Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ) — разнородная группа онкологических заболеваний, включающая множество нозологических единиц. Большинство НЭО растут медленнее, чем другие эпителиальные злокачественные новообразования, однако и они могут быть агрессивными и резистентными к лечению [1]. Частота выявления НЭО ПЖ 1 случай на 100 000 населения, они составляют 1—2% всех опухолей ПЖ [2—4]. Согласно современной классификации, такие новообразования с некоторой долей условности на основании клинических и лабораторных данных подразделяются на две группы — функционирующие и нефункционирующие. По данным SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results Program — база эпидемиологического надзора и целевых результатов Национального института рака США), на долю нефункционирующих опухолей приходится около 30—40% всех НЭО ПЖ.

Нефункционирующие НЭО ПЖ длительное время остаются бессимптомными (вплоть до развития метастазов в другие органы), что объясняется следующими причинами: секрецией клетками опухоли недостаточного количества гормона, секрецией функционально инертного прогормона; нарушением механизма реализации действия гормонов [5]. Самая существенная проблема — это сложность диагностики и оценки степени злокачественности таких опухолей. Важно подчеркнуть, что, несмотря на экспрессию того или иного гормона (а зачастую эти опухоли мультигормональные), которая при иммуногистохимическом исследовании выявляется в клетках большинства нефункционирующих НЭО ПЖ, характерные эндокринные синдромы не развиваются.

Таким образом, нефункционирующие НЭО ПЖ длительное время развиваются без клинической симптоматики, в связи с чем их обычно выявляют случайно. В результате на момент обнаружения опухоли метастазы в печени уже имеются у 70—80% больных [6, 7]. До настоящего времени не существует четкого, однозначного консенсуса, касающегося объема хирургического вмешательства (включая лимфаденэктомию) в случае различной распространенности опухолевого процесса, размеров опухоли, а также наличия метастатического поражения. Представляются весьма перспективными разработка и внедрение в клиническую практику определенного алгоритма хирургического лечения нефункционирующих НЭО ПЖ.

С 1993 по 2016 г. в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского оперирован 21 пациент с нефункционирующей НЭО ПЖ. В настоящем исследовании проведен ретроспективный анализ ближайших и отдаленных результатов лечения. Тяжесть послеоперационных осложнений определена в соответствии с классификацией Clavien—Dindo [8], специфические осложнения (панкреатический свищ, кровотечение, гастростаз) — в соответствии с рекомендациями ISGPS (The International Study Group of Pancreatic Surgery — Международная исследовательская группа по хирургии поджелудочной железы) [9—11]. Результаты представлены в процентах для категориальных переменных и как средние значения со стандартным отклонением для непрерывных переменных. Данные, полученные с использованием категориальных переменных, сравнивали с результатами, полученными при использовании критерия χ², а непрерывные переменные анализировали, применяя t-критерий Стьюдента. Анализ выживаемости проводили с использованием метода Каплана—Мейера. Выживаемость и некоторые другие переменные представлены как медианы с указанием диапазона.

Возраст больных на момент установления диагноза варьировал от 20 лет до 71 года (42±8,5 года). Среди пациентов преобладали женщины — 13 (61,9%), мужчин было 8 (38,1%). В 20 наблюдениях опухоли были солитарными и выявлены случайно. Лишь у одного пациента обнаружено 4 опухолевых очага в хвосте П.Ж. Наиболее часто опухоль локализовалась в головке и хвосте, реже — в теле ПЖ (табл. 1).

Хирургическое вмешательство выполнено во всех наблюдениях. При выборе объема хирургического вмешательства учитывали следующие критерии: локализацию опухоли, ее размер, глубину залегания в паренхиме железы, соотношение с главным панкреатическим протоком и крупными сосудами, предполагаемый злокачественный потенциал, распространенность опухолевого процесса. Характер выполненных первичных операций представлен в табл. 2.

