Флюоресцентная ангиография в настоящее время становится объективным интраоперационным методом оценки перфузии различных органов [1]. Индоцианин зеленый — наиболее часто используемый флюорофор во флюоресцентной ангиографии — это водорастворимый трикарбоцианиновый краситель, который связывается с липопротеинами крови после внутривенной инъекции и остается в связанном состоянии во внутрисосудистом русле до выведения. Препарат имеет период полувыведения из плазмы 3—5 мин и используется в течение нескольких десятилетий для определения сердечного выброса, функции печени и кровотока в ней, а также для офтальмологической ангиографии. В настоящее время флюоресцентная визуализация с индоцианином зеленым все чаще используется в колоректальной хирургии для определения перфузии анастомозируемых отделов толстой кишки.
Достижения в области хирургической техники, технологий и неоадъювантного лечения рака прямой кишки позволяют хирургам формировать низкие колоректальные анастомозы без ухудшения онкологических результатов в качестве альтернативы постоянным колостомам. Однако в структуре послеоперационных осложнений у данной категории больных на первое место выходит несостоятельность анастомоза (НА), частота которой может достигать 23% [9, 10]. Послеоперационная летальность при возникновении несостоятельности анастомоза варьирует от 6 до 22%, также НА увеличивает частоту сопутствующих осложнений, что выражается в необходимости длительного пребывания пациента в стационаре и проведении дорогостоящего лечения. Факторами риска НА являются мужской пол, высота анастомоза от края ануса, курение, предоперационная химиолучевая терапия, а также интраоперационные технические особенности (натяжение кишки, отсутствие целостности «колец» после прошивания циркулярным аппаратом, положительная проба на герметичность анастомоза) [7, 8, 11, 14]. В основе патогенеза НА наиболее часто лежит нарушение микроциркуляции в зоне формируемого соустья, и этот фактор, наряду с хирургической техникой, имеет «хирургозависимый» характер и должен быть устранен во время операции. В настоящее время хирургами интраоперационно стандартно применяется субъективная оценка жизнеспособности кишки по цвету кишечной стенки, пульсации краевого сосуда и степени кровоистечения при его пересечении [6]. Гипотезой настоящего исследования является предположение, что технология, позволяющая объективно определять перфузию тканей (флюоресцентная ангиография с индоцианином зеленым), может потенциально улучшить результаты лечения пациентов за счет снижения частоты несостоятельности колоректального анастомоза.
Материал и методы
В настоящее проспективное несравнительное исследование включены больные раком прямой или сигмовидной кишки, которые в марте—октябре 2017 г. были оперированы в отделе онкопроктологии ФГБУ «ГНЦК им. А.Н. Рыжих» Минздрава России в объеме резекции сигмовидной и прямой кишки. Критериями включения в исследование были: формирование колоректального анастомоза циркулярным сшивающим аппаратом и техническая возможность проведения флюоресцентной ангиографии. Критериями исключения были: отказ пациента от участия в исследовании и аллергия на индоцианин зеленый или на препараты йода.
Перед оперативным вмешательством все пациенты в качестве подготовки кишечника принимали осмотическое слабительное средство на основе полиэтиленгликоля. Флюоресцентную ангиографию с индоцианином зеленым проводили интраоперационно перед формированием аппаратного колоректального анастомоза. При этом вначале хирургом на основании жизнеспособности проксимального анастомозируемого участка кишки намечался уровень ее пересечения. Далее внутривенно вводилось 5 мг индоцианина зеленого, разведенного в 1 мл физиологического раствора. В течение 3—4 мин препарат распределялся по кровотоку и производилась оценка перфузии анастомозируемых участков по величине флюоресценции (свечению) при помощи лапароскопической визуализации в ближней инфракрасной области спектра. В случае хорошей флюоресценции кишка пересекалась на намеченном уровне, в просвет кишки устанавливали головку сшивающего аппарата и формировали анастомоз. В случае неадекватного свечения индоцианина зеленого на намеченном уровне, по результатам флюоресцентной ангиографии, уровень пересечения кишки изменяли в более проксимальном направлении. После формирования анастомоза по желанию хирурга методика могла быть проведена повторно, как трансабдоминально, так и трансанально, с целью подтверждения адекватности кровоснабжения сформированного анастомоза.
