Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Коваленко Ю.А.

ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России, Москва

Вишневский В.А.

ФГБУ "Институт хирургии им. А.В. Вишневского" Минздрава России, Москва

Чжао А.В.

ФГБУ "Институт хирургии им. А.В. Вишневского" Минздрава России, Москва

Жариков Ю.О.

ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России, Москва

Новые критерии радикальности операций и отдаленные результаты лечения воротной холангиокарциномы

Авторы:

Коваленко Ю.А., Вишневский В.А., Чжао А.В., Жариков Ю.О.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2018;(8): 4‑11

Просмотров: 1390

Загрузок: 22

Как цитировать:

Коваленко Ю.А., Вишневский В.А., Чжао А.В., Жариков Ю.О. Новые критерии радикальности операций и отдаленные результаты лечения воротной холангиокарциномы. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2018;(8):4‑11.
Kovalenko YuA, Vishnevskiĭ VA, Chzhao AV, Zharikov YuO. New criteria of radical surgery and long-term outcomes of hilar cholangiocarcinoma management. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2018;(8):4‑11. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/hirurgia201884

?>

Лечение больных воротной холангиокарциномой (ВХ) на современном этапе развития медицинских технологий остается сложной проблемой гепатобилиарной хирургии. Применение современных схем химиолучевой терапии как в качестве монотерапии, так и сочетанное, к сожалению, не позволило существенно улучшить отдаленные результаты комплексного лечения больных ВХ [1, 2]. Следует отметить, что во многих опубликованных ранее исследованиях показано, что «агрессивная» хирургическая тактика дает больше шансов на увеличение показателя 5-летней выживаемости, достигая уровня 52―58% [3, 4].

В настоящее время вопрос выбора адекватного объема резекции печени для достижения статуса резекции R0 активно обсуждается. Считается, что «агрессивный» подход позволяет удалять большой объем печени, включая гемигепатэктомию или расширенную гемигепатэктомию в сочетании с резекцией желчных протоков. Этот вариант резекции широко используется как операция выбора, особенно у пациентов с распространенным опухолевым процессом [4], поскольку обширная резекция печени позволяет получить широкий и отрицательный край резекции [5, 6]. В то же время, несмотря на это, частота местного рецидива опухоли при выполнении R0-резекции достигает, по данным литературы, уровня 70% в первые 2 года [7].

До настоящего времени основными критериями оценки радикальности операций у больных ВХ остаются критерии, принятые Международным противораковым союзом в 1987 г. Очевидно, что радикальность операции как наиболее значимый прогностический фактор, определяющий отдаленную выживаемость, оценивается морфологическим исследованием: удалена ли была опухоль полностью или нет [8, 9].

Наряду с этим, как показывает опыт крупных мировых центров, край резекции не может служить объективным критерием оценки радикальности проведенной операции. Данный факт объясняется тем, что опухоль расположена в желчных протоках области ворот печени, и опухолевые клетки легко распространяются на окружающие жизненно важные структуры, смежную паренхиму печени. В связи с этим ВХ рассматривается не столько как локальное опухолевое поражение, а как региональное [10, 11]. Более того, следует подчеркнуть, что из-за биологической природы опухоли ее микроскопическое распространение вдоль желчного протока глубже, чем видимые макроскопические границы первичной опухолевой массы [12]. Поэтому радикальность операции оценивается морфологом с позиции чистоты края резекции [9].

Таким образом, в свете вышесказанного резекция R0 является тем единственным фактором, который может быть изменен хирургом.

Цель настоящей работы — разработка новых критериев радикальности хирургического лечения у больных ВХ.

Материал и методы

В процессе развития хирургической помощи пациентам с ВХ на примере Института хирургии им. А.В. Вишневского можно выделить 2 основных периода. Следует отметить, что это деление носит условный характер и продиктовано существенной разницей в подходах к хирургическому лечению в разные периоды оказания медицинской помощи в институте.

В 1-й период работы (с 1979 по 2003 г.) резекция внепеченочных желчных протоков с конфлюенсом без резекции печени существенно преобладала над комбинированной большой резекцией (гемигепатэктомией). Кроме того, подавляющему большинству пациентов выполняли декомпрессию желчных протоков антеградным или ретроградным путем, в качестве самостоятельного метода лечения или же как 1-й этап лечения перед оперативным вмешательством. Данный период охарактеризовался становлением гепатобилиарной хирургии как таковой, накоплением опыта и пониманием биомолекулярных и морфологических аспектов холангиоцеллюлярного рака (ХЦР). В частности было отмечено, что холангиокарцинома имеет хорошо выраженный фибробластический ряд, сопровождается медленным ростом и поздним метастазированием [13―15].

