Введение
Распространенность сахарного диабета (СД), преимущественно 2-го типа, уже несколько десятилетий имеет экспоненциальный характер роста и в настоящее время составляет 8,8% взрослого населения Земли. По прогнозам, такая тенденция сохранится и в будущем [1—3].
При такой распространенности неудивительно, что СД является частой сопутствующей патологией у пациентов с ранами разного генеза, в то же время непосредственно кожа при СД является одним из органов-мишеней. Изменение состояния кожи на фоне хронической гипергликемии, нейропатии, микро- и макроангиопатии приводит к возникновению ран на стопах у пациентов с СД, которые характеризуются патологическим характером процесса заживления. В связи с этим лечение ран в рамках синдрома диабетической стопы (СДС) является длительным, и даже при хорошем уровне оказания медицинской помощи за 12 нед полной эпителизации удается достигнуть только в 24,2—34,0% случаев [4, 5]. Результаты исследований показывают, что раны при СДС, площадь которых не уменьшилась на 50% за 4 нед лечения согласно стандартам, скорее всего, не заживут в течение 12 нед [6]. В результате этого резко возрастает частота госпитализаций, риск ампутации нижней конечности, прямые и непрямые финансовые расходы.
На основании результатов многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований сформулированы общедоступные стандартные принципы лечения СДС, которые отражены в «Международном соглашении по диабетической стопе» [7]. Как показывает практика, отказ от соблюдения международных принципов ведения пациентов с СДС или их незнание приводят к ошибкам и являются причиной неэффективности лечения [8—10]. Методы, с помощью которых реализуются принципы лечения ран при СД, в том числе СДС, многочисленны и различны, для многих получены убедительные доказательства их эффективности, некоторые еще предстоит всестороннее изучать.
В настоящей статье рассматривается применение биологических повязок на основе препарата лиофилизированного нативного трехспирального (негидролизованного) коллагена в разные фазы заживления ран при СД.
Особенности течения раневого процесса заживления при сахарном диабете и синдроме диабетической стопы
Заживление острой раны в норме представляет собой великолепно спланированный процесс, состоящий из четырех этапов: гемостаз, воспаление, пролиферация и ремоделирование. Ошибочно думать, что в ходе заживления раны все довольно просто с точки зрения анатомии и физиологии. Напротив, восстановление поврежденной кожи — это сложный, многокомпонентный, нелинейный процесс; в настоящее время остаются до конца неизученными клеточные и молекулярные сигнальные механизмы, сложны для понимания каскады реакций в ране в ответ на травму, которые зависят от множества структурных и биохимических факторов. Репарация кожи как основная цель организма в момент травмы реализуется путем решения сразу нескольких задач:
— удаление погибших клеток и патогенов из раны;
— освобождение пространства для миграции и пролиферации клеток;
— повышение биодоступности факторов роста, цитокинов и хемокинов;
— активация и миграция эндотелиальных клеток;
— расширение сети капилляров;
— фенотипические изменения определенных клеток [11].
Современное лечение ран, основываясь на этих знаниях, помогает на всех этапах реализовать поставленные задачи и способствовать заживлению в нормальные сроки. В то же время заживление в острых ранах чувствительно к воздействиям системных и местных, внутренних и внешних факторов, которые могут приводить к его замедлению.
В случае СД и СДС замедление заживления неизбежно, поскольку сразу три фактора присутствуют в момент образования раны на стопе: нейропатия, ангиопатия и травма, — к которым часто присоединяется инфицирование очага поражения. Кроме того, в некоторых случаях при СДС один патогенный фактор потенцирует усугубление другого, и, таким образом, замыкается порочный круг в процессе заживления, что приводит к госпитализации, повышению риска ампутации нижней конечности и колоссальным финансовым затратам.
Приведенные в табл. 1 клеточные и молекулярные нарушения в ране в разных фазах заживления при наличии СДС являются следствием влияния трех основных факторов (нейропатии, ангиопатии и травмы), а также гипергликемии и инфекции, если они присутствуют у пациента.
