Клиническая эффективность интерферонотерапии в лечении рецидивирующего генитального герпеса

Заболеваемость герпесвирусной инфекцией (ГВИ) гениталий представляет серьезную медицинскую, социальную и экономическую проблему многих стран мира и составляет примерно 30 случаев на 100 000 населения в год. Рост заболеваемости обусловлен интеграцией населения Земли, а также изменением иммунной реактивности людей, связанным с влиянием экологических и социальных факторов на организм человека [1, 2].

Разнообразные клинические проявления, частые рецидивы ГВИ гениталий наносят ущерб личности больных, снижают эмоциональную и физическую активность, нарушают социальную адаптацию и репродуктивную функцию, способствуют развитию соматических заболеваний и иммунодефицитных состояний [3—5].

Большинство людей инфицируются вирусом простого герпеса (ВПГ) 1-го или 2-го типа (возбудители ГВИ гениталий), при этом первичный иммунный ответ на инфекцию может протекать как латентно, так и с клиническими проявлениями в виде герпетических высыпаний. У лиц с нормальным противовирусным иммунитетом репликация ВПГ находится под контролем иммунной системы, и рецидивы бывают редко или не возникают в течение всей жизни. Под влиянием различных экзо- и эндогенных факторов, повреждающих иммунную систему, возможны ослабление контролирующих механизмов хозяина и реактивация вируса с развитием рецидива инфекции [6, 7].

ВПГ 1-го или 2-го типа проявляют тропизм к тканям урогенитального тракта, стимулируют иммунные нарушения и способны к длительной персистенции в организме человека. Многочисленные механизмы влияния вирусов на активность иммунной системы позволяют возбудителям инфекций ускользать от иммунного контроля и противостоять процессу выздоровления. В связи с этим обоснованы пути терапевтического воздействия при ГВИ гениталий, в том числе направленные на снижение интенсивности репликации ВПГ, профилактику реактивации вируса. Основным путем достижения терапевтического эффекта являются активация иммунной системы и формирование специфического иммунитета. Однако проблема лечения заболеваний урогенитального тракта, ассоциированных с герпесвирусами, в настоящее время не решена, особенно при часто рецидивирующих формах инфекций. Это обусловлено сложным иммунопатогенезом заболевания, индивидуальными особенностями иммунитета, прежде всего его клеточного звена [1, 8].

В последние годы в клинической практике для лечения генитального герпеса применяются препараты интерферона (ИФН), индукторы ИФН, действие которых основано на формировании механизмов неспецифической и специфической противовирусной защиты организма в ответ на внедрение либо реактивацию вирусов [8, 9]. Высокая эффективность ИФН при вирусных инфекциях способствует появлению на рынке лекарств новых препаратов указанных групп, что диктует необходимость изучения фармакологических и клинических эффектов, разработки режимов применения при различных вариантах течения ГВИ. Несмотря на большое количество публикаций по эффективности препаратов ИФН и индукторов ИФН при генитальном герпесе, имеются трудности по их назначению в каждом конкретном случае ввиду разнообразных клинических проявлений заболевания, нередко вуалирующих истинную степень развития патологического процесса. Это ограничивает клиническое применение и принижает клинико-фармакологическую привлекательность препаратов.

В связи с изложенным, целью настоящего исследования явились оценка влияния препаратов ИФН и индукторов ИФН на течение генитального герпеса и иммунный статус больных, а также определение критериев эффективности интерферонотерапии генитального герпеса при различных вариантах течения заболевания.

Материалом исследования служили результаты клинико-лабораторного обследования 196 больных в возрасте 18—56 лет с генитальным герпесом, вызванным ВПГ 1-го или 2-го типов, без сопутствующих венерических заболеваний (сифилис, гонорея, хламидиоз, трихомониаз), не лечившихся препаратами иммунотропного действия в течение последних 6 мес.

Больные в соответствии с классификацией В.Н. Гребенюка [10] были распределены на группы с аритмичным (продолжительность ремиссий между рецидивами от 2—3 нед до 2—3 мес, 1-я группа), монотонным (6—8 рецидивов в год с ремиссиями продолжительностью 2—6 нед, 2-я группа) и стихающим течением (увеличение со временем продолжительности ремиссии от 3 до 9 мес, 3-я группа).