Для 2-го периода (начавшегося с 2004 г.) характерно значительное увеличение числа больших резекций печени с желчными протоками по сравнению с изолированными резекциями желчных протоков ввиду понимания того, что ВХ не является «местным» опухолевым процессом, а носит региональное распространение с инфильтративным ростом вдоль желчных протоков [16].

Начиная с 2011 г., при выполнении большой резекции печени с резекцией желчных протоков обязательной опцией хирургического лечения считается срочная интраоперационная биопсия краев желчных протоков с последующим морфологическим исследованием [9, 16]. При этом приблизительно у 10―15% больных, подвергшихся оперативному лечению с предварительным диагнозом ВХ, впоследствии диагностируют доброкачественные новообразования гепатобилиарной области [17, 18]. Таким образом, окончательный диагноз и, следовательно, выбор варианта резекции определяются после морфологического исследования материала, полученного интраоперационно из патологического очага.

За период с 1986 по 2016 г. в Институте хирургии имени А.В. Вишневского оперированы 165 пациентов с В.Х. Мужчин было 101 (61,2%), женщин ― 64 (38,8%). Возраст пациентов варьировал от 18 до 83 лет, средний возраст составил 58,1±10,3 года. Распределение больных по классификации Bismuth―Corlette было следующим (n=142): IV тип имели 50 (35,2%) пациентов, IIIa ― 14 (9,8%), IIIb ― 34 (23,9%), II ― 17 (11,9%), I ― 16 (11,2%). В зависимости от стадии по TNM распределение следующее: I стадия ― 4 (2,4%) больных, II ― 45 (27,3%) (из их числа 29 пациентов приходятся на 1-й период работы), IIIА ― 23 (13,9%), IIIВ ― 41 (24,8%), IVA ― 35 (21,2%), IVB ― 17 (10,3%). Из общего числа 80 (48%) пациентам выполнена гемигепатэктомия, 17 (10%) ― расширенная гемигепатэктомия, 16 (10%) ― малая резекция печени с резекцией гепатикохоледоха, 52 (32%) ― резекция гепатикохоледоха.

Для разработки новых критериев радикальности операции в исследование включены только 49 больных (за период с 2011 по 2016 г.) в связи с тем, что анализ морфологических характеристик опухоли напрямую связан с сохранением гистологического материала и возможностью выполнения полноценного морфологического исследования (табл. 1).

Таблица 1. Распределение пациентов в зависимости от гистологических характеристик опухоли

Следует отметить, что данная таблица отражает полный набор морфологических характеристик опухоли (всего 9), которые ответственны за опухолевую прогрессию и ассоциируются с отдаленными результатами хирургического лечения. Обращает на себя внимание большая доля положительных результатов целого ряда параметров, таких как микро- и лимфососудистая инвазия, положительный край резекции, периневральная инвазия, глубина инвазии, наличие клеток в окружающей жировой клетчатке, прорастание всей толщи стенок желчных протоков с выходом за ее пределы, инфильтративная форма роста опухоли.

Обычно указанные показатели используются для оценки регионального распространения опухоли, и многие из них учитываются при стадировании опухолевого процесса по классификации pTNM, а также при оценке радикальности операции.

В данном исследовании анализ выживаемости выполнен с помощью метода Каплана―Мейера. Зависимость между выживаемостью и прогностическими факторами рассчитана с помощью полифакторного анализа модели пропорционального риска Кокса. Для сравнительного анализа 2 кривых выживаемости использован log-rank критерий.

Полифакторный анализ с учетом деления пациентов на группы в зависимости от наличия клеток в крае резекции и без них выявил статистически достоверное влияние данного фактора на отдаленные результаты (р=0,00083) (рис. 1).

Рис. 1. Сравнительный анализ (log-rank критерий) влияния края резекции на выживаемость.

Анализ показал, что при R0-резекциях 5-летняя выживаемость составляет 32%, т. е. этого рубежа достигает всего 1/3 оперированных пациентов. Также с помощью регрессионного монофакторного анализа выявлено, что степень дифференцировки, периневральная инвазия, глубина инвазии стенки желчного протока (с инвазией всей стенки и выходом клеток за ее пределы), опухолевые клетки в крае резекции являются факторами, достоверно влияющими на выживаемость.

