Новые критерии радикальности операций и отдаленные результаты лечения воротной холангиокарциномы

Лечение больных воротной холангиокарциномой (ВХ) на современном этапе развития медицинских технологий остается сложной проблемой гепатобилиарной хирургии. Применение современных схем химиолучевой терапии как в качестве монотерапии, так и сочетанное, к сожалению, не позволило существенно улучшить отдаленные результаты комплексного лечения больных ВХ [1, 2]. Следует отметить, что во многих опубликованных ранее исследованиях показано, что «агрессивная» хирургическая тактика дает больше шансов на увеличение показателя 5-летней выживаемости, достигая уровня 52―58% [3, 4].

В настоящее время вопрос выбора адекватного объема резекции печени для достижения статуса резекции R0 активно обсуждается. Считается, что «агрессивный» подход позволяет удалять большой объем печени, включая гемигепатэктомию или расширенную гемигепатэктомию в сочетании с резекцией желчных протоков. Этот вариант резекции широко используется как операция выбора, особенно у пациентов с распространенным опухолевым процессом [4], поскольку обширная резекция печени позволяет получить широкий и отрицательный край резекции [5, 6]. В то же время, несмотря на это, частота местного рецидива опухоли при выполнении R0-резекции достигает, по данным литературы, уровня 70% в первые 2 года [7].

До настоящего времени основными критериями оценки радикальности операций у больных ВХ остаются критерии, принятые Международным противораковым союзом в 1987 г. Очевидно, что радикальность операции как наиболее значимый прогностический фактор, определяющий отдаленную выживаемость, оценивается морфологическим исследованием: удалена ли была опухоль полностью или нет [8, 9].

Наряду с этим, как показывает опыт крупных мировых центров, край резекции не может служить объективным критерием оценки радикальности проведенной операции. Данный факт объясняется тем, что опухоль расположена в желчных протоках области ворот печени, и опухолевые клетки легко распространяются на окружающие жизненно важные структуры, смежную паренхиму печени. В связи с этим ВХ рассматривается не столько как локальное опухолевое поражение, а как региональное [10, 11]. Более того, следует подчеркнуть, что из-за биологической природы опухоли ее микроскопическое распространение вдоль желчного протока глубже, чем видимые макроскопические границы первичной опухолевой массы [12]. Поэтому радикальность операции оценивается морфологом с позиции чистоты края резекции [9].

Таким образом, в свете вышесказанного резекция R0 является тем единственным фактором, который может быть изменен хирургом.

Цель настоящей работы — разработка новых критериев радикальности хирургического лечения у больных ВХ.

В процессе развития хирургической помощи пациентам с ВХ на примере Института хирургии им. А.В. Вишневского можно выделить 2 основных периода. Следует отметить, что это деление носит условный характер и продиктовано существенной разницей в подходах к хирургическому лечению в разные периоды оказания медицинской помощи в институте.

В 1-й период работы (с 1979 по 2003 г.) резекция внепеченочных желчных протоков с конфлюенсом без резекции печени существенно преобладала над комбинированной большой резекцией (гемигепатэктомией). Кроме того, подавляющему большинству пациентов выполняли декомпрессию желчных протоков антеградным или ретроградным путем, в качестве самостоятельного метода лечения или же как 1-й этап лечения перед оперативным вмешательством. Данный период охарактеризовался становлением гепатобилиарной хирургии как таковой, накоплением опыта и пониманием биомолекулярных и морфологических аспектов холангиоцеллюлярного рака (ХЦР). В частности было отмечено, что холангиокарцинома имеет хорошо выраженный фибробластический ряд, сопровождается медленным ростом и поздним метастазированием [13―15].

Для 2-го периода (начавшегося с 2004 г.) характерно значительное увеличение числа больших резекций печени с желчными протоками по сравнению с изолированными резекциями желчных протоков ввиду понимания того, что ВХ не является «местным» опухолевым процессом, а носит региональное распространение с инфильтративным ростом вдоль желчных протоков [16].

