Шкалы прогноза панкреатической фистулы после операции Уиппла. Аналитический обзор литературы

Панкреатодуоденальная резекция (ПДР, или операция Уиппла), выполненная впервые в 1930-х гг., до сих пор одно из наиболее трудных вмешательств в абдоминальной хирургии. На современном этапе в специализированных центрах гепатопанкреатобилиарной хирургии стандартизованы и отработаны не только оперативная техника, но и тактические подходы к ведению послеоперационного периода. Тем не менее обширные проксимальные резекции поджелудочной железы традиционно относят к хирургии высокого риска. Специфические послеоперационные осложнения (панкреатическая фистула, гастростаз, аррозионное кровотечение) — ахиллесова пята ПДР. При этом, безусловно, наиболее частым специфическим пострезекционным осложнением операции Уиппла является панкреатическая фистула (ПОПФ).

Следует отметить, что несмотря на накопление коллективного хирургического опыта, отработку методологии вмешательства, технологический прогресс в части инструментария и шовных материалов, частота ПОПФ в панкреатологических центрах остается стабильной и достигает 30% [1, 2]. Анализ результатов высокопоточных, специализированых хирургических коллективов показывает отсутствие тенденции к снижению частоты ПОПФ на протяжении последнего десятилетия [3]. Необходимо подчеркнуть, что ПОПФ является своеобразным пусковым фактором для развития иных специфических послеоперационных осложнений. Так, в большинстве случаев причиной послеоперационного гастростаза служит именно ПОПФ. Длительно персистирующий наружный панкреатический свищ — доказанный фактор риска развития внутрибрюшных либо внутрипросветных аррозионных геморрагий. В большинстве случаев именно ПОПФ обусловливает более длительное нахождение в стационаре либо необходимость повторной госпитализации. Тяжелая ПОПФ, являющаяся источником абдоминального сепсиса либо аррозионных сосудистых осложнений, — основная причина летальных исходов после ПДР. Сказанное выше делает актуальной проблему предоперационного прогнозирования ПОПФ.

Разработка шкал прогноза общих и специфических послеоперационных осложнений — современная тенденция в хирургии. Это является отражением персонификации лечебно-тактических подходов, что особенно актуально в гепатопанкреатобилиарной хирургии [4, 5]. Основная идея создания шкал прогноза ПОПФ — стратификация пациентов на группы с разным риском развития осложнения. Это важно с нескольких позиций. Дооперационное прогнозирование позволяет заблаговременно вносить коррективы в технологию вмешательства, выбирать наиболее безопасный и эффективный способ формирования панкреатодигестивного соустья, индивидуально подойти к дренированию зоны вмешательства, к обеспечению доступа для проведения длительной энтеральной нутритивной поддержки в послеоперационном периоде. Важно подчеркнуть, что предоперационное прогнозирование позволяет индивидуализировать тактику ведения послеоперационного периода, рационализировать медикаментозную терапию, проводить специфическую лекарственную профилактику ПОПФ в группах высокого риска, выработать стратегию инструментального обследования в послеоперационном периоде для раннего выявления и коррекции отклонений от нормального течения послеоперационного периода [5]. Доказательная, эффективная, риск-редуцирующая стратегия послеоперационного ведения пациента, безусловно, невозможна без предоперационного прогнозирования.

Основными требованиями к шкалам прогноза ПОПФ являются: простота, возможность быстрого подсчета и анализа, использование стандартных параметров, известных на дооперационном этапе, отсутствие необходимости в использовании специальных программ и дополнительных ресурсов. Анализ литературы показывает, что современные статистические инструменты позволяют эффективно разрабатывать шкалы, соответствующие указанным требованиям [4—6]. Практика разработки систем прогноза основана на первичном выявлении факторов риска, доказательно ассоциированных с ПОПФ, и последующей внутренней и внешней валидации разработанной статистической модели [4]. В обзоре литературы проведен анализ шкал, прошедших корректную внутреннюю и внешнюю валидацию. Шкалы, не отвечающие указанному требованию, не анализируются.

Шкала риска развития ПОПФ (Fistula Risk Score — FRS), разработанная M. Callery и соавт. в 2013 г. — одна из наиболее часто упоминаемых в специальной литературе [4]. Это обусловлено в том числе и корректно проведенной внешней валидацией указанной шкалы не только в специализированных панкреатологических центрах, но и в рамках клинических исследований. Подробная характеристика FRS-шкалы приведена в табл. 1. Факторы риска развития клинически значимой ПОПФ определены при статистическом анализе результатов лечения 233 пациентов, которым выполнена ПДР в период с 2002 по 2007 г. Стратификация пациентов осуществляется путем суммирования баллов: итоговая оценка 0 баллов соответствует незначительному риску ПОПФ, 1—2 балла — низкому риску, 3—6 баллов — промежуточному риску, 7—10 баллов — высокому риску. Внутренняя валидация системы FRS, проведенная авторами исследования на достаточно большой когорте пациентов (n=212), выявила, что у группы низкого риска частота формирования клинически значимой ПОПФ составляет 5%, в то время как в группе высокого риска — 88%. Увеличение частоты клинически значимой ПОПФ соответственно приводит к значимому возрастанию медианы срока нахождения в стационаре после операции с 8 койко-дней в группе низкого риска до 20 койко-дней в группе высокого риска (p=0,010).

Таблица 1. Шкала FRS (M. Callery и соавт., 2013 г.)

Крупные клинические исследования, направленные на внешнюю валидацию шкалы FRS, показали ее эффективность и практическую значимость. J. Kunstman и соавт. из Yale University продемонстрировали увеличение частоты клинически значимой ПОПФ в 1,6 раза на каждый балл шкалы FRS (95% ДИ 1,2—2,0) [5]. Негативная прогностическая ценность у пациентов с FRS <3 составила 100%. B. Miller и соавт. [6] в многоцентровом исследовании (n=594) показали, что возрастание балльной оценки по шкале FRS (от 0 до 10 баллов соответственно) статистически значимо коррелировало с ПОПФ класса B и C (p<0,01, AUC 0,716). Недостатки шкалы — использование в качестве одного из параметров интраоперационной кровопотери и низкая положительная прогностическая ценность (при высоких баллах оценки). Интраоперационная кровопотеря в панкреатической хирургии — часто довольно трудно прогнозируемый параметр, а точное определение объема кровопотери в ряде случаев затруднительно. B. Miller и соавт. [6] не удалось продемонстрировать зависимость объема кровопотери и частоты развития клинически значимой ПОПФ. В исследовании J. Kunstman и соавт. при оценке более 6 баллов положительная прогностическая ценность составила 16,7%. Следует отметить, что в этом исследовании у 97,7% (!) больных рутинно не использовали интраоперационные дренажи, при этом частота клинически значимой ПОПФ составила 7,9% [5].

Особый интерес представляет проведенный M. Callery и соавт. [4] клинико-экономический анализ результатов внедрения шкалы FRS в повседневную практику специализированного хирургического центра. Так, медиана затрат на лечение пациентов, стратифицированных в группу низкого риска ПОПФ, составляет 22 674 долл., в группе высокого риска — 43 489 долл. (p=0,026). Авторы убедительно показали, что суммарные затраты на лечение (медиана) в группе высокого риска увеличиваются как из-за повышения стоимости лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии (с 1194 долл. в группе низкого риска до 3050 долл. в группе высокого риска; p=0,011), так и по причине увеличения кратности лабораторных и инструментальных методов исследования, а также из-за выполнения коррегирующих осложнение повторных интервенций. Аналогичные результаты были продемонстрированы в исследовании D. Abott и соавт. [7]. Проанализировав результаты предоперационной стратификации 1193 пациентов, авторы постулировали возможность финансового прогнозирования при выполнении операции Уиппла. Таким образом, шкалу прогноза ПОПФ можно рассматривать не только в качестве эффективного клинического прогностического инструмента, но и в качестве интегральной шкалы экономического и материально-технического прогнозирования. Это представляется актуальным прежде всего с позиции эффективного использования ресурсов специализированного хирургического центра при большом потоке пациентов.

Датская группа по изучению рака поджелудочной железы (Dutch Pancreatic Cancer Group — DPCG) во главе с M. Besselink хорошо известна своими качественными многоцентровыми исследованиями по актуальным проблемам панкреатической хирургии. В 2017 г. под эгидой DPCG проводилась разработка шкалы прогноза ПОПФ: a-FRS (alternative Fistula Risk Score) [8]. Шкала разработана на данных большой группы пациентов (n=1924), оперированных в 18 специализированных центрах Дании и в университетском госпитале Саутгемптона в период с 2014 по 2016 г. В качестве факторов, ассоциированных с развитием ПОПФ, выделены мягкая текстура паренхимы поджелудочной железы (ОШ 2,58, 95% ДИ 1,80—3,69), диаметр главного панкреатического протока (ОШ 0,68, 95% ДИ 0,61—0,76), индекс массы тела — ИМТ (ОШ 1,07, 95% ДИ 1,04—1,11). Внешняя валидация шкалы проведена на данных 926 пациентов, которым выполнена ПДР в 2 высокопоточных центрах — университетской клиники Вероны (Италия) и университетском госпитале Филадельфии (США). Качество разработанной шкалы продемонстрировано ROC-анализом. Параметры внешней валидации шкалы: AUC 0,78 (95% ДИ 0,74—0,82). Предиктивная способность (predictive capacity) шкалы a-AFRS сравнима со шкалой FRS. Шкала а-FRS доступна в виде онлайн-калькулятора по адресу https://pancreascalculator.com. Например, для пациента с мягкой текстурой поджелудочной железы, ИМТ 30 кг/м² и диаметром главного панкреатического протока 2 мм расчетный риск клинически значимой ПОПФ составляет 28,5% (95% ДИ 19,5—37,5%). Методологически грамотный подход к разработке шкалы, ее адекватная внешняя валидация и простота использования позволяют считать шкалу a-FRS одной из наиболее корректных. Обращает на себя внимание также факт отсутствия в шкале труднопрогнозируемых и измеряемых интраоперационных параметров (например, интраоперационная кровопотеря), что является безусловным преимуществом.

