Систематический обзор и метаанализ результатов применения стволовой механохимической и термальной облитерации у пациентов с варикозной болезнью

Варикозная болезнь (ВБ) является распространенным заболеванием и встречается по меньшей мере у трети взрослого населения [1]. ВБ характеризуется различными морфологическими и функциональными изменениями венозной системы и такими симптомами и признаками, как тяжесть и боль в нижних конечностях, зуд, парестезии, чувство жжения, судороги, отек, трофические расстройства кожи вплоть до развития язв [2]. Указанные проявления ВБ могут затруднять повседневную деятельность и ухудшать качество жизни (КЖ) пациентов. Поэтому не вызывает сомнения необходимость применения лечебных мероприятий, объем которых варьирует в широком диапазоне — от коррекции образа жизни и компрессионной терапии до хирургического лечения с использованием традиционного стриппинга и/или комбинированной флебэктомии, эндовенозной облитерации, пенной склеротерапии [3].

В настоящее время большинство международных рекомендаций рассматривают эндотермальную абляцию в качестве золотого стандарта в лечении стволового венозного рефлюкса и трофических язв при ВБ [4, 5]. Однако использование методов облитерации, требующих тепловой энергии и проведения тумесценции, примерно в 1% случаев сопряжено с риском повреждения подкожных нервов, а высокое приустьевое лигирование и классический стриппинг, как правило, связаны с более длительным периодом реабилитации [6—8]. В то же время разработка нетермальной нетумесцентной технологии — эндовенозной механохимической облитерации (ЭМХО) призвана исключить «болевые точки», присущие современным методам эндотермальной облитерации [9].

В Российских клинических рекомендациях по диагностике и лечению хронических заболеваний вен для нетермальных нетумесцентных методов (в том числе для ЭМХО) с целью устранения патологического вертикального рефлюкса указан IIa класс уровня доказательности B, в то время как эксперты Международного союза флебологов (UIP) присвоили механохимической облитерации 1B класс рекомендаций [10, 11]. Вместе с тем публикации, посвященные сравнительным рандомизированным и обсервационным исследованиям ЭМХО и эндовенозной термальной абляции (ТА), носят весьма противоречивый характер как в части анатомических результатов лечения, так и в отношении количества осложнений, КЖ и клинических исходов лечения [12—21].

Цель исследования — систематизация и метаанализ результатов доступных исследований, связанных с оценкой эффективности и безопасности эндовенозной механохимической и термальной облитерации у пациентов с ВБ.

Систематический обзор и метаанализ подготовлены в соответствии с основными принципами руководства PRISMA [22]. Стратегия поиска предполагала селекцию всех: varicose, saphenous incompetence, saphenous insufficiency, saphenous varicose veins, saphenous reflux, saphenous vein, endovenous ablation, clarivein, flebogrif, MOCA, mechanochemical ablation, randomized, rct. Принимали во внимание библиографические ссылки из отобранных статей, наиболее близкие к изучаемой тематике. Исследования, не соответствующие цели систематического обзора, исключали из дальнейшего анализа посредством ознакомления с заголовками и резюме научных публикаций. Оставшиеся работы оценивали на предмет соответствия следующим критериям: 1) объект исследования — пациенты с классом ВБ C₂—C₆ по классификации CEAP и стволовым венозным рефлюксом, перенесшие облитерацию большой и/или малой подкожной вен (БПВ/МПВ); 2) сравниваемые эндовенозные вмешательства — механохимическая и термальная (лазерная или радиочастотная) абляция (ЭВЛА/РЧА); 3) технический успех (возможность протокольного выполнения операции) и анатомический результат лечения через 1 мес и дольше по данным ультрасонографии; 4) клиническая оценка уровня боли во время вмешательства, тяжести «венозных» симптомов и КЖ с использованием 10-балльной визуально-аналоговой шкалы, шкалы Venous Clinical Severity Score (VCSS) и опросника Aberdeen Varicose Vein Questionnary (AVVQ) соответственно; 5) статистические показатели — количество тотальных реканализаций БПВ/МПВ и осложнений в группах пациентов с ВБ после ЭМХО или ТА [23—25].