Учитывая факторы риска несостоятельности анастомоза (высота анастомоза от края ануса и предоперационная химиолучевая терапия), пациенты после проведения низкой передней резекции прямой кишки и тотальной мезоректумэктомии, а также с проведенной химиолучевой терапией были определены в группу высокого риска, остальные — в группу низкого риска Н.А. Анализ данных групп проводился отдельно.
В послеоперационном периоде проводили оценку непосредственных результатов лечения, определяли частоту несостоятельности колоректального анастомоза, как по клиническим данным, так и по данным рентгенологического исследования. Для этого всем пациентам выполнялась проктография с водорастворимым контрастным веществом на 6—8-е сутки после операции.
Статистическую обработку материала производили с помощью программы GraphPad Prism 7 («GraphPad Software», США). При нормальном распределении вариационного ряда ее описывали с помощью средней и среднеквадратичного отклонения, сравнение средних — с помощью непарного t-теста, при негауссовом распределении — с помощью медианы. Сравнение медиан проводили с помощью теста Манна—Уитни. Для сравнения качественных величин в разных группах применяли точный критерий Фишера или критерий χ2 с поправкой Йейтса. Различия считали статистически достоверными при p<0,05.
Результаты
Всего в исследование были включены 52 больных раком прямой или сигмовидной кишки, из них женщин — 37, мужчин — 15. Дистальный полюс опухоли располагался в среднем на 11 (6—22) см от края ануса. Медиана возраста больных составила 60 (32—83) лет, медиана уровня гемоглобина до операции — 132 (78—165) г/л, альбумина — 42 (35—48) г/л. Хронические заболевания у пациентов находились в стадии компенсации, два пациента страдали сахарным диабетом 2-го типа. В предоперационном периоде 7 (13%) пациентам проведена химиолучевая терапия по поводу рака прямой кишки.
Резекция левых отделов ободочной кишки была проведена 4 пациентам, передняя резекция прямой кишки — 22, низкая передняя резекция прямой кишки с тотальной мезоректумэктомией была выполнена 26 пациентам. У 28 (54%) пациентов оперативное вмешательство было выполнено при помощи лапароскопических технологий. Всем 52 пациентам выполнялась «высокая» перевязка нижней брыжеечной артерии проксимальнее отхождения левой ободочной артерии. Полная мобилизация левого изгиба ободочной кишки потребовалась 16 (31%) пациентам. Превентивная стома была сформирована 39 (75%) пациентам, необходимость ее формирования определялась оперирующим хирургом. Проведение флюоресцентной ангиографии привело к изменению объема резекции кишечника в проксимальном направлении у 8 (31%) пациентов вследствие неадекватности кровоснабжения кишечной стенки на намеченном хирургом уровне, при этом дополнительно было резецировано от 1 до 5 см кишки. Медиана послеоперационного койко-дня составила 8 (5—33) дней. Несостоятельность анастомоза развилась в послеоперационном периоде у 3 (5,8%) больных.
С целью более тщательного анализа все пациенты были разделены на две группы: низкого и высокого риска несостоятельности анастомоза. В группу высокого риска НА вошли пациенты с неоадъювантной химиолучевой терапией, а также после проведенной низкой передней резекции прямой кишки с тотальной мезоректумэктомией (всего 27 больных). В группу низкого риска были определены все остальные 25 пациентов (см. таблицу).