Широкое внедрение малоинвазивных технологий в хирургию поджелудочной железы явилось побудительным фактором для разработки шкал прогноза ПОПФ после лапароскопической ПДР. В 2019 г. DPCG разработало шкалу ua-FRS (Updated Alternative Fistula Risk Score) [9]. Проект поддержан Европейским консорциумом по малоинвазивной панкреатической хирургии (E-MIPS), а разработка шкалы проводилась на панъевропейской многоцентровой когорте из 952 пациентов. У 543 пациентов вмешательство выполнено лапароскопическим доступом, у 258 — с использованием роботических технологий, у 151 пациента операция произведена в гибридном варианте. В качестве факторов риска развития ПОПФ в статистическом анализе выделены следующие параметры: ИМТ, текстура поджелудочной железы, диаметр панкреатического протока, мужской пол. Расчет вероятности ПОПФ проводится на онлайн-платформе по адресу: https://pancreascalculator.com. Процесс валидации подтвердил высокую прогностическую ценность разработанной формулы (AUC 0,75, 95% ДИ 0,71—0,79). Авторы продемонстрировали, что шкала ua-FRS позволяет обеспечить адекватное прогнозирование ПОПФ для всех доступов, используемых при выполнении ПДР: лапароскопического, роботического, гибридного и лапаротомного. Таким образом, шкала ua-FRS является единственной валидированной шкалой, используемой в качестве прогноза ПОПФ при малоинвазивной хирургии поджелудочной железы. Преимущества шкалы ua-FRS аналогичны таковым шкалы a-FRS. В специальной литературе при обсуждении шкал FRS, a-FRS и ua-FRS указывается на субъективность оценки текстуры поджелудочной железы (фиброзированная/мягкая) [4, 8, 9]. Включение в шкалы такой субъективной переменной, безусловно, является определенным ограничительным фактором. Однако авторы шкал указывают, что, как правило, пальпаторная оценка текстуры железы опытным панкреатическим хирургом достаточно корректна и сравнима с аппаратным измерением плотности паренхимы при помощи дурометра [9]. Единственным способом объективизации функционального состояния паренхимы является морфометрическое исследование среза железы, как это предлагает ряд исследователей [10, 11]. Количество функционирующих ацинусов в срезе железы, выраженность фиброза паренхимы железы, локализация главного панкреатического протока — возможные морфологические факторы, ассоциированные с ПОПФ [10—12]. Однако включение гистологических параметров в прогностические шкалы, номограммы и формулы «отодвигает» окончательное прогнозирование фистулы на послеоперационный период, что является несомненным недостатком.

В 2017 г. в рамках национальной программы улучшения качества хирургической помощи (NSQIP) авторы из США разработали и валидировали модифицированную шкалу риска панкреатической фистулы (Modified Fistula Risk Score; табл. 2) [13]. Исследование базируется на национальной базе данных панкреатической хирургии (PDP), существующей в рамках NSQIP. Разработка и внутренняя валидация шкалы осуществлены на данных 1731 пациента, внешняя валидация — на данных 3096 пациентов. В целом стоит отметить, что обсуждаемое исследование является крупнейшим по количеству задействованных пациентов. Параметры, полученные при внутренней валидации шкалы: AUC 0,70 (95% ДИ 0,62—0,77). Стратификация пациентов по группам риска производится после суммирования баллов. В группе низкого риска расчетная вероятность развития ПОПФ составляет менее 10%, в то время как в группе высокого риска — более 20%.

Таблица 2. Модифицированная шкала риска панкреатической фистулы

Шкала K. Roberts и соавт., разработанная в 2014 г. базируется исключительно на дооперационных параметрах [14]. Статистический анализ, проведенный авторами, показал, что ИМТ и диаметр главного панкреатического протока являются независимыми прогностическими факторами развития ПОПФ. Базируясь на этих переменных и была разработана прогностическая шкала (AUC 0,832, 95% ДИ 0,768—0,897; p<0,01). Шкала доступна онлайн: https://www.uhb.nhs.uk/preoperative-prediction-of-pancreatic-fistulacalculator.htm. В 2015 г. в Великобритании проведена многоцентровая внешняя валидация шкалы на данных 630 пациентов. Многофакторный анализ пред-, интра- и послеоперационных переменных показал, что только балльная оценка по шкале ассоциирована с развитием ПОПФ. В то же время попытки дополнить шкалу новыми переменными не увенчались успехом [14].