После формирования группы пациентов были распределены на подгруппы по 10—13 человек в зависимости от назначенного лечения, включавшего прием индукторов ИФН (йодантипирин — подгруппа А, циклоферон — подгруппа Б, амиксин — подгруппа В), препаратов, содержащих α-ИФН (виферон — подгруппа Г, генферон — подгруппа Д) и без интерферонотерапии (подгруппа Е — сравнения). Все пациенты получали базовую противогерпетическую терапию ацикловиром.

Для сравнительной оценки иммунного статуса были исследованы показатели у 15 практически здоровых лиц (7 мужчин и 8 женщин) в возрасте 27±0,6 года, составивших группу здоровых добровольцев.

Генферон, виферон, циклоферон, амиксин, ацикловир назначали в соответствии с инструкциями по применению препаратов; йодантипирин применяли согласно патентованной авторской схеме: в таблетках внутрь по 300 мг 3 раза в день в течение 2 дней, затем по 200 мг 3 раза в день в течение 2 дней, по 100 мг 3 раза в день — 5 дней, 100 мг 1 раз в день на протяжении 60 дней (патент РФ на изобретение №2339377 от 27.11.08 г.).

Контроль эффективности терапии осуществляли через 1,5 и 3 мес после начала лечения. Учитывали сроки и степень нормализации лабораторных показателей, частоту рецидивов, элиминацию ВПГ из пораженных тканей.

Методы исследования включали осмотр очагов герпетического поражения, тестирование тканей на наличие ВПГ методом полимеразной цепной реакции с использованием тест-систем Випапол 6/11 и Герпол («Литех», Москва), количественное определение субпопуляций лимфоцитов с использованием набора реагентов Клоноспектр («МедБиоСпектр», Россия) и уровня иммуноглобулинов IgM, IgG в сыворотке крови с помощью наборов реагентов Микроанализ IgM, Микроанализ IgG («Синтэко», Россия).

Для оценки результатов исследования использовали методы статистического описания. Различия считали достоверными при p<0,05. Для выявления связей между явлениями применяли коэффициент корреляции Спирмена (r). В таблицах числовые значения приведены в виде Х±m, где Х — среднее значение, m — стандартная ошибка среднего значения.

Анализ клинической картины генитального герпеса позволил выявить, что для аритмичного течения характерна выраженная субъективная и объективная симптоматика, в том числе наибольшая площадь герпетических высыпаний, жалобы на болевые ощущения выходили на первый план. При монотонном течении генитального герпеса основным проявлением было выраженное общее недомогание без существенной объективной симптоматики; при стихающем течении — поражение кожи и слизистой оболочки гениталий и перианальной области без лимфаденита, субфебрилитета и жалоб на общее недомогание.

У пациентов, не получавших иммунотерапию, развивались 3—9 рецидивов за год в зависимости от течения герпетической инфекции. Интерферонотерапия уменьшала частоту рецидивов инфекции, при этом клинический эффект был более выражен у индукторов ИФН, особенно у йодантипирина, и зависел от варианта течения заболевания. По сравнению с монотерапией ацикловиром при аритмичном варианте течения генитального герпеса частота рецидивов заболевания уменьшалась после лечения йодантипирином, циклофероном, амиксином, вифероном и генфероном в 2,3, 1,6, 1,7, 1,4 и 1,4 раза соответственно; при стихающем течении генитальной ГВИ (сравнительно менее тяжелом) — в 2,6, 2,4, 2,6, 1,7 и 1,9 раза соответственно (табл. 1).

По данным анализа иммунограмм пациентов, для аритмичного течения ГВИ гениталий характерно снижение в крови на 44% содержания лимфоцитов CD3 (1,17±0,11 г/л в норме; р<0,05), в 2,2 раза — лимфоцитов CD16 (0,28±0,03 г/л в норме; р<0,001), на 96% — индекса CD4/СD8 (1,62±0,12 в норме; p<0,01), повышение на 42,3% концентрации IgG (12,12±1,07 г/л в норме; р<0,05). При монотонном течении ГВИ содержание лимфоцитов CD16 снижалось на 64,7% (р<0,05), индекс CD4/СD8 уменьшался на 31,7% (р<0,05), уровень IgG повышался на 33,6% (р<0,05). При стихающем варианте течения ГВИ гениталий иммунограмма оставалась такой же, как у здоровых добровольцев.

