В последнее время накоплен значительный материал о дерматозах, сопровождающих нарушения углеводного, липидного и сопряженных с ними других видов обмена. С одной стороны, у больных различными кожными заболеваниями нарушения углеводного и жирового обмена выявляются в 50—76% случаев [1], с другой — частота кожных проявлений при сахарном диабете (СД) варьирует от 30 до 82% [2,3]. Описаны более 30 видов дерматозов, которые либо предшествуют СД, либо развиваются на фоне явного заболевания [4, 5].

Условно их разделяют на 2 группы:

1. Специфические, обусловленные диабетическими ангиопатиями и нарушениями метаболических процессов (диабетические дерматопатии, липоидный некробиоз, диабетический ксантоматоз, диабетические пузыри и др.).

2. Неспецифические, которые имеют общие черты метаболических нарушений, но не связаны причинными факторами с СД (хроническая экзема, кандидамикоз, инфекционные дерматозы и др.).

Нарушение образования мукополисахаридов приводит к структурным изменениям в дерме, эпидермисе, фолликулах и потовых железах. Так как кожа является одним из «оперативных» депо глюкозы и гликогена в организме, в ней быстро развиваются дегенеративные процессы, связанные с накоплением неутилизированной глюкозы. При этом ее концентрация во внеклеточном пространстве может быть в 3 раза выше нормы. У пациентов, страдающих СД, суточные колебания уровня интраэпидермальной глюкозы варьируют от 6,7 до 21,8 ммоль/л (в среднем 15,3±1,0 ммоль/л), отражая диапазон уровня глюкозы в капиллярной крови от 3,3 до 17,2 ммоль/л (в среднем 12,0±0,9 ммоль/л) [6].

Свободная глюкоза соединяется с белками, подвергается процессу «самоокисления» и служит источником образования свободных радикалов. В конечном счете снижается и антиоксидантная активность тканей. Поражение ферментов типа цитохром Р450 приводит к повышению проницаемости клеточных мембран и сосудистого барьера. Развивается дегидратация кожи, уменьшается потоотделение (нарушение функционирования потовых желез). Накопление в меж- и внутриклеточном пространстве избыточного количества метаболитов приводит к изменению активности фагоцитирующих клеток, принимающих участие в «организации» индуктивной фазы иммунного ответа — презентации антигенов и макрофагально-лимфоцитарной кооперации. Это совместно с нарушением синтеза мукополисахаридов и гликопротеинов приводит к развитию аутоиммунных процессов, считающихся в настоящее время ключевыми в патогенезе СД. Имеются многочисленные данные и об изменении соотношения лимфоцитарных популяций и их активности у больных СД. Нарушения проницаемости клеточных мембран и внутриклеточного метаболизма (за счет нарушения баланса соотношения цАМФ/цГМФ, микроэлектролитных нарушений за счет дисбаланса ионов Са²⁺ и Сu²⁺), в том числе в нервных клетках и нервных окончаниях, приводят к нарушению иннервации кожи. Нельзя не упомянуть и том, что еще до появления развернутой картины СД преходящая гипергликемия вызывает нейропатию мелких волокон [6].

Результаты экспериментального исследования рогового слоя кожи у мышей с индуцированным СД свидетельствуют о значительном снижении содержания воды, в то же время показатели трансэпидермальной потери воды не отличаются от контроля. Содержание триглицеридов в роговом слое значительно ниже, чем в контроле, а уровень керамидов, холестерола, свободных жирных кислот намного превышает контроль. В диабетическом эпидермисе снижены базально-клеточная пролиферация и содержание ДНК, что коррелирует с большим количеством клеток рогового слоя и подтверждает снижение интенсивности обмена веществ при СД. В уровне белков — маркеров эпидермальной дифференциации значительных изменений не обнаруживается. В целом изменения напоминают процессы старения в человеческой коже [7].

Несмотря на то что нарушения углеводного и липидного обмена широко распространены во всем мире, группа приобретенных перфорирующих дерматозов как парадиабетических обсуждается мало. За последние десятилетия накоплен достаточный материал клинических и экспериментальных наблюдений. По мнению большинства исследователей, группа перфорирующих дерматозов включает болезнь Кирле [8], перфорирующий фолликулит, перфорирующий серпегинирующий эластоз, реактивный перфорирующий коллагеноз, вторичные перфорирующие изменения вследствие хронических заболеваний почек и/или СД.

Эти заболевания представлены в МКБ-10, в разделе L80—L99 «Другие заболевания кожи и подкожной жировой клетчатки», подразделе L87 «Трансэпидермальные прободные изменения»:

L87.0 Кератоз фолликулярный и парафолликулярный, проникающий в кожу (болезнь Кирле).

L87.1 Реактивный перфорирующий коллагеноз.