Первичной конечной точкой исследования являлось определение частоты встречаемости полной окклюзии целевых сегментов БПВ/МПВ в различные сроки наблюдения (1, 6, 12, 24 мес и дольше), представленные авторами соответствующей публикации. Вторичным конечными точками служили интенсивность болевого синдрома во время вмешательства, малые (гематомы, парестезии, флебиты, пигментации, ожоги кожи) и большие (тромбоз глубоких вен — ТГВ, тромбоэмболия легочной артерии — ТЭЛА) послеоперационные осложнения, КЖ и степень выраженности проявлений ВБ.

Авторы статьи независимо друг от друга проводили выборку следующих данных: фамилия и инициалы первого соавтора, год публикации, дизайн и исходные характеристики исследования, вид эндовенозной процедуры, количество наблюдений. Возможные расхождения в части полученных данных авторы разрешали посредством обсуждения и дополнительной проверки соответствующего источника информации. На основании руководства Национального института сердца, легких и крови, а также рекомендаций международной организации Cochrane Collaboration’s для исключения риска предвзятости когортные и рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) ранжировали по уровню качества на 3 категории: хорошее, удовлетворительное и плохое [26].

Статистическую гетерогенность оценивали с помощью критерия χ² с нулевой гипотезой о равном эффекте во всех включенных в метаанализ исследованиях. Значение p<0,1 указывало на наличие статистически значимой гетерогенности. Также рассчитывали индекс гетерогенности I². Для проведения статистического анализа использовали программу Review Manager v5.4.1 (Cochrane Collaboration, Копенгаген, Дания) [27].

Блок-схема отбора публикаций по PRISMA представлена на рис. 1. В процессе библиографического поиска обнаружено 246 источников литературы, из которых после удаления дубликатов осталось 204. После ознакомления с заголовками и резюме 172 публикации оказались нерелевантными. Оставшиеся 32 полнотекстовые статьи оценили на приемлемость, в итоге из последующего анализа исключены 22 работы, которые носили обзорный характер (n=12), не имели группы сравнения (n=8) или являлись протоколом РКИ (n=2). Последовательное изучение ссылок литературы в отобранных тематических статьях не выявило соответствия обозначенным выше критериям. Таким образом, 10 оригинальных публикаций признаны соответствующими для включения в метаанализ (таблица) [12—21].

Рис. 1. Блок-схема отбора публикаций по PRISMA.

Характеристика исследований, включенных в метаанализ

Примечание. ЭМХО — эндовенозная механохимическая облитерация, ТА — термальная абляция, БПВ/МПВ — большая/малая подкожная вена, ТСН — тетрадецилсульфат натрия, ПД — полидоканол, РЧА — радиочастотная абляция, ЭВЛА — эндовенозная лазерная абляция, ТГВ — тромбоз глубоких вен, ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии, ПТ — поверхностный тромбофлебит.

Результаты отобранных исследований были опубликованы в течение последних 9 лет (2013—2021 гг.) и включали всего 1252 пациента, из них 636 (50,8%) пациентов перенесли ЭМХО, 616 (49,2%) — ТА. По дизайну исследования распределились следующим образом: рандомизированные контролируемые — 7 [14—16, 18—21] и когортные — 3 [12, 13, 17]. Одно из когортных исследований являлось ретроспективным анализом электронной базы данных, его основная цель — изучение эффективности ЭМХО и ТА в заживлении трофических язв у пациентов с клиническим классом ВБ C₆ по CEAP [17]. По уровню качества 1 когортное исследование соответствовало категории «хорошее» [12] и 2 — категории «удовлетворительное» [13, 17]. Кроме того, для всех РКИ исключили риск предвзятости в части рандомизации пациентов, «ослепления» участников исследования и представления полученных результатов [14—16, 18—21]. В двух публикациях отмечена спонсорская поддержка со стороны фирмы-производителя устройства ClariVein [14, 15].