В группу высокого риска были включены 27 больных раком прямой кишки, из них женщин — 20, мужчин — 7. Предоперационная химиолучевая терапия по поводу рака прямой кишки была проведена 7 (26%) пациентам. Дистальный полюс опухоли располагался в среднем на 8 (6—13) см от края ануса. Медиана возраста больных составила 60 (35—82) лет. Передняя резекция прямой кишки была проведена 1 пациенту, низкая передняя резекция прямой кишки с тотальной мезоректумэктомией была выполнена 26 пациентам. У 11 (41%) пациентов оперативное вмешательство было выполнено при помощи лапароскопических технологий. Полная мобилизация левого изгиба ободочной кишки потребовалась 12 (44%) пациентам. Превентивная стома была сформирована всем пациентам в связи с характером выполненного оперативного вмешательства. Проведение флюоресцентной ангиографии привело к изменению объема резекции кишечника в проксимальном направлении у 7 (26%) пациентов вследствие неадекватности кровоснабжения кишечной стенки на намеченном хирургом уровне, при этом дополнительно было резецировано от 1 до 5 см кишки. Медиана послеоперационного койко-дня составила 8 (7—13) дней.
Несостоятельность анастомоза развилась у 3 (11,1%) больных группы высокого риска. Все пациенты были оперированы по поводу рака прямой кишки, T3N0−2aM0, располагавшегося в 6—8 см от края ануса, в объеме лапароскопической низкой передней резекции прямой кишки, двуствольной илеостомии. Пациенты не получали предоперационную химиолучевую терапию, одному пациенту была выполнена полная мобилизация левого изгиба ободочной кишки и также у одной пациентки был изменен объем резекции кишки в проксимальном направлении на 2 см вследствие неадекватности кровоснабжения по результатам флюоресцентной ангиографии. Стоит отметить, что НА не имела клинических проявлений и была выявлена при контрольном рентгенологическом исследовании — проктографии. Вследствие бессимптомности несостоятельности анастомоза пациентам не потребовалось назначения какой-либо терапии, и они были выписаны из стационара на 8-е сутки послеоперационного периода.
В группу низкого риска были включены 25 больных раком прямой или сигмовидной кишки, из них женщин — 17, мужчин — 8. Дистальный полюс опухоли располагался в среднем на 14 (11—22) см от края ануса. Средний возраст больных составил 64 (33—85) года. Резекция левых отделов ободочной кишки была проведена 4 пациентам, передняя резекция прямой кишки была выполнена 21 пациенту. У 17 (68%) пациентов оперативное вмешательство было выполнено при помощи лапароскопических технологий. Полная мобилизация левого изгиба ободочной кишки потребовалась 4 (16%) пациентам. Превентивная стома была сформирована 11 (44%) пациентам, необходимость ее выведения определялась оперирующим хирургом. Проведение флюоресцентной ангиографии привело к изменению объема резекции кишечника в проксимальном направлении у 7 (28%) пациентов вследствие неадекватности кровоснабжения кишечной стенки на намеченном хирургом уровне, при этом дополнительно было резецировано от 1 до 5 см кишки. Средний послеоперационный койко-день составил 7 (5—33) дней. Несостоятельность анастомоза при проведении проктографии не была выявлена ни у одного пациента.
Дискуссия
Несостоятельность анастомоза — главная проблема послеоперационного периода в колоректальной хирургии, так как ее возникновение приводит к увеличению койко-дня, удорожает лечение пациента, увеличивает летальность и ухудшает онкологические результаты вследствие увеличения частоты местных рецидивов [13, 17]. Неадекватное кровоснабжение кишечной стенки при формировании колоректального анастомоза — главный фактор риска формирования НА [12, 15, 16], вследствие чего объективное определение перфузии и жизнеспособности тканей является важной задачей, которая может быть решена путем внедрения новых технологий.
Флюоресцентная ангиография (ФА) с индоцианином зеленым — новый метод в колоректальной хирургии, направленный на изучение кровоснабжения кишечной стенки. Немногочисленные исследования показали [2], что ФА является безопасным и доступным интраоперационным методом без каких-либо побочных эффектов. Эта технология может быть легко реализована в обычном хирургическом стационаре, так как устройство для ФА схоже со стандартным лапароскопом и не требует длительного обучения хирурга. Успешная визуализация была получена в 97—100% случаев, причем проведение ФА возможно как в лапароскопической, так и в открытой хирургии. При этом применение технологии особенно ценно при лапароскопических резекциях толстой кишки в связи со сложностью определения кровоснабжения посредством определения пульсации краевого сосуда и кровоистечения из него при пересечении. При выполнении данных операций хирург, как правило, полагается только на цвет кишечной стенки.