L87.2 Ползучий перфорирующий эластоз.

L87.8 Другие трансэпидермальные прободные нарушения.

L87.9 Трансэпидермальные прободные нарушения неуточненные.

Объединяющим их фактором является трансэпидермальная экструзия коллагена и/или эластина [9]. К сожалению, четких критериев дифференциальной диагностики внутри этой группы на настоящее время не выработано, поэтому наиболее часто в литературе встречается термин «приобретенный реактивный перфорирующий дерматоз». Необходимо разграничить приобретенные перфорирующие изменения [10] и перфорирующие генодерматозы, при которых высыпания появляются, начиная с детского возраста, а провоцирующим фактором являются травмы, укусы насекомых, фолликулиты, воздействие холодового фактора. По-видимому, в последнюю группу заболеваний можно отнести перфорирующий серпегинирующий эластоз, который более часто наблюдается у пациентов, страдающих синдромом Дауна, на фоне снижения содержания тиреоидных гормонов, гипертрихоза, акне [11].

Первые печатные сообщения о приобретенном реактивном перфорирующем дерматозе стали появляться в начале 80-х годов ХХ века. Впервые эта нозология была описана у взрослых пациентов, страдающих диабетической нефропатией. Все формы реактивного перфорирующего коллагеноза отличаются сильным зудом, поэтому периодически звучат высказывания, что трансэпидермальная элиминация коллагена — не более чем необычная реакция кожи на нарушение целостности кожи, постоянные экскориации [12, 13]. Дерматологи клиники Mейo (США) предлагают следующие диагностические критерии приобретенного реактивного перфорирующего коллагеноза:

1. Гистопатологически определяется элиминация базофильной коллагенсодержащей ткани в чашеобразное углубление эпидермиса.

2. Клинические проявления дерматоза — папулы с пупкообразным вдавлением или узелки с плотным гиперкератотическим ядром.

3. Дебют кожных проявлений у людей старше 18 лет [14].

Приобретенный реактивный перфорирующий коллагеноз ассоциируется с широким рядом нарушений: СД, дисфункция почек, гиперпаратиреоз и гипотиреоз, заболевания печени, нейродерматозы, IgA-нефропатия, периампулярная карцинома с холестатическим синдромом, склерозирующий холангит, аденокарцинома, новообразования печени, распространенный герпес, болезнь Ходжкина, чесотка. Сообщается о случае приобретенного реактивного перфорирующего коллагеноза, который манифестировал у больного СД после аспергиллеза легких [15—22]. Среди американских пациентов, у которых применяется как перитонеальный диализ, так и гемодиализ, приобретенный перфорирующий дерматоз встречается в 10% случаев. Сходные данные получены и в Великобритании — среди 72 пациентов, применяющих данный метод эфферентной терапии и принявших участие в обследовании, у 8 верифицирован диагноз приобретенного реактивного перфорирующего дерматоза, причем 7 из них страдали СД. У 2 пациентов эффлоресценции возникли еще до диализа, у одного — после начала эфферентной терапии, у остальных 5 — через 1—3 года. Диагноз был подтвержден гистологически, найдена экструзия как коллагеновых, так и эластиновых волокон. У отдельных пациентов было эффективным местное/интрадермальное применение кортикостероидов и топических ретиноидов. После 3—12 мес терапии высыпания регрессировали у 5 пациентов, у 2 отмечено значительное улучшение. При последующем 2-летнем наблюдении 4 пациентов у 3 кожа оставалась свободной от высыпаний, а у одного развивались свежие элементы [23]. Следует отметить, что приобретенный реактивный перфорирующий дерматоз у пациентов, находящихся на диализе, может сочетаться с кальцифилаксией.

Трансэпидермальная элиминация коллагена и эластина также наблюдается при кольцевидной гранулеме, эластической псевдоксантоме, узловатом хондродерматите ушной раковины; как исключительный описан случай экструзии эластина при липоидном некробиозе у женщины, страдающей СД 2-го типа.

Высыпания представлены гиперкератотическими, эритематозными папулами диаметром до 10 мм с центральным ядром кератоза, располагающиеся линейно или дугообразно, преимущественная локализация — кожа туловища, ягодиц, разгибательные поверхности проксимальных отделов верхних и нижних конечностей. Каждый элемент существует более 2 мес, свежие высыпания появляются на участках поверхностного травмирования кожи — феномен Кебнера. Высыпания сопровождаются сильным зудом. Придатки кожи и слизистые оболочки в патологический процесс не вовлечены.