Начиная с 2011 г., при выполнении большой резекции печени с резекцией желчных протоков обязательной опцией хирургического лечения считается срочная интраоперационная биопсия краев желчных протоков с последующим морфологическим исследованием [9, 16]. При этом приблизительно у 10―15% больных, подвергшихся оперативному лечению с предварительным диагнозом ВХ, впоследствии диагностируют доброкачественные новообразования гепатобилиарной области [17, 18]. Таким образом, окончательный диагноз и, следовательно, выбор варианта резекции определяются после морфологического исследования материала, полученного интраоперационно из патологического очага.

За период с 1986 по 2016 г. в Институте хирургии имени А.В. Вишневского оперированы 165 пациентов с В.Х. Мужчин было 101 (61,2%), женщин ― 64 (38,8%). Возраст пациентов варьировал от 18 до 83 лет, средний возраст составил 58,1±10,3 года. Распределение больных по классификации Bismuth―Corlette было следующим (n=142): IV тип имели 50 (35,2%) пациентов, IIIa ― 14 (9,8%), IIIb ― 34 (23,9%), II ― 17 (11,9%), I ― 16 (11,2%). В зависимости от стадии по TNM распределение следующее: I стадия ― 4 (2,4%) больных, II ― 45 (27,3%) (из их числа 29 пациентов приходятся на 1-й период работы), IIIА ― 23 (13,9%), IIIВ ― 41 (24,8%), IVA ― 35 (21,2%), IVB ― 17 (10,3%). Из общего числа 80 (48%) пациентам выполнена гемигепатэктомия, 17 (10%) ― расширенная гемигепатэктомия, 16 (10%) ― малая резекция печени с резекцией гепатикохоледоха, 52 (32%) ― резекция гепатикохоледоха.

Для разработки новых критериев радикальности операции в исследование включены только 49 больных (за период с 2011 по 2016 г.) в связи с тем, что анализ морфологических характеристик опухоли напрямую связан с сохранением гистологического материала и возможностью выполнения полноценного морфологического исследования (табл. 1).

Следует отметить, что данная таблица отражает полный набор морфологических характеристик опухоли (всего 9), которые ответственны за опухолевую прогрессию и ассоциируются с отдаленными результатами хирургического лечения. Обращает на себя внимание большая доля положительных результатов целого ряда параметров, таких как микро- и лимфососудистая инвазия, положительный край резекции, периневральная инвазия, глубина инвазии, наличие клеток в окружающей жировой клетчатке, прорастание всей толщи стенок желчных протоков с выходом за ее пределы, инфильтративная форма роста опухоли.

Обычно указанные показатели используются для оценки регионального распространения опухоли, и многие из них учитываются при стадировании опухолевого процесса по классификации pTNM, а также при оценке радикальности операции.

В данном исследовании анализ выживаемости выполнен с помощью метода Каплана―Мейера. Зависимость между выживаемостью и прогностическими факторами рассчитана с помощью полифакторного анализа модели пропорционального риска Кокса. Для сравнительного анализа 2 кривых выживаемости использован log-rank критерий.

Полифакторный анализ с учетом деления пациентов на группы в зависимости от наличия клеток в крае резекции и без них выявил статистически достоверное влияние данного фактора на отдаленные результаты (р=0,00083) (рис. 1).

Анализ показал, что при R0-резекциях 5-летняя выживаемость составляет 32%, т. е. этого рубежа достигает всего 1/3 оперированных пациентов. Также с помощью регрессионного монофакторного анализа выявлено, что степень дифференцировки, периневральная инвазия, глубина инвазии стенки желчного протока (с инвазией всей стенки и выходом клеток за ее пределы), опухолевые клетки в крае резекции являются факторами, достоверно влияющими на выживаемость.