Таблица 1. Клеточные и молекулярные нарушения в ране в ходе разных фаз заживления при наличии СДС
| Фаза заживления | Описание нарушений | Проявления нарушений |
| Гемостаз | Уменьшение экспрессии рецепторов PDGF1 (68) | Уменьшение хемотаксической миграции, митоза и пролиферации воспалительных клеток и фибробластов, образования грануляционной ткани и неоваскуляризации во всех фазах заживления. Замедление образования фибринового сгустка. Повышение риска инфицирования |
| Воспаление | Непропорциональная экспрессия молекул клеточной адгезии клетками эндотелия приводит к усилению экстравазации и накоплению клеток воспаления: повышение инфильтрация активированными макрофагами и нейтрофилами [13, 11]; измененный фенотип нейтрофилов и моноцитов [14]; повышение фиброзированного ВКМ2 по краям раны [11]; измененная чувствительность к VEGF3 [15]; нарушение связи между FGF-FGFR4 [16]; усиленная и длительная экспрессия воспалительных цитокинов [14] | Повышение выраженности транссудации и степени накопления воспалительных клеток в ране |
| Миграция/пролиферация | Уменьшение привлечения и накопления предшественников эндотелиальных клеток. Отсутствие апоптоза клеток раны пациента приводит к активации противовоспалительной реакции, которая многократно повторяется, разрушая ткани и питая биопленку [11] | Образование некачественной грануляционной ткани |
| Ремоделирование | Нарушение созревания ВКМ, в связи с повышением активных форм кислорода. Преждевременное старение клеток [17, 18]. Пониженная стабильность ВКМ. Пониженное взаимодействие коллагена с протеогликанами [19]. Повышение выработки ММП5 фибробластами, макрофагами и эндотелиальными клетками | Отсроченная реэпителизация |
Примечание. 1PDGF — Platelet-Derived Growth Factor (тромбоцитарный фактор роста)(68); 2ВКМ — внеклеточный матрикс; 3VEGF — Vascular Endothelial Growth Factor (фактор роста эндотелия сосудов); 4FGF-FGFR — Fibroblast Growth Factor (фактор роста фибробластов), Fibroblast Growth Factor Receptors (рецепторы фактора роста фибробластов); 5ММП — матриксные маталлопротеиназы.
При этом процесс заживления в ранах любого происхождения (пролежень, постоперационная рана, венозная язва и др.) на фоне СД всегда имеет схожие патологические черты и склонность к хронизации. Рана, динамика площади которой к концу 4-й недели лечения составляет менее 50%, считается хронической, и, как правило, такие раны имеют длительную фазу воспаления или дефекты пролиферации и ремоделирования. После выяснения и устранения причин хронизации процесса заживления эффективной тактикой лечения является перевод раны в состояние острой травмы за счет хирургического, биологического, аутолитического, биохимического (ферментативного) или осмотического метода обработки. Таким образом, можно вернуть рану на первый этап процесса заживления (гемостаз) и активировать каскад реакций, присущий заживлению в норме, при этом важно создание и поддержание оптимальных условий для заживления в рамках многокомпонентного и одномоментного лечения.
Гемостаз у пациентов с синдромом диабетической стопы с помощью раневых покрытий
Проблема гемостаза (остановки кровотечений) после хирургической обработки ран, некрэктомий и малых ампутаций остается крайне актуальной и в современных условиях. Особенно в тех случаях, когда пациент перенес операцию по хирургическому восстановлению кровоснабжения в артериях нижних конечностей, находится на двойной антитромботической терапии, а некрэктомия выполняется в амбулаторных условиях (рис. 1). В таких ситуациях хирургу нужно быть уверенным в стойком и качественном гемостазе, и в этом хорошим союзником является коллагеновая губка.
Рис. 1. Клинический пример использования коллагеновой губки у пациента с СДС в амбулаторных условиях.
а — СДС у пациента с СД 2-го типа с раной и остеомиелитом 1-го пальца левой стопы до хирургической обработки раны; б — рана сразу после хирургической обработки, секвестрэктомии; в — рана сразу после наложения коллагеновой кровоостанавливающей губки с серебром; г — рана после суток использования коллагеновой кровоостанавливающей губки с серебром.
В состав коллагеновой губки входят: природный биополимер коллаген, аминокапроновая кислота, источник серебра и борная кислота. Благодаря данной комбинации составных веществ губка обладает ключевыми эффектами для лечения СДС: гемостаз, антибактериальное действие и влияние на регенерацию. В практике губка накладывается в 1—2 слоя, плотно прижимается к поверхности раны давящей повязкой, создает качественный стойкий гемостаз. Коллагеновая кровоостанавливающая губка с серебром имеет двустороннюю рабочую поверхность, плотно адгезируется к ране и не нуждается в дальнейшем принудительном удалении с ее поверхности, поскольку впоследствии медленно деградирует после наложения.
Роль санации в заживлении раны при синдроме диабетической стопы
Известно, что с момента получения травмы в ране активируются механизмы естественной (природной) санации, реализуемые лейкоцитами, протеолитическими ферментами и матриксными металлопротеиназами (ММП), однако в хронических ранах этот процесс имеет патологический характер.
В связи с этим полноценная санация раневого ложа и окружающих рану тканей — это оптимальный путь к снижению локального давления, эффективному контролю над инфекцией, удалению нежизнеспособных тканей и неполноценных клеток и подготовке раны к росту грануляционной ткани, что является необходимым компонентом лечения хронических ран [20].