В статье Tawfik и соавт. сообщается о применении катетера Flebogrif (Balton Sp. z o.o.) для механохимической облитерации [19], в то время как авторы других публикаций использовали устройство ClariVein (Vascular Insights LLC) [12—18, 20, 21]. В 4 исследованиях изучали пациентов только с рефлюксом в бассейне БПВ [12, 16, 18, 20], при этом во всех наблюдениях эндовенозные процедуры выполняли под местной анестезией. Для эндотермальной абляции использовали радиальные лазерные световоды с длиной волны 1470 нм (ELVes, Biolitec) или РЧА-катетеры ClosureFast (Medtronic), VNUS Closure (VNUS Medical Technologies), Venefit (Covidien). Всем оперированным пациентам назначали эластическую компрессию (чулки 2-го класса) на срок 2 нед.

Ни в одной публикации о каких-либо отклонениях от протокола эндовенозных процедур и девайс-ассоциированных осложнениях не сообщалось (100% технический успех). Через 1 мес после оперативного вмешательства полное закрытие просвета целевых вен подтверждено в 245/267 (91,8%) и 249/266 (93,6%) случаях ЭМХО и ТА соответственно (ОШ 0,79; 95% доверительный интервал ДИ 0,40—1,55; рис. 2). Статистически значимой гетерогенности не обнаружено (χ²=1,48; df=2; p=0,48; I²=0).

Рис. 2. Уровень облитерации целевых вен через 1 мес после эндовенозной механохимической облитерации и термальной абляции.

Результаты 6-месячного наблюдения отражены в исследовании Lane и соавт. — полная окклюзия БПВ/МПВ после ЭМХО и РЧА у 87 и 93% пациентов соответственно (p=0,48) [15]. Через 12 мес облитерацию целевого сегмента БПВ и МПВ наблюдали у 183/231 (79,2%) пациентов после ЭМХО и у 213/237 (89,9%) пациентов после ТА со статистически значимыми различиями между группами (ОШ 0,36; 95% ДИ 0,11—1,21; p=0,05; I²=68%; рис. 3).

Рис. 3. Уровень облитерации целевых вен через 12 мес после эндовенозной механохимической облитерации и термальной абляции.

Через 24 мес и дольше после эндовенозных вмешательств наблюдали аналогичную (но статистически незначимую) тенденцию в отношении количества окклюзированных БПВ (ОШ 0,18; 95% ДИ 0,02—2,02; p=0,1; рис. 4). По прошествии 12 и 24 мес частота встречаемости тотальной реканализации обработанных вен у пациентов, перенесших ЭМХО и ТА, составила 12/212 (5,7%) и 12/157 (7,6%) против 5/218 (2,3%) и 7/162 (4,3%) соответственно (p=0,97 и p=0,24; рис. 5, 6).

Рис. 4. Уровень облитерации целевых вен через 24 мес и дольше после эндовенозной механохимической облитерации и термальной абляции.

Рис. 5. Уровень полной реканализации целевых вен через 12 мес после эндовенозной механохимической облитерации и термальной абляции.

Рис. 6. Уровень полной реканализации целевых вен через 24 мес и дольше после эндовенозной механохимической облитерации и термальной абляции.

Интенсивность болевого синдрома во время операции оценена в 6 исследованиях [13—16, 18, 21]. В результате сравнения уровня боли с использованием 10-балльной визуально-аналоговой шкалы средняя разница составила –1,3 (95% ДИ –2,53, –0,07; p=0,00001; рис. 7) в пользу ЭМХО.

Рис. 7. Уровень боли во время выполнения эндовенозной механохимической облитерации и термальной абляции.

В 8 публикациях представлены сведения о частоте возникновения малых послеоперационных осложнений, при этом между сравниваемыми группами не обнаружены статистически значимые различия по количеству гематом (ОШ 0,82; 95% ДИ 0,4—1,68; рис. 8), парестезий (ОШ 0,19; 95% ДИ 0,03—1,13; рис. 9), флебита (ОШ 0,56; 95% ДИ 0,15—2,05; рис. 10) и пигментаций (ОШ 0,56; 95% ДИ 0,15—2,05; рис. 11) [12, 14—16, 18—21]. В 7 исследованиях авторы сообщили о распространенности ТГВ после выполнения эндовенозных вмешательств, при этом метаанализ не выявил существенных различий между сравниваемыми когортами пациентов (ОШ 0,7; 95% ДИ 0,18—2,71; рис. 12) [12, 14—17, 19, 21]. Необходимо отметить, что в изучаемых группах ЭМХО и ТА случаев ТЭЛА и ожогов кожи не зафиксировано.