Известно, что согласно классификации Международного противоракового союза (1987), под радикальностью операции понимают отсутствие опухолевых клеток в крае резекции желчных протоков, печени (круговой срез), резецированных сосудов по макро- и микроскопическим данным. Соответственно выделяют 3 степени радикальности: R0 ― нет данных о наличии резидуальной опухоли, R1 ― имеются микроскопические данные о наличии резидуальной опухоли, R2 ― имеются и макро- и микроскопические данные о наличии резидуальной опухоли.

В то же время проведен полифакторный анализ, в котором только лимфососудистая инвазия является статистически значимым предиктором (табл. 2).

Таким образом, из вышесказанного следует, что для улучшения классификации радикальности операций необходимы дальнейший поиск и изменение критериев ее оценки.

В этой связи нами разработаны новые критерии оценки радикальности операции, в качестве которых выступают наличие или отсутствие следующих морфологических параметров:

― микрососудистой инвазии;

― лимфососудистой инвазии;

― опухолевых клеток в крае резекции желчного протока;

― инвазии в печень;

― периневральной инвазии;

― опухолевых клеток в окружающей жировой клетчатке;

― опухолевых клеток в лимфоузлах.

Анализ статистически значимых характеристик опухоли показал, что в 42,9% случаев наблюдалась микрососудистая инвазия, в 88,2% ― лимфососудистая инвазия, в 59,2% случаев выявлен положительный край резекции, периневральная инвазия ― в 83,3% случаев, наличие клеток в окружающей жировой клетчатке ― в 92,3%. При отрицательном результате всех факторов считали, что операция проведена в радикальном варианте, т. е. достигнут статус резекции R0. В случае отрицательных 5―7 факторов ― статус резекции R1, но с прогнозируемой выживаемостью более 2 лет (R+число положительных факторов).

С учетом данных критериев радикальности только 4 (3,4%) пациентам удалось выполнить резекцию в объеме R0 или R+1―2. Так, в нашем исследовании только 1 пациент находится под наблюдением с максимальным сроком 73 мес, 2-й пациент со сроком 61 мес, 3-й ― со сроком 29 мес и 4-й ― 65 мес, но с местным рецидивом, который наступил на 55-м месяце. В то же время, что касается пациентов с объемом резекции R1 (R+ от 3 до 5 положительных факторов), живы больные с максимальным сроком наблюдения, не превышающим 2-летний рубеж.

Для анализа полученных результатов и подтверждения статистической значимости новых критериев радикальности операции в зависимости от числа факторов выполнен сравнительный анализ. Для этого все пациенты были разделены на две группы: в 1-ю группу вошли пациенты, у которых наблюдалось не более 2 положительных факторов (R+1―2), во 2-ю ― с 3 и более положительными факторами (R+3―7) (рис. 2).

Интересны результаты, полученные при сравнении данных групп. Прежде всего необходимо подчеркнуть, что между ними получена достоверно значимая разница в выживаемости (р=0,004). На рис. 3 наглядно

Таким образом, при отсутствии всех 7 факторов риска следует рассматривать объем резекции как радикальный (R0). При наличии не более 2 положительных факторов объем резекции считают условно-радикальным с выживаемостью более 2 лет (обозначают R1: R+1, R+2 соответственно). При наличии от 3 до 7 положительных факторов объем резекции также относят к R1 (обозначают как R1+, подразумевая распространенную форму рака), но статус резекции нерадикальный с негативным достоверным отдаленным результатом (обозначается R+3, R+4, R+5, R+6, R+7 соответственно) (табл. 3).

Следует отметить, что необходимость такой классификации с указанием числа положительных факторов продиктована прогнозом отдаленных результатов хирургического лечения.

В настоящее время основной стратегией хирургического лечения ВХ является резекция опухоли желчных протоков и ипсилатеральной доли печени с достижением статуса резекции R0 [3]. Медиана выживаемости и 5-летняя выживаемость в группе больных, у которых достигнута R0-резекция, составляют от 27 до 58 мес и от 27% до 45% соответственно [2]. В проведенном нами исследовании показано, что при R0-резекции 5-летняя выживаемость составила 32% (р<0,05).

Большинство исследователей в настоящее время приходят к выводу о необходимости выявления и изучения факторов, определяющих отдаленный прогноз течения ВХ [18, 19]. К основным факторам неблагоприятного прогноза заболевания отнесены: поражение регионарных лимфоузлов, статус края резекции, а также степень дифференцировки клеток опухоли [19].

Наряду с этим проведенный нами регрессионный монофакторный анализ также подтвердил, что не только степень дифференцировки, опухолевые клетки в крае резекции, но и периневральная инвазия, глубина инвазии стенки желчного протока (с инвазией всей стенки и выходом клеток за ее пределы) являются факторами, достоверно влияющими на выживаемость. Обращают на себя внимание результаты полифакторного анализа, согласно которому только лимфососудистая инвазия определена как статистически значимый предиктор выживаемости (p=0,05). По-видимому, данный факт можно объяснить тем, что клетки холангиокарциномы распространяются преимущественно лимфогенным путем.

Таким образом, учитывая вышеизложенное, мы считаем, что резекция R0 и R1 (согласно новой классификации) является тем единственным фактором, который может быть изменен хирургом. Другими словами, очень важным является тщательная хирургическая техника с обязательным удалением не только пораженных желчных протоков, артериальных и венозных сосудов, лимфатических узлов и паренхимы печени, но и лимфатических сосудов, нервов, окружающей жировой клетчатки, так как при распространении опухоли за пределы желчных протоков, в том числе и при прорастании серозной оболочки, имеющей кровеносные сосуды, в случае ВХ для прогноза имеет значение не глубина инвазии, а выход клеток за пределы стенки протока (либо инвазия серозной оболочки) и проникновение их в лимфо- и кровоток.

По нашему мнению, интерес представляют исследования, в которых изучались результаты радикальных и условно-радикальных операций. В ряде работ показано, что отдаленная выживаемость в зависимости от резекции R0 или R1 существенно не отличалась [20, 21]. Вместе с тем возникают сомнения в правомочности такого заключения, так как в представленных работах резекции R1 скорее всего по ошибке были отнесены к резекциям R0.

Нельзя не отметить, что в настоящее время с целью повышения радикальности операции акцент делают на так называемую агрессивную хирургию с расширенной гемигепатэктомией, резекцией артериальных и венозных печеночных сосудов и в ряде случаев в сочетании с панкреатодуоденальной резекцией. Активная позиция в этом направлении принадлежит японским и южно-корейским хирургам. В частности, проф. M. Nagino и соавт. в своей работе сообщили, что при pM0 R0 и pN0 (n=243) 5-летняя выживаемость достигла почти 70% (67,1%) [22]. В то же время мы полагаем, что сочетание «расширенной» хирургии и новых критериев радикальности может составить основу новой концепции хирургического лечения ВХ.

Итак, в проведенном исследовании разработаны новые критерии оценки радикальности операции, учитывающие значимые морфологические параметры опухоли. Оценка отдаленных результатов и подтверждение значимости новых критериев в зависимости от количества факторов получены при сравнительном анализе (p=0,004). При отсутствии положительных факторов (R0) или наличии не более 2 факторов (R+1―2) следует рассматривать такой объем резекции как радикальный или условно-радикальный с выживаемостью более 2 лет. Напротив, при наличии положительных факторов от 3 до 7 объем резекции относят к R1+, подразумевая статус резекции нерадикальный со статистически плохим отдаленным результатом.

Таким образом, в настоящее время вопросы адекватного объема «агрессивного» хирургического вмешательства при ВХ для достижения статуса R0-резекции продолжают активно обсуждаться. Проведенный анализ и предложенные критерии радикальности отражают концепцию зависимости «чистоты» хирургического края не только от наличия или отсутствия клеток опухоли в плоскости среза, но и от значимых морфологических характеристик опухоли. Новые критерии необходимы для оптимизации тактики комбинированного лечения в периоперационном периоде с позиции отдаленной выживаемости и в будущем возможности излечения больных холангиокарциномой.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: dr_zharikov@mail.ru