Известно, что согласно классификации Международного противоракового союза (1987), под радикальностью операции понимают отсутствие опухолевых клеток в крае резекции желчных протоков, печени (круговой срез), резецированных сосудов по макро- и микроскопическим данным. Соответственно выделяют 3 степени радикальности: R0 ― нет данных о наличии резидуальной опухоли, R1 ― имеются микроскопические данные о наличии резидуальной опухоли, R2 ― имеются и макро- и микроскопические данные о наличии резидуальной опухоли.

В то же время проведен полифакторный анализ, в котором только лимфососудистая инвазия является статистически значимым предиктором (табл. 2).

Таблица 2. Зависимость выживаемости от факторов при полифакторном анализе Примечание. * ― статистическая достоверность проведенного анализа составила p=0,006.
Вероятно, данный факт можно объяснить тем, что основной путь распространения опухолевых клеток связывают с лимфатическими сосудами, инвазию которых наблюдают в 88% случаев.

Таким образом, из вышесказанного следует, что для улучшения классификации радикальности операций необходимы дальнейший поиск и изменение критериев ее оценки.

В этой связи нами разработаны новые критерии оценки радикальности операции, в качестве которых выступают наличие или отсутствие следующих морфологических параметров:

― микрососудистой инвазии;

― лимфососудистой инвазии;

― опухолевых клеток в крае резекции желчного протока;

― инвазии в печень;

― периневральной инвазии;

― опухолевых клеток в окружающей жировой клетчатке;

― опухолевых клеток в лимфоузлах.

Анализ статистически значимых характеристик опухоли показал, что в 42,9% случаев наблюдалась микрососудистая инвазия, в 88,2% ― лимфососудистая инвазия, в 59,2% случаев выявлен положительный край резекции, периневральная инвазия ― в 83,3% случаев, наличие клеток в окружающей жировой клетчатке ― в 92,3%. При отрицательном результате всех факторов считали, что операция проведена в радикальном варианте, т. е. достигнут статус резекции R0. В случае отрицательных 5―7 факторов ― статус резекции R1, но с прогнозируемой выживаемостью более 2 лет (R+число положительных факторов).

С учетом данных критериев радикальности только 4 (3,4%) пациентам удалось выполнить резекцию в объеме R0 или R+1―2. Так, в нашем исследовании только 1 пациент находится под наблюдением с максимальным сроком 73 мес, 2-й пациент со сроком 61 мес, 3-й ― со сроком 29 мес и 4-й ― 65 мес, но с местным рецидивом, который наступил на 55-м месяце. В то же время, что касается пациентов с объемом резекции R1 (R+ от 3 до 5 положительных факторов), живы больные с максимальным сроком наблюдения, не превышающим 2-летний рубеж.

Для анализа полученных результатов и подтверждения статистической значимости новых критериев радикальности операции в зависимости от числа факторов выполнен сравнительный анализ. Для этого все пациенты были разделены на две группы: в 1-ю группу вошли пациенты, у которых наблюдалось не более 2 положительных факторов (R+1―2), во 2-ю ― с 3 и более положительными факторами (R+3―7) (рис. 2).

Рис. 2. Сравнительный анализ выживаемости в зависимости от числа положительных факторов радикальности (R+).

Интересны результаты, полученные при сравнении данных групп. Прежде всего необходимо подчеркнуть, что между ними получена достоверно значимая разница в выживаемости (р=0,004). На рис. 3 наглядно

Рис. 3. Диаграмма, иллюстрирующая часть живых пациентов в зависимости от числа положительных факторов (R+).
представлена часть выживших пациентов в зависимости от степени радикальности. Кривая выживаемости пациентов, которым выполнена резекция в объеме R0 или R+1―2 (число положительных факторов от 0 до 2), имеет горизонтальное направление, т. е. граничные точки начала и конца кривой находятся на одной линии на уровне 1 (выжившие пациенты составляют 100%). В то время как функция выживаемости пациентов с R+3―7 (число положительных факторов от 3 до 7) характеризуется убывающей ступенчатой линией и на рубеже 55 мес достигает нулевого значения.

Таким образом, при отсутствии всех 7 факторов риска следует рассматривать объем резекции как радикальный (R0). При наличии не более 2 положительных факторов объем резекции считают условно-радикальным с выживаемостью более 2 лет (обозначают R1: R+1, R+2 соответственно). При наличии от 3 до 7 положительных факторов объем резекции также относят к R1 (обозначают как R1+, подразумевая распространенную форму рака), но статус резекции нерадикальный с негативным достоверным отдаленным результатом (обозначается R+3, R+4, R+5, R+6, R+7 соответственно) (табл. 3).

Таблица 3. Классификация операций в зависимости от радикальности

Следует отметить, что необходимость такой классификации с указанием числа положительных факторов продиктована прогнозом отдаленных результатов хирургического лечения.