U. Wellner и соавт. из университетской клиники Фрайбурга, анализируя результаты лечения 62 пациентов после ПДР, разработали оригинальную шкалу прогнозирования ПОПФ (табл. 3) [15]. Важно отметить, что указанная шкала также базируется исключительно на дооперационных данных. Это делает шкалу достаточно простой в использовании, а подсчет баллов достаточно быстрым. Шкала разработана и валидирована на данных 279 пациентов, которым выполнили ПДР в университетской клинике Фрайбурга в период с 2001 по 2011 г. После суммирования баллов пациентов разделяют на три группы: низкий, средний и высокий риски ПОПФ. Процедура внутренней валидации продемонстрировала статистически значимую корреляцию между итоговой стратификацией пациента по группам и развитием ПОПФ (r=0,35, p<0,05). В группе низкого риска ПОПФ развилась у 21,8% пациентов, в группе высокого риска — у 73,7% пациентов. Важно отметить, что в разных группах различалась не только общая частота развития ПОПФ, но и степень тяжести фистулы. Так, в группе низкого риска частота развития фистул класса C составила 5,5%, в группе высокого риска — 28,1%. Основным недостатком шкалы U. Wellner и соавт. является отсутствие процедуры внешней валидации, что может затруднять ее имплементацию в повседневную практику. Обращают на себя внимание также результаты проведенного ROC-анализа для большинства из анализированных шкал. В частности, показатель AUC для всех моделей, кроме шкалы K. Roberts, составляет менее 0,8. Указанные параметры AUC, в том числе при проведении внешней валидации, характеризуют качество модели как «приемлемое», но не «отличное».

Таблица 3. Шкала риска панкреатической фистулы U. Wellner

Хотим отметить еще некоторые важные аспекты внедрения программ балльной предоперационной оценки рисков в панкреатической хирургии. Шкалы прогноза ПОПФ имеют принципиальное значение и в предоперационном планировании, так как позволяют оперировать доказательными величинами при информировании о вероятности осложнений пациента и его родственников [8, 9, 14]. Корректное и персонифицированное прогнозирование в хирургии высокого риска важно и с точки зрения внедрения программ ускоренного послеоперационного восстановления (ERAS). Владея статистическими данными, подкрепленными прогностическими шкалами, можно безопасно и эффективно определять субпопуляцию пациентов, у которых программа ERAS может обеспечить оптимальный клинический эффект, и планировать безопасную раннюю выписку из стационара [5, 14]. J. Kunstman и соавт. полагают возможность безопасной ранней выписки из стационара при стратификации пациентов в группу низкого риска ПОПФ по шкале FRS [5].

Важно подчеркнуть, что прогностические шкалы, безусловно, имеют вспомогательное значение в повседневной клинической практике. Финальные интегральные оценки следует интерпретировать взвешенно и критично. Аналитика интегральной шкалы не должна идти вразрез с клиническим мышлением.

Несмотря на проведенные исследования, проблема прогнозирования ПОПФ далека от решения. Обусловлено это не только качеством приведенных статистических моделей, но и гетерогенностью клинического течения панкреатического свища. Так, авторы всех шкал оперируют понятием «клинически значимая ПОПФ», которое объединяет фистулы класса B и C. Представляется важным акцентировать внимание на необходимости построения более частных моделей прогноза ПОПФ, а именно на прогнозировании фистулы типа C как наиболее значимой в клиническом, материально-техническом и экономическом плане. Выявление и анализ факторов, ассоциированных с длительной персистенцией панкреатической фистулы и последующей ее прогрессией до класса C, представляется одним из возможных инструментов в построении новых шкал прогноза.

Применение интегральных шкал прогноза ПОПФ при ПДР является важной составной частью периоперационного планирования и позволяет индивидуализировать лечебную тактику. Применение корректно валидированных прогностических шкал и современных классификационных систем специфических послеоперационных осложнений позволяет сравнивать результаты лечения в различных центрах, что является важной частью клинических исследований. Принимая во внимание объем статистических выборок, на основании которых разрабатывались системы прогноза, а также корректно проведенные процедуры внешней валидации, следует отметить, что наибольшего внимания заслуживают шкалы FRS, a-FRS, ua-FRS, и Modified FRS. Построение и анализ новых прогностических моделей ПОПФ должны основываться на многоцентровых клинических исследованиях, которые позволят обеспечить корректную выборку и валидацию.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.