Ранее те или иные оперативные вмешательства в связи с опухолевым поражением ПЖ были выполнены у 14,3% (n=3) больных. У одной пациентки в связи с механической желтухой была проведена чрескожная чреспеченочная холангиостомия, у другой — марсупиализация кистозного образования ПЖ, третьему пациенту — удаление метастаза НЭО из брыжейки тонкой кишки.

Удаление регионарных лимфатических узлов выполнено у 20 пациентов (табл. 3),

Послеоперационная летальность 4,7% (умер один больной после дистальной резекции ПЖ с резекцией обоих надпочечников).

Частота послеоперационных осложнений степени IIIA и выше по Clavien—Dindo [8] составила 20,8%. Так, после панкреатодуоденальной резекции — ПДР (n=7) в 2 наблюдениях выполняли релапаротомию, санацию и дренирование брюшной полости (по поводу гематомы брюшной полости и несостоятельности панкреатоэнтероанастомоза соответственно). Наружный панкреатический свищ развился в 2 наблюдениях — grade A и grade B соответственно. Средняя продолжительность ПДР составила 401±53 мин (от 330 до 500 мин), средний объем интраоперационной кровопотери — 550±178 мл (от 350 до 800 мл). После дистальной резекции ПЖ (n=10) в одном наблюдении выполняли релапаротомию по поводу перфоративной язвы двенадцатиперстной кишки. В последующем пациентка умерла от сепсиса с развитием синдрома полиорганной недостаточности. Отграниченные скопления жидкости в брюшной полости выявлены в 2 наблюдениях (в обоих случаях выполнили пункцию под ультразвуковым контролем, в последующем развился наружный панкреатический свищ grade B). Средняя продолжительность операции составила 264±104 мин (от 165 до 540 мин), медиана интраоперационной кровопотери — 525 мл. После энуклеации опухоли в области крючковидного отростка ПЖ (n=2) осложнений не было. Средняя продолжительность операции составила 225 мин, средний объем интраоперационной кровопотери — 200 мл.

Медиана послеоперационного койко-дня составила 16 сут (от 6 до 150 сут): после ПДР — 35 сут, после дистальной резекции ПЖ — 14,5 сут, после энуклеации — 13 сут. Во всех наблюдениях проведено гистологическое исследование опухоли; иммуногистохимическое исследование выполнено в 10 наблюдениях. В соответствии с классификацией ВОЗ [12] опухоли ранжированы по следующим категориям: высокодифференцированные НЭО G1 (n=6), умеренно-дифференцированные НЭО G2 (n=3) и низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы G3 (n=1).

Отдаленные результаты лечения прослежены у 18 (85%) пациентов, медиана продолжительности наблюдения составила 39 мес (от 3 до 104 мес), общая 5-летняя выживаемость больных после радикального хирургического лечения — 89% (см. рисунок).

Анализ отдаленных результатов показал, что прогрессирование заболевания (в виде местного рецидива либо появления метастазов в печени) возникло у 3 пациентов (табл. 4).

Местный рецидив заболевания развился у 1 (4,7%) пациентки с синдромом Гиппеля—Линдау через 8 мес после выполнения энуклеации опухоли в области крючковидного отростка. Рецидив возник в головке ПЖ, в связи с чем выполнена ПДР. В настоящее время пациентка находится под наблюдением (в течение 24 мес без признаков рецидива заболевания). Прогрессия заболевания после первичной операции в виде метастазов в печени возникла в 9,5% (n=2) наблюдений (после ПДР и дистальной резекции ПЖ через 21 и 30 мес соответственно). В первом наблюдении (билобарные метастазы) выполнены бисегментэктомия VI—VII и атипичная резекция IV и VIII сегментов печени; спустя 31 мес данных о рецидиве не получено. Во втором наблюдении проведена правосторонняя гемигепатэктомия; через 20 мес признаков рецидива заболевания нет. Следует отметить, что у одного пациента был синхронный метастаз в брыжейку тонкой кишки при размере основной опухоли 13 мм, локализованной в теле ПЖ (G2 при иммуногистохимическом исследовании). Метастаз был удален в другом учреждении за 5 мес до госпитализации в РНЦХ (Ki-67 в метастазе 4%).