Гистологически находят гиперкератоз, спонгиоз, экструзию коллагеновых, эластических волокон и нуклеарную инфильтрацию. Этиопатогенез перфорирующих нарушений не выяснен. Специалисты в области диализа считают, что в возникновении дерматоза важную роль играют неидентифицированные пруригогенные и с трудом подвергающиеся диализу «уремические» субстанции. Другие авторы полагают, что первичные изменения происходят в эпидермисе, являясь результатом интенсивных экскориаций вследствие зуда или мутантных изменений эпидермальных клеток. Мнение других — о ведущей роли дермы в патогенезе расстройства. Считают, что те или иные метаболические нарушения вызывают изменения в поверхностном слое дермы, которые воспринимаются в качестве «чужеродных», и это является пусковым механизмом трансэпидермальной элиминации [24].

Недавно было проведено исследование у пациентов, страдающих перфорирующими дерматозами, с использованием специфических антител к рецепторам эластина 67 кД. У 2 пациентов был перфорирующий серпигинирующий эластоз, у 15 — приобретенный реактивный перфорирующий дерматоз, у 2 — перфорирующая форма кольцевидной гранулемы. В обоих случаях перфорирующего серпигинирующего эластоза в эпидермоцитах были обнаружены рецепторы к эластину 67 кД, причем рецепторы были обнаружены в периферической кератотической («активной»), в отличие от центральной атрофической («неактивной») зоны. Это подтверждает, что связь эластин—кератиноцит может играть роль в трансэпидермальной элиминации эластина. Экспрессия эластиновых рецепторов также обнаружена в образцах тканей у 3 из 15 пациентов, страдающих приобретенным реактивным перфорирующим дерматозом, причем существовала четкая прямая зависимость между числом рецепторов в кератиноцитах и наличием эластиновых волокон в материале. У одного пациента с приобретенным реактивным перфорирующим дерматозом рецепторы к эластину не были обнаружены, несмотря на наличие в материале эластиновых волокон. У остальных 11 пациентов с приобретенным реактивным перфорирующим дерматозом не были обнаружены ни рецепторы к эластину, ни эластин, хотя не было сомнений в правильной верификации данного диагноза. У 2 пациентов с перфорирующей формой кольцевидной гранулемы также не было обнаружено эластиновых рецепторов [25]. В другом исследовании с помощью иммуногистохимических методов выявлено, что при приобретенном реактивном перфорирующем коллагенозе эструзия коллагена IV типа происходит из области базальной мембраны [26]. Сторонники иной точки зрения отводят ведущую роль в перфоративных механизмах компоненту экстрацеллюлярного матрикса дермы — фибронектину. Обнаружено, что во всех случаях приобретенного реактивного перфорирующего дерматоза повышается содержание фибронектина, а содержание коллагена IV типа, ламинина и тенасцина остается неизменным [27]. Некоторые исследователи считают, что основную роль в патогенезе играют полиморфно-ядерные лейкоциты, так как большая часть крупного зернистого базофильного материала, элиминированного в эпидермис, происходило из ядер полиморфно-ядерных лейкоцитов. Большие их скопления наблюдались в эпидермисе на ранних стадиях заболевания в участках, свободных от патологического процесса. Замечено, что на нижней границе перемещенного трансдермально материала накапливались лейкоциты, подвергаясь затем пикнозу и кариорексису и трансформируясь в ядерные отложения. В небольшом количестве материал содержал неравномерно окрашивающиеся волокна коллагена, а при ранних изменениях — эластина. Предположено, что аккумуляция, дезинтеграция и выброс ферментов из полиморфно-ядерных лейкоцитов являются движущей силой в трансэпидермальных перемещениях. Лизосомальные ферменты могут быть ответственны за изменения в окраске коллагеновах волокон, деградацию эластиновых волокон, за трансэпидермальные перемещения и нарушения межклеточных связей [28]. При электронной микроскопии в верхних слоях дермы находят кристаллоподобные микродепозиты, закрывающие трансэпидермальные каналы. Компактные скопления макрофагов окружают эти микродепозиты, мононуклеарные воспалительные клетки «активированного» типа проникают в акантотический эпидермис, увеличивая проницаемость базальной мембраны и расширение межклеточных пространств. В случае приобретенного реактивного перфорирующего дерматоза на фоне IgA-нефропатии японские авторы считают ведущим изменения капилляров дермы.

Дифференциальная диагностика проводится с keratosis pilaris, фринодермой, нодулярным пруриго, эруптивными кератоакантомами и гипертрофической формой красного плоского лишая.

В большинстве случаев лечение приобретенного реактивного перфорирующего коллагеноза малоэффективно, противозудная терапия является основной. Применяют топические глюкокортикоиды, антигистаминные препараты, кератолитические средства, ретиноевую кислоту. Сообщается о различной степени эффективности чрескожной электростимуляции нервов, УФВ, ПУВА, Ре-ПУВА-терапии, аппликаций жидкого азота, приема рифампицина, доксициклина, изотретиноина, аллопуринола.