Введение
Инфекция области хирургического вмешательства (ИОХВ) после операций на открытом сердце может приводить к тяжелым последствиям. Распространенность ИОХВ в кардиохирургической клинике, по разным данным [1—8], составляет около 4,5% (0,9—20%).
Несмотря на преобладание ран с низкой степенью контаминации (чистых и условно чистых), антимикробная профилактика (АМП) в кардиохирургии продемонстрировала высокую клиническую и экономическую эффективность [9, 10]. Препаратами выбора для АМП из-за особенностей микробного пейзажа в кардиохирургическом стационаре традиционно считаются цефалоспорины разных поколений, такие как цефазолин, цефуроксим и цефамандол, эффективные против S. aureus и коагулаза-негативных стафилококков (КНС) [10—17]. При этом нарастание доли резистентных штаммов в структуре внутрибольничной флоры требует симметричных мер, в частности, использования гликопептидов [10, 13, 14].
Исследование динамики показателя распространенности ИОХВ и характеристик микробного пейзажа в зависимости от используемого протокола АМП в рамках эпидемиологического наблюдения представляет важный практический интерес в контексте аудита и оптимизации существующих превентивных мероприятий.
Цель исследования — изучение связи между протоколом АМП, показателем распространенности и этиологией ИОХВ после операций на открытом сердце.
Материал и методы
Дизайн исследования
Выполнено ретроспективное описательное исследование за период с 2010 по 2019 г., базой исследования служил Уральский институт кардиологии (Екатеринбург) (табл. 1).
Для определения показателя распространенности использован метод эпидемиологического наблюдения. Для решения поставленных целей сформирована врачебная комиссия по инфекциям, связанным с оказанием медицинской помощи в УИК, исследование одобрено этическим комитетом.
Для регистрации ИОХВ использованы критерии стандартного определения случаев на основании международных и национальных рекомендаций без модификаций [11, 12, 15—17].
Согласно этим критериям выделяли поверхностные формы с вовлечением только кожи и подкожной клетчатки, и глубокие формы с вовлечением мышц, фасций, подлежащих полостей и органов [15—17].
Исследуемая популяция
За период с 2010 по 2019 г. в кардиохирургическом отделении УИК последовательно выполнено 4993 высокотехнологичных кардиохирургических вмешательства на открытом сердце у взрослых пациентов. Послеоперационная летальность на госпитальном этапе составила 1,6%, таким образом, в исследование вошли 4913 пациентов.
Большинству пациентов выполнено коронарное шунтирование с использованием 1 или 2 внутренних грудных артерий в условиях искусственного кровообращения. У 99,2% оперированных тип раны оценен как «чистая». Основные характеристики исследуемой популяции представлены в табл. 1. Антибиотикопрофилактику выполняли в соответствии со стандартом у взрослых кардиохирургических пациентов [12, 15, 17] (табл. 2):
Таблица 1. Характеристика исследуемой популяции
| Переменная | Абс. | Доля к итогу, % |
| Количество операций, всего | 4993 | |
| Госпитальная летальность | 80 | 1,60 |
| Число пациентов | 4913 | |
| Возраст (средняя ± стандартное отклонение, ранги), лет | 63,4±8,1, (23—88) | |
| Возраст старше 75 лет | 703 | 14,30 |
| Мужчины | 3518 | 71,60 |
| Женщины | 1395 | 28,40 |
| Факторы риска: | ||
| сахарный диабет | 1587 | 32,30 |
| хроническая обструктивная болезнь легких | 678 | 13,80 |
| ожирение (ИМТ >28 кг/м2) | 1518 | 30,90 |
| периферический атеросклероз | 1213 | 24,70 |
| хроническая болезнь почек (СКФ 55—85), мл/мин | 3169 | 64,50 |
| хроническая сердечная недостаточность (NYHA >III функционального класса) | 2113 | 43 |
| Euroscore II (средняя ± стандартное отклонение, ранги) | 1,4±0,8 (0,5—48,3) | |
| Использование внутренней грудной артерии (ВГА): | ||
| ВГА не использована | 378 | 7,70 |
| 1 ВГА | 3661 | 74,50 |
| 2 ВГА | 874 | 17,80 |
| Тип раны: | ||
| чистая | 4873 | 99,20 |
| условно-чистая | 40 | 0,80 |
Примечание. ИМТ — индекс массы тела, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, NYHA — New York Heart Association.
Таблица 2. Протоколы антибиотикопрофилактики
| Антимикробный препарат | Доза | Период полувыведения (T1/2) у взрослых пациентов сохранной функцией почек, ч | Кратность введения (от предоперационной инъекции/инфузии), ч | Длительность приема, ч |
| Цефуроксим | 1,5 г | 1—2 | 4—6 | 48 |
| Ванкомицин | 15 мг/кг | 4—8 | 12 | 48 |
— основной протокол: цефуроксим 1,5 г в/в за 30 мин до вмешательства, затем каждые 6 ч после операции в течение 48 ч;
— альтернативный протокол: ванкомицин в дозе 15 мг/кг в/в капельно не менее чем за 60 мин до вмешательства, затем каждые 12 ч в течение 48 ч.
Антибиотикопрофилактика
Ванкомицин использовали при высоком риске инфицирования резистентными формами стафилококков (длительное нахождение в стационаре, перевод из других подразделений, комбинация предоперационных и интраоперационных факторов риска: сахарный диабет, ожирение, хроническая обструктивная болезнь легких, заболевания периферических артерий, планируемое билатеральное шунтирование) либо доказанной аллергии на β-лактамы.
В ряде случаев (1,5% включенных в исследование, 54 пациента) АМП признана не соответствующей протоколу, в том числе АМП не проведена у 7 пациентов, а нарушения тайминга, синхронизации, дозы и кратности введения выявлены у 28 пациентов, у 19 пациентов использованы препараты, не соответствующие протоколу (тейкопланин 0,4 г или комбинация ванкомицин 1 г + цефаперазон 1 г + сульбактам 1 г в/в капельно не менее чем за 60 мин до вмешательства, затем каждые 12 ч в течение 48 ч).
Бактериологические исследования
Микробиологическое тестирование выполняли в лаборатории, сертифицированной для проведения культуральной диагностики с использованием системы BACTEC (BD Biosciences, США). Бактериологическое исследование проводили с применением жидких питательных сред для культивирования с последующей радиометрической (BACTEC 460), колорометрической (Mb-Bact, Bact-ALERT) и люминесцентной детекцией роста (BACTEC MGIT 960). Данные бактериологического исследования аккумулировали для всех пациентов с подтвержденным диагнозом послеоперационных ИОХВ.
Статистический анализ
Для описания непрерывных показателей использованы средние значения и стандартные ошибки средней. Дискретные показатели представлены в абсолютных цифрах и процентах к итогу. Распространенность ИОХВ представлена в количестве случаев на 100 процедур с использованием 95% доверительного интервала. При сравнении показателя распространенности между двумя группами использовано отношение шансов (ОШ; 95% ДИ; p).
Все данные проанализированы с использованием программы Exel для Microsoft (2018) и онлайн-калькулятора sociostatistic (доступен на https://www.socscistatistics.com).
Результаты
Распространенность инфекции области хирургического вмешательства (2010—2019 гг.)
Распространенность ИОХВ в популяции 4913 кардиохирургических пациентов за период с 2010 по 2019 г. составила 4,5% (95% ДИ 4,45; 4,54), от минимального значения в 2% в 2012 г. до максимального значения 7,5% в 2011 г. Согласно полученным данным, глубокие формы ИОХВ встречались в 4 раза реже, чем поверхностные, их распространенность составила 0,9% (95% ДИ 0,87; 1,0], или 42 случая. Распространенность поверхностных форм составила в среднем 3,2% (95% ДИ 3,15; 3,24) (табл. 3).
Таблица 3. Распространенность инфекции области хирургического вмешательства (2010—2019 гг.)