Интерферонотерапия больных аритмичной формой генитального герпеса сопровождалась тенденцией к повышению содержания в крови лимфоцитов CD3, CD4 и CD16, увеличению иммунорегуляторного индекса, но эти изменения были недостоверными даже через 3 мес после начала приема препаратов. Базовая противогерпетическая терапия ацикловиром не влияла на иммунограмму пациентов.

При монотонной форме генитального герпеса индукторы ИФН проявляли большую иммунотропную активность, чем виферон и генферон. Йодантипирин, циклоферон и амиксин повышали иммунорегуляторный индекс CD4/СD8 как в ранние (1,5 мес от начала приема препаратов), так и в отдаленные (через 3 мес) сроки лечения. В крови пациентов, лечившихся индукторами ИФН, отмечалась тенденция к повышению количества лимфоцитов CD16. На фоне монотерапии ацикловиром иммунограммы пациентов были такими же, как до лечения (табл. 2).

Незначительно измененный иммунный статус у больных со стихающей формой генитального герпеса после интерферонотерапии и монотерапии ацикловиром не изменялся, что свидетельствует о безопасности лечения.

Препараты ИФН и индукторы ИФН при генитальном герпесе ускоряли элиминацию ВПГ из очагов поражения. Выраженность вирусэлиминирующего действия препаратов зависела от варианта течения инфекции: при стихающей (более легкой) форме заболевания все изученные препараты были высокоэффективны; при монотонной — более эффективными оказались йодантипирин и циклоферон. При аритмичной форме максимальную эффективность проявил йодантипирин в течение всех сроков исследования, менее значимую — циклоферон и амиксин; виферон и генферон характеризовались низкой вирусэлиминирующей активностью. Данная зависимость, очевидно, стала следствием пролонгированной индукции ИФН в организме пациентов, а также разной длительности периода приема препаратов, которая составила 67, 29, 14, 10 и 10 дней приема йодантипирина, циклоферона, амиксина, виферона и генферона соответственно.

Исследование зависимости между изменениями иммунного статуса и рецидивированием ГВИ гениталий позволило выявить, что признаками эффективной терапии препаратами ИФН и индукторами ИФН при аритмичном и монотонном течении генитального герпеса можно считать повышение содержания в крови лимфоцитов CD3, CD4 и CD16 при стабильном уровне клеток CD8. Для стихающего типа генитального герпеса ввиду отсутствия значимых изменений параметров иммунного статуса положительный эффект интерферонотерапии достигался при стабильности изученных параметров иммунитета. При всех изученных типах течения генитального герпеса отсутствие положительной динамики либо снижение содержания CD16 являются неблагоприятными прогностическими признаками, свидетельствующими о продолжающемся иммуносупрессивном состоянии и вероятности рецидива. В исследовании выявлена тесная связь между частотой рецидивирования инфекции и иммунорегуляторным индексом CD4/CD8 (r = –0,83; р<0,001 при аритмичном течении; r = –0,72; при монотонном течении р<0,001; r = –0,55; р<0,05 при стихающем течении).

Таким образом, клинико-иммунологические эффекты препаратов ИФН (виферон, гернферон) и индукторов ИФН (йодантипирин, циклоферон, амиксин) на фоне базовой противогерпетической терапии ацикловиром при генитальном герпесе реализуются в виде модуляции противовирусной защиты организма. Выраженность терапевтического действия препаратов зависит от степени нарушения иммунного статуса до лечения и уменьшается в следующем порядке: стихающее, монотонное, аритмичное течение генитального герпеса. В достижении клинического эффекта имеет значение длительность интерферонотерапии. Изменение иммунологических параметров, в частности, нормализация его клеточного звена в течение первых 3 мес после начала лечения под влиянием интерферонотерапии является критерием ее эффективности.