Введение

В настоящее время операция остается основным методом лечения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), позволяющим надеяться на удовлетворительные отдаленные результаты. Так, по данным литературы [1, 2], послеоперационная летальность варьирует от 0 до 13,5%, а 5-летняя выживаемость — от 32 до 78%. Основными критериями оценки возможности проведения хирургического лечения являются распространенность опухолевого процесса, сохранность печеночно-клеточной функции печени и соматический статус.

Наилучшие результаты лечения получены при соблюдении Миланских критериев — это опухоль размером менее 5 см или 3 опухоли размером менее 3 см, без сосудистой инвазии и внепеченочной распространенности опухолевого процесса. По данным Poon [3], при соблюдении Миланских критериев оперативная летальность составила 4%, 1- и 5-летняя выживамость — 90 и 70% соответственно. В исследовании Zhou и соавт. [4] также показаны хорошие результаты хирургического лечения больных ГЦК — 5-летняя выживаемость составила 64,8%.

Во многих странах мира, в том числе и в России, у большинства больных, ГЦК диагностируют на более поздних стадиях заболевания. При большей распространенности опухолевого процесса повышается риск метастатического поражения лимфатических узлов. Подозрение на метастатическое поражение лимфатических узлов на дооперационном этапе не повод отказаться от операции. Поэтому проведение адекватной лимфодиссекции является неотъемлемой частью радикальной операции.

Однако некоторые авторы не рекомендуют проводить рутинную лимфодиссекцию при сопутствующих заболеваниях печени в связи с ухудшением результатов лечения. Зачастую макроскопически невозможно однозначно высказаться о причине увеличения лимфатических узлов, поэтому целесообразно выработать показания к проведению лимфодиссекции у больных ГЦК и оценить результаты в зависимости от ее выполнения.

Цель исследования — определение предикторов и частоты метастатического поражения лимфатических узлов, выявление групп пациентов, которым целесообразно проведение лимфодиссекции.

Материал и методы

Удаление лимфатических узлов выполнено у 105 больных ГЦК. Как правило, диссекцию проводили вдоль гепатодуоденальной связки, общей печеночной артерии и ретропанкреатически, тогда как околочревные и аортокавальные лимфатические узлы удаляли только при подозрении на метастатическое поражение (подозрение на метастатическое поражение по данным предоперационного обследования или увеличенные лимфатические узлы при интраоперационной ревизии).

Все удаленные лимфатические узлы маркировали в зависимости от зоны локализации на гепатодуоденальные (группы 12а, 12в, 12р), ретропанкреатические (группа 13), вдоль общей печеночной артерии (группы 8а и 8р), около чревного ствола (группа 9) и аортокавальные (группа 16а2) [5]. Очень важным является определение возможности и целесообразности проведения лимфодиссекции у больных с сопутствующими заболеваниями печени. В группах больных без фоновых болезней печени, а также с вирусным гепатитом и циррозом на фоне гепатита в большинстве случаев проводили диссекцию лимфатических узлов (65,6; 66,7; 60% соответственно), в группе больных циррозом печени лимфодиссекцию выполняли лишь у половины из них. При сравнительном анализе проведения лимфодиссекции в зависимости от сопутствующих заболеваний печени статистически значимых различий между группами не выявлено (p=0,67).

Увеличенные лимфатические узлы (>1 см) выявлены у 68 (64,8%), а метастазы морфологически подтверждены у 18 (17,1%) больных ГЦК. Размеры удаленных лимфатических узлов варьировали от 0,3 до 8 см, количество — от 1 до 17. Размер удаленных опухолево не измененных лимфатических узлов достигал 4 см, медиана размера составила 1,5 см. Статистически значимо (p=0,02) преобладало метастатическое поражение 1 лимфатического узла — у 8 (44,4%) пациентов, поражение 2 узлов выявлено у 3 (16,6%) больных, 3 — у 3 (16,6%), 4; 6; 7 и 8 — по 1 (5,6%) пациенту.

По анатомическим зонам поражение лимфатических узлов распределилось следующим образом: гепатодуоденальная связка в 13 (54,2%) случаях, ретропанкреатические в 6 (25%), около чревного ствола в 2 (8,3%), аортокавальные в 2 (8,3%) и вдоль общей печеночной артерии в 1 (4,2%) случае. Метастатическое поражение 1 анатомической зоны выявлено у 12 (66,7%) пациентов, 2 зон — у 4 (22,2%), 3 зон — у 2 (11,1%). Необходимо отметить, что у 5 (27,8%) пациентов метастатическое поражение ретропанкреатических, аортокавальных и околочревных лимфатических узлов выявлено без метастазов в гепатодуоденальной связке.

Гистологическое строение ГЦК в группе больных с метастазами в лимфатические узлы в 13 (72,2%) случаях представлено смешанной формой, в которой преобладали трабекулярный, аденоидный и солидный компоненты, а в 5 (27,8%) случаях — фиброламелярным вариантом.

Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием программы SPSS версия 20 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Для количественной оценки степени и направления связей между двумя признаками использовали метод ранговой корреляции Spirmena. Достоверность различия качественных показателей определяли по непараметрическому критерию χ². Сравнение качественных переменных между двумя выборками выполнено с помощью теста Mann—Whitney, при анализе нескольких групп использовали тест Kruskal—Wallis. При сравнении количественных переменных применяли медианный тест. Факторы риска развития послеоперационных осложнений и летальности оценивали при помощи множественной логистической регрессии. Общую выживаемость оценивали по методике Kaplan—Meier. Достоверность различия между кривыми выживаемости оценивали при помощи log-rank теста. Прогностические факторы рассчитывали с помощью модели Cox, используя пошаговый выбор, чтобы идентифицировать независимые показатели смерти. Различие между группами считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

При анализе первым этапом проведена однофакторная оценка безопасности выполнения лимфодиссекции у больных ГЦК. Так, лимфодиссекция не влияет на количество послеоперационных осложнений (p=0,83) и летальность (p=0,34). Однако с учетом данных литературы проведен более детальный анализ непосредственных результатов хирургического лечения в зависимости от выполнения лимфодиссекции и сопутствующих болезней печени. По его результатам не выявлено статистически значимых различий. Отмечено увеличение количества послеоперационных осложнений после лимфодиссекции только у больных с сопутствующим циррозом печени вирусной этиологии (60,6 против 50%; p=0,45) и выявлен рост летальности у больных без сопутствующих заболеваний печени (4,8% против 0; p=0,3). Таким образом, данный анализ показал безопасность проведения лимфодиссекции у пациентов с ГЦК.

Вторым этапом проанализировано метастатическое поражение лимфатических узлов. С целью определения значимости факторов, способствующих лимфогенному распространению опухолевого процесса, представлены результаты многофакторного анализа, включающего как оценку внутрипеченочной распространенности опухолевого процесса, так и сопутствующие болезни печени. Статистически значимо на метастатическое поражение лимфатических узлов влияют количество опухолей (p=0,02) и сопутствующие заболевания печени (p=0,05). Размер опухоли (p=0,08) и сосудистая инвазия (p=0,52) не оказывают статистически значимого влияния. Анализ метастатического поражения лимфатических узлов выполнен раздельно в зависимости от наличия цирроза печени. На рис. 1 представлена зависимость наличия метастазов в лимфатических узлах от размера и количества опухолей печени у пациентов без цирроза печени.

Рис. 1. Метастатическое поражение лимфатических узлов в зависимости от внутрипеченочной распространенности опухолевого процесса у больных без цирроза печени.

Так, метастазы в лимфатические узлы верифицировали при размере опухолевого узла в печени более 7 см и количестве более 1 опухоли. Распределение метастатического поражения лимфатических узлов в зависимости от распространенности опухолевого процесса у больных с сопутствующим циррозом печени представлено на рис. 2.

Рис. 2. Метастатическое поражение лимфатических узлов в зависимости от внутрипеченочной распространенности опухолевого процесса у больных с циррозом печени.

Метастазы в лимфатические узлы у больных с сопутствующим циррозом печени выявлены при солитарном опухолевом узле в печени размером более 9 см и множественных опухолевых узлах более 5 см. Это может быть связано с мультифокусным характером роста ГЦК на фоне цирроза печени.

С целью уточнения характеристик метастатически измененных лимфатических узлов проведен анализ, характеризующий регионарные лимфатические узлы в зависимости от наличия метастатического поражения (рис. 3).

Рис. 3. Характеристика регионарных лимфатических узлов в зависимости от наличия метастатического поражения.

Однако, несмотря на статистически значимое влияние размера и количества лимфатических узлов, их метастатическое поражение встречалось и при незначительном увеличении (>1 см) солитарного лимфатического узла, |при лимфатических узлов размером менее 1 см независимо от их количества метастазов не выявлено.

Немаловажная проблема — это зоны возможного метастатического поражения лимфатических узлов, которые необходимо подвергать тщательной ревизии и возможной интраоперационной биопсии. Все удаленные лимфатические узлы маркировали в зависимости от зоны удаления и по анатомическим зонам. Наиболее часто метастатическое поражение лимфатических узлов диагностировали в гепатодуоденальной связке — 13 случаев, реже ретропанкреатические — 6 случаев, около чревного ствола — 2, аортокавальные — 2 и вдоль общей печеночной артерии — 1. Необходимо отметить, что у 5 пациентов метастатическое поражение ретропанкреатических, аортокавальных и околочревных лимфатических узлов выявлено без метастазов в гепатодуоденальной связке.

Последним представлены отдаленные результаты хирургического лечения ГЦК в зависимости от поражения лимфатических узлов (рис. 4).

Рис. 4. Общая выживаемость пациентов в зависимости от метастатического поражения лимфатических узлов.

Так 3-, 5- и 10-летняя общая выживаемость больных ГЦК в зависимости от наличия метастазов в лимфатических узлах составила при отсутствии метастатического поражения — соответственно 87,3; 75,0; 75%, при морфологически подтвержденных метастазах в регионарных лимфатических узлах — 64,8; 32,4; 0%, медиана достигнута только в группе больных с метастазами в лимфатических узлах — 45 мес (p=0,008). То есть выживаемость пациентов с морфологически верифицированными метастазами в лимфатические узлы после радикальной операции у трети больных превышает 5 лет, что показывает лучший результат, чем другие методы лечения.

Таким образом, проведенный анализ установил, что лимфодиссекция не влияет на результаты хирургического лечения и что выполнение лимфодиссекции показано пациентам с высоким риском метастазирования:

— без сопутствующего цирроза печени при солитарном узле печени более 7 см и количестве узлов более 1 независимо от размера;

— с сопутствующим циррозом печени при солитарном опухолевом узле размером более 8 см и множественных узлах более 5 см.

Во всех остальных случаях следует проводить тщательную интраоперационную ревизию, подозрительные в отношении метастатического поражения лимфатические узлы (увеличенные более 1 см) рекомендуется направлять на срочное морфологическое исследование, так как только с помощью этого исследования можно точно оценить истинную распространенность опухолевого процесса и принять решение о проведении регионарной лимфодиссекции.

Обсуждение

Хирургический метод остается основным в лечении ГЦК. Опубликованы работы из специализированных клиник, в которых ретроспективно оценены отдаленные результаты резекций печени у больных с большими, множественными очагами ГЦК, истиной инвазией в крупные вены и тромбозом портальной вены [6—9]. Авторы выполняют резекции печени этим больным, так как, по их данным, получены лучшие результаты лечения по сравнению с другими методами лечения. Так, 5-летняя выживаемость пациентов с ГЦК размером более 10 см варьирует от 20 до 38%. При множественных очагах в печени (более 3 узлов или размер более 3 см) в литературе описаны 5-летние отдаленные результаты лечения — выживаемость составляет 25—58%. Инвазия магистральных сосудов также является неблагоприятным фактором прогноза, но 12—40,8% пациентов, по данным литературы, переживают 5-летний рубеж после хирургического лечения. Таким образом, расширяются показания к хирургическому лечению.