В зарубежной литературе за последние годы появилось довольно много публикаций на тему тактики лечения нефункционирующих НЭО ПЖ, они так или иначе сводятся к обсуждению двух важнейших аспектов. С одной стороны, специалисты пытаются поставить правильные показания либо к операции, либо к «активному» наблюдению пациентов с опухолями, размер которых 20 мм и менее. С другой стороны, не угасают споры о выборе метода оперативного лечения (некоторые предпочитают резекционные вмешательства, другие — органосохраняющие — энуклеации), заявляя об отсутствии различий в послеоперационных осложнениях.

В частности, L. Lee и соавт. [13], J. Jung и соавт. [14], E. Sadot и соавт. [15] на основании результатов своих исследований считают, что в случае малого размера опухоли (15 мм и менее), отсутствия клинических проявлений возможно «активное» наблюдение с регулярным контрольным обследованием (КТ/МРТ каждые 3, 6, 12 мес), при этом рутинное выполнение биопсии опухоли не показано. Также авторы продемонстрировали, что у большинства пациентов (75—97%) из этой группы за весь период наблюдения (медиана наблюдения 40 мес) не было отмечено увеличения размеров опухоли, появления клинической симптоматики и признаков прогрессирования заболевания. В исследование J. Jung и соавт. [14] были включены 145 пациентов с нефункционирующими НЭО ПЖ размером 20 мм и менее, из которых 85 — группа наблюдения, 60 — больные, перенесшие операцию. Следует отметить, что 11 пациентов из группы наблюдения в последующем были оперированы (8 человек вследствие роста опухоли, 2 по собственному желанию, еще 1 в связи с появлением симптоматики). Также авторы сделали вывод, что возраст пациентов старше 55 лет, размер опухоли 15 мм и более и увеличение размера опухоли на 5 мм при динамическом наблюдении достоверно (p=0,03) ассоциируются с поражениями G2/G3.

Некоторые авторы полагают, что при нефункционирующих НЭО ПЖ размером 2 см и менее можно рассматривать терапевтическое лечение (аналогами соматостатина) или динамическое наблюдение, а показания к хирургическому вмешательству должны быть соотнесены с послеоперационной летальностью и поздними осложнениями, связанными с резекцией ПЖ [16, 17]. Другие считают, что операция показана в любом случае, потому что нефункционирующие НЭО ПЖ следует всегда рассматривать как потенциально злокачественные, а надлежащее гистологическое исследование опухоли, включая индексы митотический и Ki-67, возможно только на послеоперационном материале [18, 19]. Несмотря на риски, связанные с вмешательствами на ПЖ, S. Sharpe и соавт. [20] пришли к выводу, что удаление опухоли улучшает общую 5-летнюю выживаемость пациентов с опухолями размером менее 20 мм по сравнению с неоперированными больными (89,6% против 40,1%).

В многоцентровом исследовании из Франции [21] проанализированы истории болезни 80 пациентов (66 оперированы, 14 были в группе наблюдения) с нефункционирующими опухолями размером менее 20 мм (G1—46; G2—19; G3—3; G неизвестен у 12). До операции у 52 пациентов была выполнена биопсия опухоли (Ki-67 удалось определить в 33 наблюдениях). Спектр выполненных вмешательств включал 49 стандартных резекций ПЖ, 17 энуклеаций (в том числе 5 без лимфаденэктомии). На момент постановки диагноза метастазы в печени были выявлены у 4 пациентов, поражение лимфатических узлов — у 3. При изучении отдаленных результатов у 8 пациентов заболевание прогрессировало в виде метастатического поражения печени при отсутствии рецидива первичной опухоли. Медиана общей выживаемости пациентов с метастазами в лимфатические узлы составила 43 мес, с отдаленными метастазами — 36 мес, без метастазов медиана не была достигнута.