По данным литературы [4], время проведения флюоресцентной ангиографии составляет 5—7 мин, что не приводит к увеличению длительности операции. Применение Ф.А. с индоцианином зеленым приводит к изменению хирургического плана у 4—19% пациентов в сторону увеличения объема резекции плохо кровоснабжаемого участка кишки. Без проведения ФА в данной группе пациентов в послеоперационном периоде с большой долей вероятности могла развиться Н.А. За счет объективного определения перфузии кишечной стенки проведение флюоресцентной ангиографии с индоцианином зеленым снижает НА до 0—10% (в среднем — 3,7%), что достоверно ниже, чем у пациентов без проведения данной методики — 5,3—18,2% (в среднем — 6,5%; p=0,01).
В нашем исследовании методика ФА также показала свою безопасность и эффективность в отношении объективного определения кровоснабжения анастомозируемых участков кишечника. Так, изменение плана хирургического вмешательства было выполнено у каждого четвертого пациента (27%), что привело к развитию несостоятельности анастомоза в допустимых пределах — 5,8%. При этом НА не развилась ни у одного больного в группе низкого риска НА и составила 11,1% в группе высокого риска возникновения НА (предоперационная ХЛТ, низкая передняя резекция прямой кишки с тотальной мезоректумэктомией). Полученные результаты вселяют определенный оптимизм, так как, по данным ФГБУ «ГНЦК им. А.Н. Рыжих» Минздрава России [5], частота НА в группе низкого риска составляет 7,8% (клиническая), а группе высокого риска — 20% (9% — рентгенологическая и 11% — клиническая). Следует отметить, что все три НА в данном исследовании были рентгенологическими, без клинических проявлений, что позволило выписать пациента из стационара в обычные сроки (8 дней) и не потребовало назначения дополнительного лечения.
Ограничением данного исследования следует считать отсутствие группы сравнения и рандомизации. Однако данное ограничение объяснимо новизной методики интраоперационной флюоресцентной ангиографии с индоцианином зеленым в колоректальной хирургии и в настоящее время известны результаты только пилотных несравнительных исследований.
По данным clinicaltrials.gov проводится 4 рандомизированных исследования, направленных на изучение флюоресцентной ангиографии с индоцианином зеленым как метода профилактики несостоятельности колоректального анастомоза: 1) исследование из Италии — NCT02662926: Evaluation of intestinal vascolarisation with indocianine green angiography during rectal resection or left colectomy, 208 пациентов; 2) исследование из США — NCT02205307: A study assessing perfusion outcomes with PINPOINT Near Infrared Fluorescence Imaging in low anterior resection (PILLAR III), 330 пациентов; 3) исследование из Турции — NCT02598414: The role of indocyanine green (ICG) fluorescence imaging on anastomotic leak in robotic colorectal surgery, 102 пациента; 4) исследование из России — NCT03390517: A study of perfusion of colorectal anastomosis using fluorescence angiography, 240 пациентов, проводится в ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России. Все исследования пока не окончены и их результаты ожидаются.
В заключение следует отметить, что первые результаты применения флюоресцентной ангиографии с индоцианином зеленым в колоректальной хирургии оказались обнадеживающими. Методика позволяет снизить частоту несостоятельности анастомоза в 3 раза (OR 0,34; CI 0,16—0,74; p=0,006) [3], однако необходимо проведение крупных рандомизированных исследований с целью оценки эффективности ФА в рамках доказательной медицины.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: doctor-pro@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-5655-6567
*e-mail: doctor-pro@mail.ru; https://orcid.org/0000−0001−5655−6567