Оценка эффективности и безопасности терапии препаратом хондроитина сульфата у пациентов с остеоартритом коленных и тазобедренных суставов

Остеоартроз (ОА) (по международной классификации — остеоартрит) — гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц [1]. Согласно данным эпидемиологических исследований, распространенность ОА составляет 11—13% в популяциях разных стран. В России количество страдающих заболеванием составляет 14,3 млн. При этом за последние годы распространенность ОА в РФ возросла на 48%, а ежегодная первичная заболеваемость — более чем на 20%, ожидается больший рост, что связывают с увеличением продолжительности жизни населения, наличием избыточной массы тела [2, 3]. При ОА поражаются прежде всего нагрузочные суставы (коленные и тазобедренные), что значительно ухудшает качество жизни пациентов из-за постоянного болевого синдрома и является серьезной социально-экономической проблемой. Известно, что болевой синдром повышает кардиоваскулярную летальность, таким образом, заболевание влияет на жизненный прогноз, является одной из основных причин преждевременной утраты трудоспособности, причиной существенных затрат на медицинское обслуживание.

В финале болезни возникает необходимость в эндопротезировании, что повышает стоимость лечения и требует выделения дополнительных средств для помощи заболевшим [4, 5]. Сложности ведения пациентов с ОА связаны в первую очередь с наиболее частым развитием заболевания у лиц старше 40 лет, когда характерна ассоциация с большим спектром коморбидных заболеваний. Наиболее часто ОА сочетается с артериальной гипертензией, атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, ожирением, сахарным диабетом, хроническими обструктивными заболеваниями легких, заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Распространенность этих коморбидных состояний примерно в 2—3 раза выше при ОА, чем в общей популяции [6]. Основные цели медикаментозной терапии — уменьшение или купирование болевого синдрома, улучшение функции сустава и повышение качества жизни пациента. Именно выраженный болевой синдром является основным симптомом ОА и поводом для обращения пациентов за медицинской помощью, он приводит к формированию болевого поведения, служит независимым предиктором прогрессирования болезни [7—9].

Исторически анальгетическая терапия ОА в первую очередь связана с применением парацетамола и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [10, 11]. Однако в низких дозах парацетамол слабо влияет на купирование болевого синдрома, а повышение дозировки резко увеличивает риски серьезных осложнений терапии, особенно у пожилых пациентов, нередко имеющих заболевания печени [12]. НПВП, существенно снижая интенсивность боли, негативно воздействуют на сердечно-сосудистую систему и ЖКТ, при этом не предотвращают деструктивных изменений в хрящевой ткани и субхондральной кости [10, 11]. Кроме того, ряд НПВП (салицилаты, индометацин) при длительном применении приводят к усилению деструкции хряща, угнетая синтез простагландинов, пролиферацию хондроцитов [11, 12]. Помимо быстродействующих анальгетических препаратов в арсенале врача имеются медленно действующие симптоматические лекарственные средства (Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis — SYSADOA), направленные на торможение деструктивного процесса в хрящевой ткани и прогрессирования заболевания, которые рекомендованы для лечения большинством специализированных организаций по ОА (ESCEO, EULAR, OARSI), российскими экспертами [13—17]. В настоящее время в общей врачебной практике основной акцент в лечении пациентов с ОА и коморбидностью сделан именно на эту группу симптом-модифицирующих препаратов замедленного действия (SYSADOA) как на базисную длительную терапию [18, 19].

Одним из основных препаратов этой группы является хондроитина сульфат (ХС). Имеются убедительные доказательства эффективности (величина анальгетического эффекта ES 0,75, 95% ДИ от 0,50 до 1,01) применения ХС, улучшения функции по индексу Лекена (1,98 балла, 95% ДИ от –2,79 до –1,17 балла) при его использовании по сравнению с плацебо, а кроме того, и высокой безопасности препарата [20, 21]. Данные метаанализов и клинических исследований свидетельствуют о снижении дозы используемых НПВП и анальгетиков на фоне приема ХС [22].

Мукосат — оригинальный препарат ХС (патент на изобретение №2612014) с запатентованной технологией производства в РФ (патент на изобретение №2200018) — представляет собой сульфатированный гликозаминогликан, состоящий из длинных неразветвленных цепей с повторяющимися остатками N-ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты, молекулярной массой 11 кДА. Большинство N-ацетилгалактозаминовых остатков сульфатированы в 4-м и 6-м положениях. Длинные цепи ХС, входящие в состав экстрацеллюлярного матрикса, определяют важнейшие биомеханические свойства хрящевой ткани. При внутримышечном введении ХС его значительные концентрации в системном кровотоке выявляются уже через 30 мин, а С_max достигается через час. В синовиальной жидкости при внутримышечном способе введения ХС выявляется уже через 15 мин. С_max ХС в хрящевой ткани определяется через 48 ч. Использование ХС в виде инъекционной формы препарата «Мукосат» позволяет увеличить его биодоступность и число активных молекул в кровотоке, благодаря чему могут повышаться эффективность проводимой терапии и скорость достижения симптоматического эффекта¹. Значительное количество исследований монотерапии с применением ХС достаточно убедительно доказывает ее эффективность, однако варианты адъювантной терапии должны расширить возможности амбулаторного лечения ранних стадий ОА.

Цель исследования — оценить симптом-модифицирующие эффекты двухмесячного лечения парентеральной формой ХС (Мукосат) у пациентов с ОА коленных и/или тазобедренных суставов при различных сочетаниях адъювантной терапии.

В одноцентровое проспективное сравнительное двухгрупповое исследование были включены 70 пациентов, имеющих первичный и/или посттравматический односторонний/двусторонний ОА коленного и/или тазобедренного суставов I—II рентгенологической стадии по классификации Kellgren и Lawrence. Критериями включения, кроме того, являлись: выраженность болевого синдрома по 100-миллиметровой визуально-аналоговой шкале (ВАШ) 50 мм и более, оценка по суммарному индексу Лекена (The Lequesne Algofunctional Index) 5 баллов и более. У всех пациентов отсутствовали противопоказания к внутримышечному введению препарата, анамнестические указания на его непереносимость.

Пациенты были разделены на две группы, сопоставимые по полу, возрасту и степени функциональных нарушений.

В основную группу вошли 40 пациентов, которые получали препарат «Мукосат» (1 мл внутримышечно через сутки первые 3 сут, далее — по 2 мл внутримышечно через сутки до 30 инъекций). Период лечения составил 60 сут. Выраженность болевого синдрома у пациентов послужила причиной выбора препаратов НПВП в качестве средства быстрого достижения симптом-модифицирующего эффекта — снижения болевых ощущений. С этой целью 9 (22,5%) пациентам из основной группы были назначены НПВП, остальные 31 (77,5%) не нуждались в дополнительном обезболивании и получали только монотерапию хондропротектором.

В группу сравнения были включены 30 пациентов, которым с этой же целью внутрисуставно вводили препараты гиалуроновой кислоты — курс составил 3 инъекции (1 раз в 7 сут).

Всем пациентам было проведено этапное клиническое обследование, включающее антропометрические измерения и рентгенографию. Лабораторная диагностика включала общий анализ крови и мочи; определение в сыворотке крови содержания АЛТ, АСТ, мочевины, креатинина, глюкозы; коагулограмму (фибриноген, протромбин, АЧТВ), иммунологический комплекс (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α).

В клинико-функциональном обследовании использовались следующие оценочные шкалы: ВАШ (оценка боли), суммарный индекс Лекена, индекс WOMAC, опросник состояния здоровья EQ-5D.

Длительность исследования составила 2,5 мес. Клиническое исследование подразумевало 5 визитов (V) (4 визита в период лечения и 1 телефонный контакт): V1 — визит скрининга, рандомизация и начало терапии; V2 — 7-е сутки терапии; V3 — через 1 мес от начала терапии; V4 —через 2 мес от начала терапии; V5 — 75-е сутки от начала терапии (телефонный контакт с пациентом). При 1—4-м визитах проводились оценочные тесты, при 2—5-м визитах — мониторинг нежелательных реакций и другой информации по безопасности, при 4-м визите — повторная лабораторная диагностика.

Объем проводимых исследований и схема применения препарата представлены в таблице.

Объем проводимых исследований и схема применения ХС

Survey methods and chondroitin sulfate injection scheme

Динамика оценочных показателей была проанализирована в программе Statistica. Были использованы: непараметрический критерий для двух независимых групп Манна—Уитни, критерий Краскела—Уоллиса (для проверки равенства медиан нескольких выборок) и критерий парных сравнений Уилкоксона.

Визуально-аналоговая шкала

При 2-м и 3-м визитах были выявлены значимые различия между значением показателя боли в группах. При этом в группе сравнения при трех визитах было зарегистрировано более быстрое снижение боли. В основной группе пациентов, получавших Мукосат, значимое снижение показателя по ВАШ происходило от 1-го к 4-му визиту с нарастанием положительной динамики (p<0,05). В группе, которая получала гиалуроновую кислоту, снижение происходило от 1-го визита ко 2-му и от 2-го к 3-му. При 4-м визите (через 2 мес от начала терапии) динамика показателя по ВАШ была незначительной (p=0,95), что, вероятно, связано с окончанием терапии препаратами гиалуроновой кислоты и механизмом действия препарата (рис. 1).

Рис. 1. Динамика выраженности боли по ВАШ при ходьбе у пациентов с ОА.

Данные представлены в виде медианы (мм). Стрелкой отмечено окончание курса гиалуроновой кислоты.

Fig 1. VAS score of pain syndrome in patients with OA.

Индекс Лекена

По индексу Лекена при 1-м визите было выявлено значимое различие между двумя группами: показатель был выше в группе пациентов, получавших внутрисуставно гиалуроновую кислоту, чем в группе больных, принимавших Мукосат (9,5 балла vs 6,0 балла соответственно). При трех последующих визитах статистически значимые различия между двумя группами не были отмечены (индекс Лекена меньше во 2-й группе). В 1-й группе снижение показателя происходило от визита к визиту (p<0,05), во 2-й группе — только от 1-го ко 2-му и от 2-го к 3-му, между 3-м и 4-м визитами динамика показателя была незначимой (p=0,78) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика индекса Лекена у пациентов с ОА.

Данные представлены в виде медианы (баллы). Стрелкой отмечено окончание курса гиалуроновой кислоты.

Fig 2. Leken’s index in patients with OA.

Шкала WOMAC

При 1-м и 4-м визитах различий между двумя группами не было выявлено. У пациентов, принимавших Мукосат, достоверное снижение показателя по шкале WOMAC происходило плавно от визита к визиту (p<0,05). В группе пациентов, получавших внутрисуставно гиалуроновую кислоту, снижение индекса по шкале WOMAC происходило быстрее, но только от 1-го визита ко 2-му и 3-му, при 4-м визите динамики не было отмечено (p=0,83) (рис. 3).

Рис. 3. Динамика индекса WOMAC (суммарный).

Данные представлены в виде медианы (баллы). Стрелкой отмечено окончание курса гиалуроновой кислоты.

Fig 3. Total WOMAC score.

Оценка состояния здоровья пациентом (EQ-5D)

В основной группе снижение показателя наблюдалось со 2-го визита, стойкий положительный эффект сохранялся до окончания курса терапии (p<0,05). В группе сравнения у пациентов, получавших гиалуроновую кислоту, наибольшая динамика отмечалась от 1-го к 3-му визиту, между 3-м и 4-м визитами изменение показателя было минимальным (p=0,83). Значимые различия в оценке состояния здоровья между группами выявлены при 2-м и 3-м визитах, к 4-му визиту значимых различий между группами нет.

Рис. 4. Динамика оценки состояния здоровья пациентом по опроснику EQ-5D.

Данные представлены в виде медианы (баллы). Стрелкой отмечено окончание курса гиалуроновой кислоты.

Fig 4. EQ-5D questionnaire scores.

Анализ между подгруппами основной группы

Внутри основной группы дополнительно были проанализированы две подгруппы пациентов: 22 пациента, не принимавших сопутствующую терапию (1-я группа), и 8 пациентов, использовавших с 1-го визита НПВП (2-я группа). Далее была проанализирована динамика оценочных показателей. По показателю ВАШ пациенты 2-й группы на момент 1-го визита имели значимо более высокие значения — 74,0 и 58,0 мм соответственно, тенденция сохранялась ко 2-му визиту. При 3-м и 4-м визитах значимые различия между группами не были установлены. Аналогичные данные получены по индексу Лекена. По шкале WOMAC значимые различия (показатель выше во 2-й группе) были отмечены при 1-м визите, а ко 2-му визиту значимость различий исчезала (рис. 5).

Рис. 5. Динамика выраженности боли по ВАШ при ходьбе у пациентов основной группы, получавших и не получавших НПВП.

Данные представлены в виде медианы (мм).

Fig 5. VAS score of pain syndrome in patients of the main group with/without NSAIDs administration.

Следовательно, назначение дополнительной сопутствующей НПВП-терапии позволяет эффективнее уменьшать болевой синдром у пациентов, получающих Мукосат, но имеющих на старте терапии более высокие показатели ВАШ.

Все лабораторные показатели в основной группе и группе сравнения были в пределах нормы как в начале исследования, так и в конце. В течение исследования была зафиксирована одна нежелательная реакция у пациента основной группы во время первой инъекции — болезненность в месте введения препарата.

Таким образом, на фоне терапии препаратом «Мукосат» у пациентов отмечалось клинически значимое и статистически достоверное снижение выраженности болевого синдрома, суставных функциональных индексов. По окончании курса лечения выраженность болевого синдрома снизилась на 59,5%. Препараты гиалуроновой кислоты и ХС демонстрируют достоверные положительные эффекты терапии при разных темпах ее реализации, что является основанием для их комбинации при лечении начальных стадий ОА.

1. Применение терапии препаратом «Мукосат» у пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов уменьшает выраженность болевого синдрома, повышает функциональную активность и качество жизни пациентов.

2. Благоприятный профиль безопасности позволяет применять препарат «Мукосат» у пациентов с коморбидностью.

3. Полученные данные показывают эффективность комплексной терапии ОА: препаратов гиалуроновой кислоты и НПВП — как средств этапного купирования болевого синдрома и улучшения функции сустава, а Мукосата — как препарата выбора для базисной терапии, достижения длительного и стойкого симптом-модифицирующего эффекта и снижения рисков нежелательных явлений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

¹Инструкция по медицинскому применению препарата «Мукосат». Регистрационный номер PN000570/01.