M. Falconi и соавт. [22] отмечают, что энуклеация при нефункционирующих НЭО ПЖ размером 2 см и менее обычно является безопасным и эффективным объемом вмешательства, при этом удаление лимфатических узлов должно проводиться во всех случаях, чтобы избежать ошибок при определении стадии заболевания.

В обзоре, состоявшем из 127 наблюдений, Y. Hashim и соавт. [23] обнаружили, что размер опухоли более 15 мм ассоциировался с достаточно высоким риском поражения лимфатических узлов (в 12% наблюдений). A. Haynes и соавт. [24] сообщили, что у 3 (7,7%) из 39 пациентов с опухолями размером 20 мм и менее выявлялись поздние метастазы или рецидивы. L. Gratian и соавт. [25] определили, что при нефункционирующих опухолях размером 20 мм и менее метастазы в лимфатические узлы и отдаленные метастазы имелись в 33 и 11% наблюдений соответственно.

В наблюдавшейся нами серии метастатическое поражение лимфатических узлов выявлено у 6 (30%) больных. У 2 из них заболевания были в III стадии с механической желтухой, пациенткам выполнены паллиативные вмешательства. В одном наблюдении в связи с диссеминированным процессом опухоль была признана нерезектабельной — объем вмешательства ограничили гепатико- и гастроеюностомией, биопсией опухоли. В другом наблюдении, у пациентки 71 года с механической желтухой, в связи с возрастом, наличием тяжелых сопутствующих заболеваний, не позволивших выполнить резекционное вмешательство, и безуспешными попытками эндоскопической декомпрессии желчных путей были проведены холецистэктомия, холедоходуоденостомия. Еще у 2 пациентов с метастазами в лимфатических узлах отмечена прогрессия заболевания (метастазы в печени) спустя 30 и 21 мес.

По данным C. Conrad и соавт. [26], наличие поражения лимфатических узлов при стадиях T1-T2 по данным дооперационного обследования является отрицательным предиктором общей и безрецидивной выживаемости, следовательно, лимфаденэктомия в такой ситуации должна выполняться всегда. В то же время при стадиях T3-T4 в случае отсутствия данных о поражении лимфатических узлов выполнение лимфаденэктомии не имеет существенного диагностического и прогностического преимущества.

Таким образом, злокачественный потенциал нефункционирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы признан большинством специалистов. К моменту постановки диагноза приблизительно у 60—70% пациентов имеются различные метастазы, а у 20% пациентов — местно-распространенное заболевание. В настоящее время единственным радикальным методом лечения нефункционирующих НЭО ПЖ (в том числе метастатических) остается хирургическое вмешательство. Вероятнее всего, пороговым должен стать размер опухоли до 15 мм, от которого следует отталкиваться при выборе хирургического вмешательства или активного наблюдения. Однако наряду с размером опухоли следует обращать внимание на отсутствие клинической картины и нормальный уровень хромогранина-А в крови.

Энуклеация опухоли с онкологических позиций допустима только при небольшом ее размере (до 2 см) и полной уверенности в низкой степени злокачественности, подтвержденной иммуногистохимическим исследованием. Расширенная и комбинированная резекции показаны даже при наличии местного распространения опухоли либо резектабельных отдаленных метастазов. В случае резекционных вмешательств лимфаденэктомию следует выполнять во всех наблюдениях в стандартном объеме для точного стадирования и улучшения отдаленных результатов, так как поражение лимфатических узлов достоверно является плохим прогностическим признаком. В то же время по-прежнему актуальными вопросами, требующими дальнейших клинических исследований, остаются степень злокачественности этой группы опухолей в зависимости от размера, а также выбор эффективной технологии оперативного лечения (резекция либо органосохраняющая операция). Немаловажным фактором в пользу одной из технологий должна стать онкологическая радикальность, в связи с чем требуется дальнейшее накопление клинических данных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: hpb-surgery@mail.ru