками Пирогова—Лангханса, свидетельствовавшие о том, что эти кожные элементы имели не псориатическую, а саркоидную природу. Следует подчеркнуть, что у данного больного обнаруживались и параклинические маркеры активности саркоидоза — увеличение сывороточной активности ангиотензинпревращающего фермента и гиперкальциемия.

Несмотря на отсутствие в настоящее время убедительных доказательств этиологических и патогенетических взаимосвязей саркоидоза и псориаза, у представленного нами пациента сочетание этих болезней, очевидно, не было случайным: обе они могут претендовать на роль внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции. Необходимо отметить, что у больного имелось еще одно несомненное внепеченочное проявление HCV-инфекции - криоглобулинемия [15, 16], сочетавшееся с повышением сывороточного титра ревматоидного фактора, регрессировавшим при назначении глюкокортикостероидов (типичные для HCV-индуцированной криоглобулинемии органные поражения, в частности поражение почек, очевидно, еще не сформировались). По данным V. Paoletti и соавт. [17], хронические дерматозы выявляются у 12,5% больных HCV-инфекцией и они, наряду с лейкоцитокластическим васкулитом и красным плоским лишаем, представлены также и псориазом. T. Yamamoto и соавт. [18] обнаружили активную HCV-инфекцию у 8 из 79 обследованных больных псориазом (вульгарным или пустулезным). У 2 из них репликацию HCV удалось выявить и в образцах кожи. По данным E. Taglione и соавт. [19], распространенность HCV-инфекции достоверно выше по сравнению со здоровыми представителями контрольной группы и больными ревматоидными артритом у пациентов с псориатическим артритом, но с кожным псориазом. Антитела к HCV удается обнаружить у 7,6% больных псориазом, но, по-видимому, далеко не во всех подобных случаях можно утверждать патогенетическую связь двух заболеваний: часть из этих пациентов, очевидно, инфицируется HCV в процессе проведения инвазивного обследования (например, при биопсии кожи) или парентерального лечения псориаза, в частности при плазмаферезе [20]. В некоторых клинических исследованиях взаимосвязь между HCV-инфекцией и псориазом подтвердить не удалось [21]. Тем не менее, по крайней мере, часть случаев псориаза при сочетании с HCV-инфекцией может быть интерпретирована как ее внепеченочное проявление. В качестве предпочтительного с точки зрения эффективности и переносимости (в том числе минимального риска гепатотоксического действия) метода лечения у HCV-инфицированных больных псориазом обсуждают антагонисты ФНО-α (этанерсепт) [22-24].

Саркоидоз рассматривают в ряду возможных системных проявлений HCV-инфекции. По некоторым данным [25], до ¹/₆ всех случаев саркоидоза ассоциированы с HCV-инфекцией, у некоторых больных (по-видимому, и у демонстрируемого нами, уже имеющего HCV-ассоциированную криоглобулинемию) в этой ситуации возможна трансформация саркоидоза в неходжкинскую лимфому. Как правило (в том числе и в представленном нами наблюдении), HCV-ассоциированный саркоидоз бывает системным, вовлекающим не только внутригрудные лимфатические узлы и легочный интерстиций, но также и кожу, всегда развивался при определенном (как правило, несколько лет) стаже печеночного процесса [26]. Cистематизированный обзор M. Ramos-Casals и соавт. [27], дополненный проспективными наблюдениями в рамках исследования HISPAMEC, показал, что из 68 проанализированных больных с НСV-ассоцированным саркоидозом, у 50 его развитие было спровоцировано противовирусной терапией с применением препаратов рекомбинантного интерферона-α. У 76% пациентов наблюдалось преимущественное поражение внутригрудных лимфатических узлов и легочного интерстиция, у 60% (в том числе у 44% больных, не получавших интерферона-α) было зарегистрировано саркоидное кожное поражение. У 60% из тех, у кого саркоидоз был индуцирован противовирусными препаратами, их пришлось отменить, еще у 14% потребовалась коррекция дозы. Таким образом, исходя из результатов, полученных в исследовании HISPAMEC, саркоидоз, вовлекающий, в частности, кожу, может быть как связан с самой HCV-инфекцией, так и обусловлен применяющимися для ее лечения препаратами рекомбинантного интерферона-α.