Рис. 8. Число послеоперационных гематом в сравниваемых группах.

Рис. 9. Число пациентов с парестезией в сравниваемых группах.

Рис. 10. Число пациентов с поверхностным тромбофлебитом в сравниваемых группах.

Рис. 11. Число пациентов с пигментацией кожи в сравниваемых группах.

Рис. 12. Число пациентов с тромбозом глубоких вен в сравниваемых группах.

В 7 исследованиях оценено КЖ при помощи опросника AVVQ через 1 мес [12, 14, 15], 12 мес [16, 18, 21] и 2 года и дольше [16, 20] после операции. Сравнительный анализ обеих групп в указанные сроки наблюдения обнаружил среднюю разницу между ними –0,26 (95% ДИ –1,71, 1,19), –0,32 (95% ДИ –0,75, 0,11) и 0,59 (95% ДИ –0,2, 1,37) соответственно, которая, однако, не достигала статистической значимости (рис. 13—15).

Рис. 13. Качество жизни пациентов в сравниваемых группах через 1 мес после эндовенозной механохимической облитерации и термальной абляции.

Рис. 14. Качество жизни пациентов в сравниваемых группах через 12 мес после эндовенозной механохимической облитерации и термальной абляции.

Рис. 15. Качество жизни пациентов в сравниваемых группах через 24 мес и дольше после эндовенозной механохимической облитерации и термальной абляции.

Изменение тяжести ВБ определяли при помощи шкалы VCSS через 1 мес [12, 14, 15, 19], 6, 12 мес [15, 16, 19, 21] и 2 года и дольше [16, 20] после эндовенозных вмешательств. Как продемонстрировал метаанализ, средняя разница между группами на сроках наблюдения 1, 6 и 12 мес составила –1,32 (95% ДИ –1,64, –0,99; p=0,36; рис. 16), –0,64 (95% ДИ –1,82, 0,53; p=0,004; рис. 17) и –0,16 (95% ДИ –0,43, 0,11; p=0,005; рис. 18) соответственно в пользу ЭМХО, в то время как по прошествии 2 лет и дольше какие-либо различия в сравниваемых когортах пациентов отсутствовали (95% ДИ –0,13, 0,13; p=1,00; рис. 19).

Рис. 16. Изменение тяжести варикозной болезни в сравниваемых группах через 1 мес после эндовенозной механохимической облитерации и термальной абляции.

Рис. 17. Изменение тяжести варикозной болезни в сравниваемых группах через 6 мес после эндовенозной механохимической облитерации и термальной абляции.

Рис. 18. Изменение тяжести варикозной болезни в сравниваемых группах через 12 мес после эндовенозной механохимической облитерации и термальной абляции.

Рис. 19. Изменение тяжести варикозной болезни в сравниваемых группах через 24 мес и дольше после эндовенозной механохимической облитерации и термальной абляции.

Традиционная флебэктомия и эндовенозная ТА являются эффективными и сравнительно безопасными опциями для устранения несостоятельности подкожных вен при ВБ. Вместе с тем методы ЭВЛА и РЧА не требуют выполнения открытой кроссэктомии и позволяют исключить присущие ей хирургические риски. В настоящее время эндотермальные вмешательства являются предпочтительным вариантом лечения ВБ в большинстве случаев, поскольку применение ЭВЛА и РЧА связано с меньшим количеством послеоперационных осложнений и более высоким КЖ пациентов [4, 5, 8]. Нетермальные нетумесцентные методы, в частности, механохимическая облитерация, относятся к новому поколению эндовенозных технологий, которые вызывают окклюзию целевой вены посредством комбинированного механического и химического повреждения эндотелиальной выстилки режущими элементами и склерозантом. Пока нет сообщений, посвященных систематизации и метаанализу сравнительных исследований ЭМХО и стандартных эндотермальных вмешательств у пациентов с ВБ.