| Показатель | 2010 г. | 2011 г. | 2012 г. | 2013 г. | 2014 г. | 2015 г. | 2016 г. | 2017 г. | 2018 г. | 2019 г. | 2010—2019 гг. |
| Всего операций | 85 | 120 | 350 | 540 | 552 | 668 | 606 | 645 | 697 | 650 | 4913 |
| Глубокие формы: | |||||||||||
| абс. | 3 | 3 | 1 | 5 | 5 | 7 | 6 | 3 | 7 | 2 | 42 |
| % | 3,50 | 2,50 | 0,30 | 0,90 | 0,90 | 1,00 | 1,00 | 0,50 | 1,00 | 0,30 | 1,2±0,13 (95% ДИ 1,17; 1,22) |
| Поверхностные формы: | |||||||||||
| абс. | 6 | 6 | 13 | 17 | 26 | 22 | 27 | 35 | 20 | 172 | |
| % | 0 | 5,00 | 1,70 | 2,40 | 3,10 | 3,90 | 3,60 | 4,20 | 5,00 | 3,10 | 3,2±0,25 (95% ДИ 3,15; 3,24) |
| Периферический доступ*: | |||||||||||
| абс. | 1 | 2 | 3 | 6 | |||||||
| % | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,20 | 0 | 0,30 | 0 | 0,40 | 0 | 0,1±0,05 (95% ДИ 0,09; 0,10) |
| Госпитальный период: | |||||||||||
| абс. | 3 | 6 | 6 | 13 | 15 | 22 | 20 | 20 | 29 | 17 | 151 |
| % | 3,50 | 5,00 | 1,70 | 2,40 | 2,70 | 3,30 | 3,30 | 3,10 | 4,20 | 2,60 | 3,1±0,25 (95% ДИ 3,17; 3,22) |
| После выписки: | |||||||||||
| абс. | 0 | 3 | 1 | 5 | 8 | 11 | 10 | 10 | 16 | 5 | 69 |
| % | 0 | 2,50 | 0,30 | 0,90 | 1,40 | 1,60 | 1,70 | 1,60 | 2,30 | 0,80 | 1,3±0,13 (95% ДИ 1,27; 1,32) |
| Итого: | |||||||||||
| абс. | 3 | 9 | 7 | 18 | 23 | 33 | 30 | 30 | 45 | 22 | 220 |
| % | 3,50 | 7,50 | 2,00 | 3,30 | 4,20 | 4,90 | 5,00 | 4,70 | 6,50 | 3,40 | 4,5±0,3 (95% ДИ 4,45; 4,54) |
Структура и резистентность микроорганизмов
Положительная бактериологическая культура получена у 62 (28,2±3,0%) из 220 пациентов с ИОХВ. Вероятность (отношение шансов) изоляции патогена в случае развития глубоких форм составила 12,8375 (95% ДИ 5,901; 27,930) по сравнению с поверхностными формами. Изоляты из биоматериала, полученного помимо отделяемого послеоперационной раны (17/27,4%), во всех случаях совпадали с основным источником.
Основные патогены, выявленные у пациентов с ИОХВ, представлены стафилококками (69,4% случаев). Среди них КНС выявлены в 56,5% случаев (35 культур), S. aureus — в 12,9% случаев (8 культур).
Грамотрицательные микроорганизмы выявлены в 16 случаях (26% всех изолятов), все представители семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli 8 изолятов, Enterobacter spp. 5 изолятов, Klebsiella pneumonia 3 изолята). Грибы рода Candida albicans выявлены в 4,5% изолятов (3 культуры) (табл. 4).
Таблица 4. Структура и резистентность микроорганизмов, выявленных у пациентов с инфекцией области хирургического вмешательства (2010—2019 гг.)
| Препарат | Грамположительная флора, n=43 | Грамотрицательная флора, n=16 | |||||||
| S. aureus, n=8 | коагулаза-негативные стафилококкиС, n=35 | E. coli, n=8 | K. pneumonia, n=3 | E. cloacae, n=5 | |||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | ||
| Пенициллин | — | 13 | 37,1±8,2 | 6 | 75±15,3 | — | — | 2 | 40±21,9 |
| Защищенные пенициллины | — | 13 | 37,1±8,3 | 6 | 75±15,3 | — | — | 2 | 40±21,9 |
| Оксациллин | — | 13 | 37,1±8,4 | — | — | — | — | ||
| Цефалоспорины I—III поколения | — | 13 | 37,1±8,5 | 6 | 75±15,3 | — | — | 2 | 40±21,9 |
| Тетрациклин | — | 3 | 8,6±4,7 | — | — | — | — | — | |
| Котримоксазол | — | 8 | 22,9±7,1 | — | — | — | — | — | |
| Ципрафлоксацин | — | 8 | 22,9±7,2 | 6 | 75±15,3 | 2 | 67±27,2 | 2 | 40±21,9 |
| Левофлоксацин | — | 6 | 17,1±6,3 | — | — | — | — | — | |
| Рифампицин | — | 10 | 28,6±7,6 | — | — | — | — | — | |
| Эритромицин | — | 13 | 37,1±8,2 | — | — | — | — | — | |
| Клиндамицин | — | — | — | — | — | — | — | — | |
| Гентамицин | — | 3 | 8,6±4,7 | 6 | 75±15,3 | — | — | — | — |
| Амикацин | — | 3 | 8,6±4,7 | — | — | — | — | — | |
| Тобрамицин | — | — | — | 6 | 75±15,3 | — | — | — | — |
| Ванкомицин | — | — | — | * | * | * | * | * | * |
| Линезолид | — | — | — | * | * | * | * | * | * |
| Цефтаролин | — | — | — | — | — | — | — | — | |
| Даптомицин | — | — | — | * | * | * | * | * | * |
| Тигецеклин | — | — | — | — | — | — | — | — | — |
| Цефтазидим/авибактам | * | * | * | — | — | — | — | — | — |
| Цефепим | * | * | * | — | — | — | — | — | — |
| Меропенем | — | — | — | — | — | — | — | — | — |
| Имепенем | — | — | — | — | — | — | — | — | — |
Примечание. * — резистентность не исследовали.
Анализ антибиотикорезистентности выделенных грамположительных культур продемонстрировал, что все стафилококки были чувствительны к тигецеклину, цефтаролину, даптомицину, ванкомицину, линезолиду, фузидину. КНС продемонстрировали умеренную резистентность к оксациллину, цефалоспроринам I—III поколения (37,1±8,2%), а также к макролидам (37,1±8,2%). Среди изолированных штаммов КНС также отмечена резистентность к фторхинолонам (22,9±7,2%), тетрациклинам (8,6±4,7%) и аминогликозидам (8,6±4,7%). Резистентных форм S. aureus не выявлено (см. табл. 4).
Резистентные грамотрицательные микроорганизмы, продуценты β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), в 6 случаях представлены E. coli, в 2 случаях — E. cloacae. Все продуценты БЛРС были устойчивы к пенициллинам и цефалоспоринам I—III поколения. Для большинства грамотрицательных микроорганизмов, продуцентов БЛРС, также отмечена сниженная чувствительность к фторхинолонам и аминогликозидам. Резистентность к фторхинолонам выявлена также у штаммов K. pneumonia и E. cloacae, не являющихся продуцентами БЛРС. Вся выделенная грамотрицательная флора была чувствительна к имепенему, тигецеклину, цефтазидиму/авибактаму, цефепиму (см. табл. 4).
Роль антибиотикопрофилактики
Цефалоспорины в качестве АМП использованы в 88,2% случаев, ванкомицин — в 10,3%, отклонения от протокола выявлены в 1,5% случаев. Использование ванкомицина в качестве АМП достоверно увеличивает отношение шансов развития ИОХВ (ОШ 1,755151, 95% ДИ 1,206; 2,554; p=0,001642). При отклонении от протокола АМП вероятность развития ИОХВ также оказалась достоверно выше (ОШ 3,270367, 95% ДИ 1,603; 6,673; p=0,000565).
Вероятность развития глубоких форм при использовании ванкомицина также достоверно увеличилась (ОШ 2,159137, 95% ДИ 0,989; 4,711; p=0,026593, при нарушении протокола ОШ 3,733507, 95% ДИ 0,878; 15,875; p=0,037225).
Проведенный анализ не продемонстрировал достоверного преимущества ванкомицина по сравнению с цефуроксимом для профилактики ИОХВ, ассоциированных с грамположительной флорой (ОШ 2,50, 95% ДИ 0,661; 9,461; p=0,088609), включая метициллин-резистентные формы КНС (ОШ 0,772727, 95% ДИ 0,255; 2,342; p=0,324321). Более того, при использовании цефалоспоринов не выявлено ни одной культуры S. aureus в отличие от ванкомицина (4 культуры).
Вероятность выделения грамотрицательной культуры у пациентов с ИОХВ также не зависела от типа АМП (ОШ 0,266667, 95% ДИ 0,068; 1,050; p=0,029354). При этом выявление грамотрицательных микроорганизмов, продуцентов БЛРС, отмечено только в случае АМП цефуроксимом, а штаммов K. Pneumonia — при использовании ванкомицина (табл. 5).
Таблица 5. Изоляты микроорганизмов пациентов с ИОХВ в зависимости от выбора протокола антибиотикопрофилактики
| Патоген | № | Цефуроксим | Ванкомицин | Другие | |||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | ||
| Пациентов с ИОХВ, всего | 220 | 176 | 80,0±2,7 | 35 | 15,9±2,4 | 9 | 4,1±1,3 |
| Пациентов с ИОХВ и изолированными патогенами | 62 | 28 | 45,2±6,3 | 22 | 35,5±6 | 9 | 14,5±4,5 |
| Грамположительные: | |||||||
| Staphylococcus aureus | 8 | 0 | 0 | 4 | 50,0±17,7 | 4 | 50,0±17,7 |
| коагулаза-негативные Staphylococci | 35 | 18 | 51,4±8,4 | 14 | 40,0±8,3 | 3 | 8,6±4,7 |
| из них коагулаза-негативные Staphylococci метициллин резистентные (MRSE) | 13 | 8 | 61,5±13,5 | 5 | 38,5±13,5 | 0 | — |
| Грамположительные, всего | 43 | 18 | 41,9±7,5 | 18 | 41,9±7,5 | 7 | 16,3±5,6 |
| Грамотрицательные: | |||||||
| Enterobacter spp. | 5 | 4 | 80,0±17,8 | 0 | — | 1 | 20,0±17,8 |
| из них продуценты β-лактамаз расширенного спектра | 2 | 2 | 100 | 0 | — | 0 | — |
| Escherichia coli | 8 | 6 | 75,0±15,3 | 1 | 12,5±11,7 | 1 | 12,5±11,7 |
| из них продуценты β-лактамаз расширенного спектра | 6 | 6 | 100 | 0 | — | 0 | — |
| Klebsiella spp. | 3 | 0 | — | 3 | 100 | 0 | — |
| Грамотрицательные, всего | 16 | 10 | 62,5±12,1 | 4 | 25,0±10,8 | 2 | 12,5±8,3 |
Примечание. ИОХВ — инфекции области хирургического вмешательства.
Обсуждение
Полученные данные о распространенности ИОХВ после операций на открытом сердце сопоставимы с результатами других исследователей, включая распространенность глубоких (0,1—2,9%) и поверхностных (1,5—30%) форм [1—8, 14].
В культурах, изолированных у пациентов исследуемой группы, преобладали КНС, что является практически повсеместным трендом [7, 8, 18—20]. При этом выявлены существенные различия в структуре микробного пейзажа, включая отсутствие в изолятах неферментирующих грамотрицательных палочек, таких как Acinetobacter spp. и P. aeruginosa, часто встречающихся в других стационарах [6, 7, 13, 14].
Распределение пациентов по типу АМП в целом соответствует современным подходам профилактики ИОХВ в хирургии, когда предпочтение отдается использованию β-лактамов [10—12]. Одной из важных предпосылок к этому является фактор роста вероятности развития ИОХВ при использовании ванкомицина в качестве АМП, продемонстрированный на нашем материале и в других когортах пациентов [12—14]. Традиционно этот феномен связывают с использованием ванкомицина у пациентов групп высокого риска, требующих длительной предоперационной подготовки, у которых рекомендации рассматривают этот препарат как альтернативу β-лактамам [10—12].
Полученные данные о сопоставимой эффективности протоколов АМП в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов отчасти могут быть связаны со спецификой антибиотикорезистентности, а именно отсутствием в структуре устойчивых штаммов S. aureus и высокой долей продуцентов БЛРС. По данным предыдущих исследований, использование ванкомицина в качестве АМП демонстрирует максимальную эффективность при значительной доле MRSA в структуре микробного пейзажа [6, 7, 21]. При этом доля грамотрицательных микроорганизмов, в том числе и внутрибольничных штаммов-продуцентов БЛРС, может расти, что и будет влиять на эффективность β-лактамных препаратов [7, 12, 21].
Выводы
1. Распространенность ИОХВ в популяции кардиохирургических пациентов за период с 2010 по 2019 г. составила 4,5% (95% ДИ 4,45; 4,54).
2. Основные патогены, выявленные при бактериологическом исследовании у пациентов с ИОХВ, представлены стафилококками. КНС выявлены в 56,5% случаев.
3. Резистентная флора в структуре микробного пейзажа представлена КНС, устойчивыми к метициллину, и представителями семейства Enterobacteriaceae, продуцентами β-лактамаз расширенного спектра.
4. Нарушение протокола АМБ достоверно увеличивает вероятность развития ИОХВ, включая глубокие формы.
5. АМБ с использованием ванкомицина не продемонстрировала достоверного преимущества по сравнению с цефуроксимом в отношении ИОХВ, ассоциированной со стафилококками, в том числе метициллин-резистентными.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.