В 2009 г. были опубликованы результаты объединенного анализа группы из 1020 пациентов, включенных в мультицентровое (клинические центры Европы, Северной Америки, Южной Америки, Азии и Австралии) исследование HISPAMEC, основной целью которого была характеристика ассоциации HCV-инфекции с аутоиммунными заболеваниями [28]. Чаще всего (47,3% больных) HCV-инфекция сочеталась с синдромом Шегрена; у 2,7% пациентов была констатирована ее ассоциация с саркоидозом.

У наблюдавшегося нами больного после применения глюкокортикостероидов активность печеночных ферментов нормализовалась, что свидетельствует в пользу того, что исходное повышение их было обусловлено саркоидным поражением печени, но не HCV-инфекцией. Общепризнанно, что саркоидоз представляет собой одну из наиболее частых причин печеночного гранулематоза. Саркоидное поражение печени, как и другие внелегочные проявления саркоидоза, часто бывает ассоциировано с кожным саркоидным процессом [29, 30]. Тем не менее даже если бы нашему больному в связи с активностью HCV-инфекции была бы показана противовирусная терапия, применение основного ее компонента - препаратов рекомбинантного интерферона-α — было бы невозможным в связи с риском спровоцировать дальнейшее нарастание активности саркоидоза.

В последние годы непрерывно увеличивается число наблюдений саркоидоза, индуцированного с противовирусной терапией HCV-инфекции препаратами интерферона-α; по-видимому, они в настоящее время обусловливают рост числа новых случаев саркоидоза [31]. Как правило, интерферон-α, в том числе пегилированный, приводит к развитию легочного саркоидоза [32-134], возможно саркоидное поражение глаз c развитием гранулематозного увеита [35, 36]. Нередко индуцированный интерфероном-α саркоидоз протекает с вовлечением кожи [37]. Как и при саркоидозе, причину которого установить не удается, индуцированные интерфероном-α саркоидные гранулемы у больных HCV-инфекцией могут локализоваться в кожных рубцах [38], а также на участках кожи, на которые нанесены татуировки [39]. Дополнительным триггером кожного саркоидоза, возникающего у HCV-инфицированных пациентов, получающих интерферон-α, могут быть препараты, используемые в косметологии, в том числе гиалуроновая кислота [40]. Кожный саркоидоз, связанный с применением интерферона-α, нередко бывает ассоциированным с внелегочными проявлениями, в том числе гранулематозным поражением печени [37, 41, 42], а также cлюнных желез [43]. Интерферон-индуцированный саркоидоз почти всегда обратим после отмены противовирусных препаратов [33, 34, 42]. Таким образом, саркоидоз, провоцируемый применением препаратов интерферона-α, воспроизводит основные закономерности течения идиопатической формы данного заболевания: в частности, кожное поражение зачастую бывает ассоциированным с другими внелегочными проявлениями. Наличие саркоидоза, в том числе кожного, у обсуждаемого больного было интерпретировано как противопоказание к противовирусной терапии НСV-инфекции.

Представленное наблюдение демонстрирует возможность развития саркоидоза легких, внутригрудных лимфатических узлов, легочного интерстиция, печени, селезенки и кожи у больного псориазом, страдающего хронической HCV-инфекцией с формирующейся криоглобулинемией. По-видимому, у пациента имеется длительный «стаж» HCV-инфекции (возможно, что инфицирование произошло в детстве во время одной из гемотрансфузий, предпринимавшихся по поводу тромбоцитопении Верльгофа). В связи с этим и псориаз, и саркоидоз, в том числе кожный, отражавший прогрессирование заболевания с развитием внелегочных поражений, могут рассматриваться в ряду возможных внепеченочных проявлений HCV-инфекции. В подобных ситуациях велико значение биопсии кожи в верификации кожного процесса, а успех лечения, как показало наблюдение за пациентом, определяется, в первую очередь, своевременным применением глюкокортикостероидов, но не противовирусных препаратов, некоторые из которых (прежде всего интерферон-α) могут приводить к дальнейшему прогрессированию саркоидоза или развитию его de novo. С учетом распространенности саркоидоза и псориаза в общей популяции сочетание их между собой следует признать возможным, а риск подобного сочетания, очевидно, выше у HCV-инфицированных пациентов.