Настоящий обзор литературы основан на 10 публикациях, в которых представлены результаты различных по дизайну сравнительных исследований ЭМХО и ТА с общим количеством участников 1252 [12—21]. Как продемонстрировал метаанализ, через 1 мес после выполнения механохимической и термальной абляции анатомический успех был сопоставим в обеих когортах пациентов, что согласуется с данными систематических обзоров Hassanin и соавт. и Nugroho соавт. [28, 29]. При этом показатель встречаемости парестезий был выше в группе ТА (0,5 против 4,5%; p=0,07), в то время как пигментацию кожи по ходу обработанных вен чаще обнаруживали у пациентов, перенесших ЭМХО (10,7 против 5,9%; p=0,08). В отношении количества гематом, флебита и ТГВ статистически значимых различий между сравниваемыми группами не выявлено.

По прошествии 12 мес отмечено достоверное уменьшение количества эффективных облитераций целевых вен в группе ЭМХО по сравнению с ТА, причем подобный (но статистически незначимый) тренд сохранялся на протяжении последующих двух лет и дольше. Закономерным был более высокий показатель тотальных реканализаций после ЭМХО в отдаленном периоде. Впрочем, небольшое количество РКИ [16, 20], сравнивающих долгосрочные анатомические результаты ЭМХО и ТА, а также различные варианты выполнения процедуры механохимической облитерации свидетельствуют о необходимости продолжения исследований в указанном направлении и стандартизации методики эндовенозного вмешательства.

Интенсивность интраоперационной боли была достоверно ниже во время проведения ЭМХО по сравнению с ЭВЛА и РЧА, что можно объяснить уменьшением риска термического повреждения нервных окончаний и отсутствием потребности в инфильтрационной анестезии. Как стало известно, выраженность болевого синдрома в процессе тумесценции значительно выше, чем во время самой операции [30]. Схожие данные о лучшей переносимости операции получены в отношении другой нетермальной нетумесцентной технологии — эндовенозной клеевой облитерации [28]. Вместе с тем результаты собственного исследования не обнаружили значимых различий в улучшении КЖ между группами пациентов, перенесших ЭМХО и ТА.

Проведенный метаанализ позволил выявить дополнительные преимущества ЭМХО в части более значимого снижения тяжести «венозных» симптомов по сравнению с ТА на протяжении первых 12 мес послеоперационного наблюдения. Вполне логично предположить, что реканализация БПВ/МПВ после механохимической облитерации не всегда сопровождается манифестацией клинических симптомов и признаков ВБ, что, по мнению Witte и соавт., может быть связано с надежной склерооблитерацией боковых варикозных притоков и ликвидацией венозного рефлюкса [9]. Как утверждают авторы, в подобной ситуации понятие «анатомический рецидив» не является эквивалентом термина «клинический рецидив».

Наряду со всесторонней сравнительной оценкой результатов быстро развивающихся эндовенозных технологий устранения стволового венозного рефлюкса представленный систематический обзор имеет ряд ограничений. Во-первых, 3 включенных исследования носили нерандомизированный характер (одно из них ретроспективное), 2 РКИ финансировались фирмой-производителем устройства ClariVein, анализируемые группы пациентов были представлены небольшими когортами. Кроме того, различия, связанные с критериями включения в исследования, с методикой выполнения эндовенозных процедур (в том числе различными устройствами и склерозантами) и сроками последующего наблюдения, предполагают осторожную интерпретацию исходов лечения. Весьма разнородный подход к определению понятия «анатомический рецидив» не позволяет проводить корректный сравнительный анализ результатов этих исследований. Наконец, необходимо понимать, что эффективность и безопасность ТА были доказаны многочисленными РКИ и данными реальной клинической практики, в то время как опыт применения механохимической облитерации остается сравнительно небольшим и ограничивается в основном ближайшими результатами лечения с малым количеством пациентов.

Метаанализ 10 сравнительных исследований продемонстрировал благоприятный клинический профиль эффективности и безопасности механохимической облитерации в краткосрочной перспективе. Применение механохимической облитерации связано с меньшей интенсивностью болевого синдрома, однако в части анатомического успеха через 12 мес после операции методика уступала стандартной ТА. С целью достижения доказательств уровня IA полученные данные требуют подтверждения хорошо спланированными рандомизированными контролируемыми исследованиями каждого из устройств (ClariVein и Flebogrif) для механохимической облитерации с длительным периодом наблюдения и большой выборкой пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.