В настоящее время не определена тактика лечения больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах. Однако в последние годы появились публикации, показывающие приемлемые отдаленные результаты хирургического лечения — 5-летняя выживаемость составляет 21—26% [10—12]. Аналогичные результаты представлены в работе Kobayashi и соавт., где проанализированы отдаленные результаты лечения пациентов после резекции печени с лимфодиссекцией регионарных лимфатических узлов в зависимости от количества метастазов в лимфатических узлах, 5-летняя выживаемость при одиночном метастазе в регионарном лимфатическом узле составила 27,8%, медиана — 2,3 мес. В этой работе авторы проводят сравнительную оценку выживаемости пациентов в зависимости от метода лечения пациентов с метастазами в лимфатические узлы и показывают достоверно лучшие результаты (p<0,01) при хирургическом лечении [12].

В нашем исследовании 5-летняя выживаемость составила 32,4% с медианой 45 мес. Таким образом, подозрение на метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов не является противопоказанием к хирургическому лечению. Нет также однозначных показаний к проведению и объему лимфодиссекции у пациентов с ГЦК. Частота метастазов в регионарные лимфатические узлы у пациентов, получивших хирургическое лечение, варьирует от 1,5 до 8,1% [13—15]. Но некоторые исследования показывают, что при распространенном гепатоцеллюлярном раке частота метастатического поражение лимфатических узлов может достигать 25—42% [16, 17]. В нашем исследовании метастазы морфологически подтверждены у 17,1% больных ГЦК.

Лифодиссекция в целом безопасна, но сопровождается увеличением продолжительности операции и риском послеоперационных осложнений [18]. Результаты нашей работы свидетельствуют, что выполнение лимфодиссекции не влияет на количество послеоперационных осложнений (p=0,83) и летальность (p=0,34).

Несмотря на относительно низкую частоту поражения лимфатических узлов, есть группы пациентов, у которых риск метастазирования в лимфатические узлы высокий. В нашем исследовании мы оценили предоперационные предикторы метастазирования в регионарные лимфатические узлы, выявили группу высокого риска, которым показано проведение лимфодиссекции. Это больные ГЦК без сопутствующего цирроза печени при солитарном узле в печени более 7 см и количестве опухолевых узлов более 1 независимо от размера, а также больные с сопутствующим циррозом печени при солитарном опухолевом узле более 8 см и множественных узлах более 5 см.

Эти результаты коррелируют с данными других исследований, в которых предикторами выявлены размер опухоли (T3—T4), увеличенные лимфатические узлы и низкая дифференциация опухолей [19, 20]. Однако, несмотря на выявление предикторов, авторы рекомендуют всем пациентам проводить тщательную ревизию регионарных зон лимфатических узлов, интраоперационное УЗИ и биопсию. Мы также проводим тщательную ревизию всех групп регионарных лимфатических узлов и рекомендуем оценивать лимфатические узлы групп 9; 13 и 16а2, так как наши данные показывают возможное их метастатическое поражение без изменения регионарных лимфатических узлов.

При интраоперационной ревизии следует учитывать, что увеличение лимфатических узлов может быть и при хронических заболеваниях печени, что, по данным литературы, составляет от 38 до 50% [21, 22]. В данном исследовании увеличенные лимфатические узлы (>1 см) выявлены у 64,8% больных, а метастазы морфологически подтверждены у 17,1% больных ГЦК. Хочется отметить, что интраоперационно трудно дифференцировать причину лимфаденопатии, поэтому следует проводить срочное гистологическое исследование увеличенных лимфатических узлов и на основании результатов морфологического исследования принимать решение о проведении лимфодиссекции. При анализе гистологического материала морфологически метастатическое поражение подтверждали только в лимфатических узлах размером более 1 см.

Таким образом, подводя итог исследования, можно сделать следующие выводы:

— метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов не является противопоказанием к хирургическому лечению;

— проведение регионарной лимфодиссекции рекомендуется у пациентов с высоким риском метастазирования;

— во всех остальных случаях следует проводить тщательную интраоперационную ревизию и срочное морфологическое исследование увеличенных (>1 см) лимфатических узлов;

— интраоперационная ревизия должна включать лимфатические узлы групп 9; 13 и 16а2.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.