Санацией нельзя назвать промывание раны от экссудата или инородных тел, ревизию раны, резекцию костных тканей и ампутацию части стопы.
Качественная санация позволяет исправить сразу несколько клеточных и молекулярных аномалий, возвращая на начальную фазу заживления рану и потенцируя нормально протекающий во времени процесс заживления [21].
Существует несколько методов санации (острый/хирургический, механический, биологический, аутолитический, биохимический и осмотический), но не так много доказательств в поддержку выбора того или иного ее варианта.
В основном исследования сосредоточены на изучении эффективности хирургической обработки, поскольку это самый быстрый метод санации раны, который позволяет понять истинные размеры раны, обеспечивает дренирование экссудата и удаление мертвых тканей, дает возможность взять ткани раны для бактериологического анализа и в целом способствует заживлению.
В то же время примерно у 50% пациентов с СДС имеется значимая ишемия нижней конечности, что является противопоказанием для хирургической или механической санации. Кроме наличия в ране ишемии, важно учитывать также степень инфицирования, место расположения раны, сопутствующие заболевания и предпочтения пациента.
В связи с этим существует разнообразие методов санации, что помогает подобрать лечение СДС индивидуально, обеспечив безопасную и эффективную обработку раны.
Коллагеназы в санации ран при синдроме диабетической стопы
Биохимический метод очищения раны протеолитическими ферментами давно применяется и является одним из наиболее часто используемых в практике лечения СДС. Среди различных протеолитических ферментов, предназначенных для очищения ран, на сегодняшний день наиболее эффективными являются коллагенолитические ферменты (коллагеназы) [22].
Коллагеназы — это ферменты, разрушающие пептидные связи посредством гидролиза и превращающие нативный нерастворимый коллаген в растворимую форму. Истинные коллагеназы, в частности ММП раны, расщепляют тройную спираль коллагена в одной специфической точке, образуя крупные растворимые фрагменты, дальнейшее разрушение которых протекает относительно медленно. Очищенная клостридиальная коллагеназа расщепляет коллаген до пептидов. Сериновые протеазы, получаемые из желудочно-кишечного тракта рыб и беспозвоночных, расщепляют три полипептидные цепи тропоколлагена, а образующиеся пептиды далее гидролизуют до аминокислот [23].
В Российской Федерации в качестве источника коллагеназ используется гепатопанкреас ракообразных, поскольку это относительно доступное и нетоксичное сырье, являющееся отходом переработки промыслового камчатского краба [24, 25]. Гепатопанкреас ракообразных содержит целый ряд пищеварительных ферментов: коллагенолитические (сериновые, трипсиноподобные) протеазы, коллагеназы, фосфотазы, фосфодиэстеразы, эластазы, РНКазы, ДНКазы, которые расщепляют как нативный коллаген, так и другие белковые субстраты (казеин, желатин, фибриноген и сывороточный альбумин), — что обеспечивает их высокую эффективность [23].
Имеются данные доклинических и клинических исследований, подтверждающие, что коллагеназы различного происхождения наряду с некролитической активностью способны оказывать противовоспалительное действие и ускорять процесс репарации [22].
Применение коллагеназ — это относительно безопасный, простой в использовании метод очищения ран, который может применяться во многих ранах, в том числе при нейроишемической форме СДС без хронической ишемии, угрожающей потерей конечности и/или у пациентов с риском кровотечения при хирургической обработке.
К недостаткам применения коллагеназ можно отнести: медленное развитие эффекта и раздражающее воздействие на кожу, окружающую рану, что касается мазевых форм препаратов.
«Биологическая повязка Дигестол» является отечественным раневым покрытием, состоящим из комплекса коллагенолитических протеаз (коллагеназы из гепатопанкреаса камчатского краба) и природного биополимера коллагена.
В нескольких ранее проведенных клинических исследованиях оценки эффективности и безопасности повязки «Дигестол» у пациентов с ожоговыми, малыми гнойными ранами различной локализации и венозными язвами нижних конечностей показаны некролитическая, противовоспалительная активность, бактерицидное действие, атравматичность и безболезненность [22—27].
Благодаря своему губчатому строению, при аппликации на рану «Дигестол» хорошо впитывает раневой экссудат и под его воздействием превращается в гидрофильный гель, беспрепятственно заполняющий всю полость раны (рис. 2). Под влиянием экссудата и клеточных элементов тканей раны коллагеновый гель постепенно лизируется, освобождая дигестазу. Данный фермент обеспечивает очищение раны, а продукты коллагенолизиса, включаясь в процессы раневого метаболизма, стимулируют репаративную регенерацию. Сама повязка и образующийся из нее гель сорбируют экссудат и способствуют удалению продуктов некролиза. Усиленный противовоспалительный эффект повязки «Дигестол» также обусловлен действием коллагена, входящего в состав повязки, который ингибирует ММП, поддерживающие протеолиз.
Рис. 2. Клинический пример использования «Биологической повязки Дигестол» в лечении хронической раны у пациента с СД.
а — рана на передней поверхности голени у пациентки с СД 2-го типа до применения повязки (рана содержит фибрин, плотно спаянный с дном); вариант наложения повязки на рану на 1-е сутки; рана после 2 сут использования повязки (рана очищена от фибрина, дно содержит грануляции).
Коллаген в процессе заживления раны
Коллаген — один из многочисленных ключевых белков организма, от которых зависят функции всех систем и органов. В последние годы участие коллагена в заживлении ран вызывает огромный интерес со стороны ученых, поскольку на протяжении всех фаз он выступает ключевым компонентом для восстановления кожи и ее реструктуризации. Однако из-за сложности механизма участия коллагена в процессе заживления и многоплановости его взаимодействия с множеством химических и биологические факторов, нет ни одной комплексной исследовательской работы о роли коллагена в заживлении ран. Наиболее полное представление об этом можно составить лишь сделав выводы по целому ряду научных работ (табл. 2).
Таблица 2. Свойства коллагена, необходимые для заживления раны [28, 29]
| Свойства коллагена | Описание |
| Гемостаз | Тромбоциты, взаимодействуя с коллагеном, образуют гемостатическую пробку |
| Направление движения клеток | Коллагеновые волокна служат для направления миграции фибробластов |
| Хемотаксис | Коллагеновые волокна привлекают фиброгенные клетки. Хемотактические свойства продуктов распада коллагена также могут способствовать заживлению ран |
| Нуклеация | Коллаген в присутствии молекул некоторых нейтральных солей может действовать как нуклеирующий агент, вызывая образование фибриллярных структур. Коллагеновая раневая повязка может служить ориентиром для направления образования нового коллагена и роста капилляров |
| Стимуляция повторного использования | Раневые повязки могут растворяться и реполимеризоваться в коллаген внеклеточного пространства |
В отечественной медицине материалы из коллагена давно и широко применяются, благодаря исследованиям 60-х годов XX столетия, которые позволили разработать способ извлечения зрелого коллагена из дермы животных.
Повязки на основе коллагена способны создавать среду, благоприятную для заживления на каждой фазе этого процесса, за счет своих защитных свойств, способности агрегировать тромбоциты, препятствовать отеку и потере жидкости, способствовать ангиогенезу, миграции и пролиферации фибробластов, созреванию грануляционной ткани, биосинтезу собственного коллагена и эпителизации раны [30].
Довольно давно изучены механизмы стимулирующего воздействия экзогенного коллагена на регенерацию собственной соединительной ткани реципиента, основанные на обратной связи между распадом и синтезом коллагена. Повязки на основе коллагена подавляют активность ММП, таким образом происходит направление траектории заживления раны в сторону роста ткани. Путем иммобилизации на коллагене серебра созданы комплексные препараты с антибактериальными свойствами, необходимыми при лечении пациентов с СДС.
В состав отечественного медицинского изделия «Повязка коллагеновая ранозаживляющая» компании «Зеленая дубрава» входит негидролизованный коллаген, состоящий из нативной тройной спиральной белковой структуры, которая обеспечивает его стабильность, термическую стойкость, механическую прочность, способность взаимодействовать с биомолекулами и привлекать макрофаги и моноциты (рис. 3). В этом отношении гидролизованный коллаген, используемый в других препаратах, является менее активной субстанцией, не образует каркаса в ране и может способствовать бактериальному росту.
Рис. 3. Клинический пример использования «Повязки коллагеновой ранозаживляющей» в лечении хронической раны у пациента с СД.
а — СДС у пациента с СД 1-го типа с раной на левой стопе до применения повязки (рана содержит фибрин, площадь раны 2,4 см2); б — вариант наложения повязки на рану на 1-е сутки; в — рана после 6 сут использования повязки (рана содержит грануляции, площадь раны 1,6 см2; сокращение размеров раны на 50%).
Заключение
Ведение пациентов с ранами различного генеза при СД и СДС остается важной клинической проблемой, часто приводящей к дорогостоящему, длительному и порой безрезультатному лечению. В то же время расширенное понимание процесса заживления, модификация факторов, влияющих на исходы, и технологические прорывы в области создания биологических материалов дают новые терапевтические возможности в решении проблем в области лечения ран. В связи с этим использование биологических повязок на основе негидролизованного коллагена (в сочетании с коллагеназой или без нее) для лечения ран при СД с более строгим соблюдением международных стандартов лечения позволяет оптимизировать процесс заживления и достигать результата в более короткие сроки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.