В настоящее время основной стратегией хирургического лечения ВХ является резекция опухоли желчных протоков и ипсилатеральной доли печени с достижением статуса резекции R0 [3]. Медиана выживаемости и 5-летняя выживаемость в группе больных, у которых достигнута R0-резекция, составляют от 27 до 58 мес и от 27% до 45% соответственно [2]. В проведенном нами исследовании показано, что при R0-резекции 5-летняя выживаемость составила 32% (р<0,05).

Большинство исследователей в настоящее время приходят к выводу о необходимости выявления и изучения факторов, определяющих отдаленный прогноз течения ВХ [18, 19]. К основным факторам неблагоприятного прогноза заболевания отнесены: поражение регионарных лимфоузлов, статус края резекции, а также степень дифференцировки клеток опухоли [19].

Наряду с этим проведенный нами регрессионный монофакторный анализ также подтвердил, что не только степень дифференцировки, опухолевые клетки в крае резекции, но и периневральная инвазия, глубина инвазии стенки желчного протока (с инвазией всей стенки и выходом клеток за ее пределы) являются факторами, достоверно влияющими на выживаемость. Обращают на себя внимание результаты полифакторного анализа, согласно которому только лимфососудистая инвазия определена как статистически значимый предиктор выживаемости (p=0,05). По-видимому, данный факт можно объяснить тем, что клетки холангиокарциномы распространяются преимущественно лимфогенным путем.

Таким образом, учитывая вышеизложенное, мы считаем, что резекция R0 и R1 (согласно новой классификации) является тем единственным фактором, который может быть изменен хирургом. Другими словами, очень важным является тщательная хирургическая техника с обязательным удалением не только пораженных желчных протоков, артериальных и венозных сосудов, лимфатических узлов и паренхимы печени, но и лимфатических сосудов, нервов, окружающей жировой клетчатки, так как при распространении опухоли за пределы желчных протоков, в том числе и при прорастании серозной оболочки, имеющей кровеносные сосуды, в случае ВХ для прогноза имеет значение не глубина инвазии, а выход клеток за пределы стенки протока (либо инвазия серозной оболочки) и проникновение их в лимфо- и кровоток.

По нашему мнению, интерес представляют исследования, в которых изучались результаты радикальных и условно-радикальных операций. В ряде работ показано, что отдаленная выживаемость в зависимости от резекции R0 или R1 существенно не отличалась [20, 21]. Вместе с тем возникают сомнения в правомочности такого заключения, так как в представленных работах резекции R1 скорее всего по ошибке были отнесены к резекциям R0.

Нельзя не отметить, что в настоящее время с целью повышения радикальности операции акцент делают на так называемую агрессивную хирургию с расширенной гемигепатэктомией, резекцией артериальных и венозных печеночных сосудов и в ряде случаев в сочетании с панкреатодуоденальной резекцией. Активная позиция в этом направлении принадлежит японским и южно-корейским хирургам. В частности, проф. M. Nagino и соавт. в своей работе сообщили, что при pM0 R0 и pN0 (n=243) 5-летняя выживаемость достигла почти 70% (67,1%) [22]. В то же время мы полагаем, что сочетание «расширенной» хирургии и новых критериев радикальности может составить основу новой концепции хирургического лечения ВХ.

Итак, в проведенном исследовании разработаны новые критерии оценки радикальности операции, учитывающие значимые морфологические параметры опухоли. Оценка отдаленных результатов и подтверждение значимости новых критериев в зависимости от количества факторов получены при сравнительном анализе (p=0,004). При отсутствии положительных факторов (R0) или наличии не более 2 факторов (R+1―2) следует рассматривать такой объем резекции как радикальный или условно-радикальный с выживаемостью более 2 лет. Напротив, при наличии положительных факторов от 3 до 7 объем резекции относят к R1+, подразумевая статус резекции нерадикальный со статистически плохим отдаленным результатом.

Таким образом, в настоящее время вопросы адекватного объема «агрессивного» хирургического вмешательства при ВХ для достижения статуса R0-резекции продолжают активно обсуждаться. Проведенный анализ и предложенные критерии радикальности отражают концепцию зависимости «чистоты» хирургического края не только от наличия или отсутствия клеток опухоли в плоскости среза, но и от значимых морфологических характеристик опухоли. Новые критерии необходимы для оптимизации тактики комбинированного лечения в периоперационном периоде с позиции отдаленной выживаемости и в будущем возможности излечения больных холангиокарциномой.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: dr_zharikov@mail.ru

*e-mail: dr_zharikov@mail.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail